专利名称：镁基骨填充粘合剂及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医用生物材料领域，涉及一种用于形成镁基骨填充粘结剂的产品，一种镁基骨充填粘合剂材料及其制备方法与用途，涉及一种具有较高的强度，良好的粘结性、 可注射性、抗溃散性和生物降解性的镁基填充粘结剂材料，一种可用于骨组织缺损的充填与修复及骨、骨折、肌腱、韧带及假体的粘结与固定的镁基填充粘结剂。
背景技术：
人体骨的无机成份主要为钙的磷酸盐，占85%，包括羟基磷灰石和无定型的磷酸钙，并含有C032—、Cl—、F—、Na+、K+、Mg2+等杂质离子和Sr、&i等微量元素。80年代中期，Brown 等发明了磷酸钙骨水泥，主要成分为羟基磷灰石和磷酸钙盐，具有良好的生物相容性、骨诱导性和一定的降解性，使磷酸钙水泥具有成为骨修复材料的可能，但这种钙基复合物过高的钙磷比导致的体内降解吸收缓慢和无粘合性使得其只能充当促进骨形成材料的载体为骨的长入提供支架，而不能为骨愈合提供任何有利的帮助。从生物力学的角度考虑，这些钙基水泥或填充材料不具有粘接能力，并且在张力条件下十分脆弱，不具备足够的压缩强度和拉伸强度。磷酸镁水泥(magnesium phosphate cement, MPC)是由氧化镁或氢氧化镁与酸性磷酸盐在水介质中常温下发生酸碱反应所形成的化学结合磷酸盐陶瓷材料。MPC具有早期强度高、凝固时间短、耐磨性好等优异性能，主要用于机场、道路的抢修，核废料的固化以及近几年才出现的受损骨的修复。这种镁基骨修复材料克服了钙基骨水泥和填料临床应用的局限性。它不仅具有生物相容性，生物可吸收性，同时还具有强大的粘合力和足够的压缩和拉伸强度以及与骨生长相匹配的降解速度。因此，除了可用做骨填充修复物外，还可作为粘合剂和支撑材料使用，替代骨钉、骨板粘接断裂的骨端，把撕裂的韧带和肌腱重新粘附到骨组织，同时实现假体和金属固定物的加强和稳定，促进软骨的生长和骨创面的止血。但是这种磷酸镁铵水泥采用了磷酸二氢铵(NH4H2PO4)等铵盐，固化过程中会放出大量的刺激性氨气，生物相容性差(ZL01 801815. 7)。目前，未见无铵镁基骨水泥作为骨填充粘合剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于1)克服聚甲基丙烯酸甲酯等生物相容性差的缺点，提供一种具有良好粘结性能的骨充填粘合剂；幻克服磷酸钙水泥早期强度低、强度发展缓慢、抗溃散性差，浆体易被手术区的出血冲散等不足，提供一种抗溃散性好、强度攀升快的钾盐型镁基骨充填粘合剂；幻克服现有的磷酸镁骨水泥水化反应产生的氨气对人体不利等缺点，发明一种初始强度高，具有良好生物相容性、可注射性、生物降解性好的钾盐型镁基骨充填粘合剂。本发明的镁基骨充填粘合剂材料，包括由碱性氧化物、磷酸氢盐、磷酸钙盐、磷酸镁及淀粉混合得到的固相粉末，以及由磷酸氢盐和糖溶于磷酸水溶液得到的液相。根据本发明，所述固相粉末的平均粒径小于20微米，磷酸钙盐为(α、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一种或两种及以上的混合物；所述碱性氧化物为氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化锶、氧化铝中的一种；所述的碱性氧化物通过1300 1600°C下高温处理；所述的磷酸氢盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或两种及以上的混合物。所述固相粉末中磷酸钙盐质量分数为5 15%，碱性氧化物质量分数为20% 30%，磷酸镁质量分数为20% 40%，磷酸氢盐质量分数为15 40 %，淀粉的质量分数为5 10 %。根据本发明，所述糖为多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、 乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一种或两种及以上的混合物。所述液相中磷酸浓度 0. 1 士0. 05mol/L,磷酸氢盐质量百分比浓度为1 20 %，糖的质量百分比浓度为1 25 %。根据本发明，所述镁基骨充填粘合剂的制备方法，将所述固相粉末与所述固化液混合均勻，调和成糊状水泥浆体，所述固化液与所述固相粉末的质量比为(0.2 1) 1。本发明的有益效果这种镁基填充粘合材料强度高，粘结性强，抗溃散性好，生物降解性好，不产生氨气，可用于骨组织创伤的修复及骨质疏松的治疗。特别适用于骨、肌腱、 韧带及假体的粘结与固定。可以利用普通注射器直接注射到病灶部位，或者在体外固化成型后填充到体内，使用非常方便，且具有原料成本低、制备方法简单等特点。还可用在建筑材料的粘结与固定及一些包装材料的封装，如陶瓷与陶瓷、陶瓷与金属、陶瓷与塑料、塑料与金属等的相互粘结与固定。
图1为由磷酸钙盐、氧化镁、磷酸氢盐、磷酸镁组成的镁基填充粘合材料固相粉末的X射线衍射图谱图2图1镁基填充粘合材料水化反应24h后硬化体的X射线衍射图谱，主要水化产物为磷酸钾镁图3图1镁基填充粘合材料水化反应24h后硬化体的断面扫描电镜图片，水化产物相互搭接成为较致密的结构
具体实施例方式本发明总的构思是针对磷酸钙水泥早期强度低、无粘性、易溃散，生物降解性能差，磷酸镁水泥含铵盐的弊端，进行大量的实验筛选，提出由碱性氧化物、磷酸钙盐、磷酸氢盐、磷酸镁、淀粉制取固相组分，由糖、磷酸氢盐溶于磷酸水溶液制得液相组分的配伍方案。其中碱性氧化物可选用氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化锶、氧化铝中的一种，磷酸氢盐可选用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或多种，磷酸钙盐可选用 (α、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一种或多种，糖为多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一种或多种，均取得了积极的效果。在制备工艺上，找到了优化的原料粒度和配比，从而制得了符合期望的无机骨组织损伤填充粘合修复材料。由于实验量大，不便赘述，下面仅介绍部分典型实施例
实施例实施例1按重量份取碱性氧化物，选用氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化锶、氧化铝中的一种 20 % 30 %，磷酸氢盐选用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或两种以上的混合物15 40%、磷酸镁20% 40%、磷酸钙盐选用(α、β)-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一种或两种及以上的混合物。5 10%，淀粉5 10%，均勻混合制得粒径小于20 μ m的粉末状固相组分。另以糖包括多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、 糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一种或两种及以上的混合物，与磷酸氢盐溶于磷酸水溶液制得液相组分。液相组分中磷酸浓度0. 1 士0. 05mol/L，磷酸氢盐质量百分比浓度为1 20%，糖的质量百分比浓度为1 25%。将所述固相组分与液相组分以液固重量比=0.2 1 1混合均勻，调和形成浆体。使用方法1.用于骨组织缺损，用普通注射器(粗针头)将两组分材料混合后的浆液注入病灶，待凝固后即可逐渐恢复功能。亦可事先在体外造型，再植入缺损部位。2.用于骨折，将配好的浆液涂覆与伤部，将折骨对接后固定。3.用于肌腱伤损，将配好的浆液涂覆与伤部，进行粘合固定。4.因骨伤而用本品粘合固定，同时发现骨质疏松者，愈后可见周围骨密度明显改
業
口 ο5.用于陶瓷、塑料、金属等各种柔软材料或硬质材料的粘合。实施例2以摩尔比为2 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于马弗炉中升温至 950°C，保温3小时，取出球磨10小时得到β-磷酸三钙。氧化镁1500°C高温煅烧处理，保温1小时。称取1.(^0-磷酸三钙，2.28氧化镁，3.68磷酸二氢钾，2.78磷酸镁，0.58淀粉，粒径小于20 μ m，均勻混合为固相粉末。称取2. Og磷酸二氢钠，0. 5g蔗糖，0. 5g葡萄糖充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 3 (ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均勻，得到镁基骨填充粘合剂。实施例3以摩尔比为2 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于马弗炉中升温至 1250°C，保温3小时，取出球磨10小时得到α-磷酸三钙。氧化镁1600°C高温煅烧处理， 保温1小时。称取1. Og α -磷酸三钙，2. 2g氧化镁，3. 6g磷酸二氢钾，2. 7g磷酸镁，0. 5g淀粉，粒径小于20 μ m，均勻混合为固相粉末。称取1. Og磷酸氢二钠，1. Og磷酸二氢钠，0. Sg 葡萄糖充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 4 (ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均勻，得到镁基骨填充粘合剂。实施例4以摩尔比为1 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于硅钼炉中升温至 1550°C，保温5小时，取出球磨10小时得到磷酸四钙。氧化镁1500°C高温煅烧处理，保温1 小时。称取1. Og磷酸四钙，2. 5g氧化镁，3. 7g磷酸氢二钾，2g磷酸镁，0. Sg淀粉，粒径小于 20 μ m，均勻混合为固相粉末。称取2g磷酸二氢钾，1. Og糊精充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0.5(ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均勻，得到镁基骨填充粘合剂。实施例5以摩尔比为3 5分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于马弗炉中升温至 1150°C，保温5小时，取出球磨10小时得到羟基磷灰石。氧化镁1400°C高温煅烧处理，保温1小时。称取1. Og羟基磷灰石，0. 5g α -磷酸三钙，2g氧化镁，2. 5g磷酸二氢钾，1. 2g磷酸氢二钾，2. Og磷酸镁，0. Sg淀粉，粒径小于20 μ m，均勻混合为固相粉末。称取1. Og磷酸二氢钠，1. Og磷酸氢二钾，0. 5g纤维素充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0.6(ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均勻，得到镁基骨填充粘合剂。实施例6以摩尔比为2 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于马弗炉中升温至 950°C，保温3小时，取出球磨10小时得到β-磷酸三钙。以摩尔比为2 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于马弗炉中升温至1250°C，保温3小时，取出球磨10小时得到α-磷酸三钙。氧化镁1600°C高温煅烧处理，保温1小时。称取0.5gi3-磷酸三钙， 0. 5g α -磷酸三钙，2. Og氧化镁，2. 3g磷酸镁，1. Og磷酸氢二钾，3. Og磷酸二氢钾，0. 7g淀粉，粒径小于20 μ m，均勻混合为固相粉末。称取1. 6g磷酸氢二钠，0. 5g壳聚糖充分溶于10 毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 8(ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均勻，得到镁基骨填充粘合剂。实施例7以摩尔比为2 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于马弗炉中升温至 1250°C，保温3小时，取出球磨10小时得到α-磷酸三钙。以摩尔比为1 1分别称取二水磷酸氢钙与碳酸钙，充分混合，于硅钼炉中升温至1550°C，保温5小时，取出球磨10小时得到磷酸四钙。氧化镁1600°C高温煅烧处理，保温1小时。称取0.5ga-磷酸三钙，0.5g 磷酸四钙，2. 5g氧化镁，2. Og磷酸镁，0. 9g磷酸氢二钾，3. Og磷酸二氢钾，0. 6g纤维素，粒径小于20 μ m，均勻混合为固相粉末。称取1.6g磷酸二氢钠，0.6g蔗糖充分溶于10毫升 0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 6(ml/mg)将固化液倒入固相粉末中，在器皿中调和均勻，得到镁基骨填充粘合剂。
权利要求
1.一种镁基骨填充粘合剂材料，这种粘合剂具有很好的粘结性、可注射性、抗溃散性、 生物降解性能，浆体硬化后具有较高的强度。其特征在于这种粘合剂材料是由固相组分和液相组分组成，其中，固相组分由碱性氧化物、磷酸钙盐、磷酸氢盐、磷酸镁、淀粉均勻混合制得；液相组分是由糖、磷酸氢盐溶于磷酸水溶液制得。
2.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂，其特征在于固相中磷酸钙盐质量分数为 5 15%，碱性氧化物质量分数为20% 30%，磷酸氢盐质量分数为15 40%，磷酸镁质量分数为20% 40%，淀粉的质量分数为5 10%。
3.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于液相中磷酸浓度 0. 1 士0. 05mol/L，磷酸氢盐质量百分比浓度为1 20%，糖的质量百分比浓度为1 25%。
4.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于所述的磷酸钙盐为(α、 β )-磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸八钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、焦磷酸钙、 羟基磷灰石、氟磷灰石、锶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一种或两种及以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于所述的碱性氧化物为氧化镁、氧化钙、氧化锌、氧化锶、氧化铝中的一种。
6.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于所述的碱性氧化物通过 1300 1600°C下高温处理。
7.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于所述的磷酸氢盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或两种及以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于所述的糖为多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纤维素、壳聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一种或两种及以上的混合物。
9.一种镁基骨填充粘合剂材料，其特征在于，将权利要求1 8中任一项所述粘合剂的所述液相与所述固相粉末混合均勻，调和形成浆体。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述液相与所述固相的质量比为(0.2 1) 1。
11.一种根据权利要求9或10所述的制备方法制备钾盐型镁基骨填充粘合剂材料。
12.权利要求11所述方法制备镁基骨填充粘合剂材料的应用，其特征在于，所述粘合材料的用途是用于骨组织缺损的填充与修复，以及骨、肌腱、韧带及假体的粘结与固定。
13.权利要求11所述方法制备镁基骨填充粘合剂材料的应用，其特征在于，所述粘合材料的用途是用于柔软或硬质材料的粘结和固定。
全文摘要
本发明公开一种镁基骨填充粘合剂及其制备方法与应用，这种粘合剂材料是由固相组分和液相组分组成，其中，固相组分由碱性氧化物、磷酸钙盐、磷酸氢盐、磷酸镁、淀粉均匀混合制得；液相组分是由糖、磷酸氢盐溶于磷酸水溶液制得。将上述固相组分与液相组分均匀混合，调和形成糊状的水泥浆体，用于骨组织创伤的填充修复及骨质疏松的治疗，特别是骨、肌腱、韧带及假体的粘结与固定，避免了现有磷酸钙水泥早期强度低、无粘性、易溃散、生物降解性能差以及磷酸镁水泥含铵盐的弊端，取得了良好效果。且具有原料成本低，制备方法简单，强度高，粘结性强，抗溃散性好，生物降解性能好，不产生氨气等特点，并可用注射器直接注入病灶或固化成型后填充到体内部位，使用非常方便，还可用于金属、陶瓷、塑料等建筑材料的粘结与固定。
文档编号A61L24/08GK102274543SQ20111021763
公开日2011年12月14日 申请日期2011年8月1日 优先权日2011年8月1日
发明者不公告发明人 申请人:天津美基生物医药科技有限公司