胶粘贴片和贴片制剂的制作方法

专利名称：胶粘贴片和贴片制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及胶粘贴片和贴片制剂，其在粘贴期间减少了皮肤刺激。
背景技术：
旨在用于覆盖和保护皮肤、经皮给药等的胶粘贴片和贴片制剂，需要具有充分的皮肤粘附性并减少皮肤刺激。皮肤刺激概略地分为在粘贴期间的刺激和在剥离时的刺激。在粘贴期间的皮肤刺激包括化学刺激、物理刺激、由闭塞而造成的刺激等。已知的是，通过将压敏胶粘剂层的组合物变成刺激性较少的另一种组合物，能够减轻化学刺激。还已知的是，例如通过提高胶粘贴片或贴片制剂整体的拉伸性和透湿性，能够减轻由闭塞造成的刺激。拉伸性和透湿性显著地取决于背衬。然而，在旨在用于经皮给药的贴片制剂中， 例如有如下情况，压敏胶粘剂层的组合物和背衬对药物的皮肤渗透性发挥相当大的影响， 且从使胶粘贴片或贴片制剂履行其功能的观点来看，这可能对压敏胶粘剂层组合物和背衬的选择施加限制。同时，迄今已经尝试以减轻在剥离时的皮肤刺激。在剥离时的皮肤刺激显著地可归因于由于角质层分离而造成的物理刺激等。专利文献，例如JP-A-5-6M60、 JP-A-5-139960、JP-A-6-319792和JP-A-6-343685包括如下描述，即主要通过调节压敏胶粘剂层的材料性能，能够减轻这种刺激。然而，尚不知道如何调节压敏胶粘剂层的材料性能，从而减轻当粘贴胶粘贴片或贴片制剂时出现的物理皮肤刺激。

发明内容
本发明的目的是提供减少在粘贴期间出现的皮肤刺激的胶粘贴片和贴片制剂。为了克服所述问题，本发明人勤奋地进行了研究。结果，令人惊奇地发现，通过调节如下项，能够减轻在胶粘贴片或贴片制剂的粘贴期间出现的皮肤刺激(a)压敏胶粘剂层的表面通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定的对数衰减，和(b)当在压敏胶粘剂层上施加剪切应力时出现的压敏胶粘剂层的最大剪切位移。因而实现了本发明。本发明涉及如下项。1. 一种胶粘贴片，其包含背衬和形成在所述背衬至少一个表面上的压敏胶粘剂层，其中(a)所述压敏胶粘剂层的表面通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定的对数衰减在 0. 03 0. 35范围内，且(b)所述压敏胶粘剂层的最大剪切位移在18μπι 1，000μπι范围内。2.项1的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层在解除剪切应力时由剪切位移的回复百分率是85%以上。3.项1的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层是包含聚合物和有机液体成分的交联的压敏胶粘剂层。4.项2的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层是包含聚合物和有机液体成分的交联的压敏胶粘剂层。5.项3的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层已利用外部交联剂进行过交联。6.项4的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层已利用外部交联剂进行过交联。7. 一种贴片制剂，其是项1 6中任一项所述的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层
进一步含有药物。按照本发明，通过调节(a)压敏胶粘剂层的表面的对数衰减，能够减轻在胶粘贴片或贴片制剂的粘贴期间出现的皮肤刺激。而且，通过调节(b)压敏胶粘剂层的最大剪切位移，不但能够减轻在粘贴期间的皮肤刺激，特别是在频繁弯曲和伸展的身体部位的皮肤刺激，而且能够抑制胶粘贴片或贴片制剂部分或全部地从皮肤剥离。此外，在本发明的优选实施方式中，所述压敏胶粘剂层具有特定的由剪切位移的回复百分率的值。结果，能够进一步减轻或改进在皮肤频繁伸展和收缩的部位中在粘贴期间的皮肤刺激和皮肤粘附性。
具体实施例方式下面将详细描述本发明的实施方式。在如下说明书中，术语“胶粘贴片”是指，包括用作施用至皮肤的医疗或卫生材料的胶粘贴片和其中所述压敏胶粘剂层含有药物的贴片制剂两者的概念。当人移动时，人的皮肤伸展和收缩，且所述伸展和收缩使得移动平稳。皮肤伸展和收缩不但出现在包括肘和膝的关节，而且出现在较少移动的部位如上臂和胸部。因此，在皮肤上粘贴胶粘贴片期间，防止了在下面的皮肤部分伸展和收缩，且所得到的应力是物理刺激的原因。按照本发明，在配置包含背衬和形成在所述背衬至少一个表面上的压敏胶粘剂层的胶粘贴片的同时，对压敏胶粘剂层表面的对数衰减以及在其上施加剪切应力时压敏胶粘剂层的最大剪切位移进行调节。结果，减轻了在皮肤上粘贴胶粘贴片期间出现的皮肤刺激， 即可归因于在皮肤上粘贴胶粘贴片期间产生的应力的物理皮肤刺激。具体地，在本发明的胶粘贴片中，(a)压敏胶粘剂层的表面通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定的对数衰减在 0. 03 0. 35范围内，且(b)当在其上施加剪切应力时，所述压敏胶粘剂层的最大剪切位移在18μπι 1，000 μ m范围内。< (a)压敏胶粘剂层的表面的对数衰减>在压敏胶粘剂层的表面具有大的对数衰减值的情况下，在皮肤和压敏胶粘剂层之间的界面出现相当大的应力衰减，且应力的这种衰减引起皮肤刺激。因此，通过减小压敏胶粘剂层的表面的对数衰减，能够减轻皮肤刺激。当在23°C的样品温度下检查时，本发明胶粘贴片的压敏胶粘剂层的表面需要具有在0. 03 0. 35范围内的对数衰减。此外，优选的是，在23°C 40°C内的任何样品温度下， 压敏胶粘剂层表面的对数衰减在0. 03 0. 35范围内，更优选在0. 05 0. 30范围内。当胶粘贴片的压敏胶粘剂层的表面的对数衰减在0. 03 0. 35范围内时，良好地减轻了在粘贴期间的皮肤刺激。在压敏胶粘剂层表面的对数衰减超过0. 35的情况下，在皮肤表面上出现大的应力衰减，因此，例如在粘贴期间易于出现皮肤刺激如疼痛或不舒服的感受。另一方面，在压敏胶粘剂层表面的对数衰减低于0. 03的情况下，压敏胶粘剂层具有太低的粘度，且有未获得充分的皮肤粘附性的情况。在本发明中，压敏胶粘剂层的表面的对数衰减通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定，且利用常用的刚性摆锤型粘弹计进行测量。该刚性摆锤型粘弹计是基于按照iso(国际标准化组织)1522中规定的刚性摆锤自由阻尼振荡法的测量原理的设备。其实例包括由 A&D株式会社(A&D Company,Ltd)制造的RPT-3000W。关于本发明的胶粘贴片，使用直径是 4mm的圆柱型黄铜刀刃(brass edge)和惯性力矩是6X 10 · cm2且质量是13g的刚性摆锤，对宽度是IOmm的样品进行测量。压敏胶粘剂层的表面的对数衰减受包含在压敏胶粘剂层中的成分的种类和含量影响。其对数衰减主要取决于构成压敏胶粘剂层的聚合物的种类和分子量。因此，为了将压敏胶粘剂层的表面的对数衰减调节至在上述范围内的值，必须考虑用于形成压敏胶粘剂层的聚合物的种类和分子量以及压敏胶粘剂层中聚合物的含量。从完成本发明目的的观点来看，包含在压敏胶粘剂层中的聚合物优选是丙烯酸类聚合物或橡胶型聚合物，且特别优选是丙烯酸类聚合物，如后面将要描述的。聚合物的绝对分子量优选是1 X IO5 6 X IO6 (利用凝胶渗透色谱仪/多角度激光光散射检测器测定的值；同样适用于下文中)，更优选是 3 X IO5 5 X IO6,还更优选是1 X IO6 4X IO60存在如下趋势，即聚合物的绝对分子量越高，压敏胶粘剂层表面的对数衰减越低。尽管压敏胶粘剂层中的聚合物的含量取决于聚合物的种类和分子量，但是该聚合物的含量优选是30重量％ 95重量％，更优选30重量％ 90重量％。存在如下趋势，即聚合物的含量越高，压敏胶粘剂层表面的对数衰减越低。将压敏胶粘剂层交联也改变压敏胶粘剂层的表面的对数衰减。从将压敏胶粘剂层的表面的对数衰减调节至在上述范围内的值的观点来看，优选的是将压敏胶粘剂层交联。 将压敏胶粘剂层交联倾向于导致压敏胶粘剂层的表面的对数衰减降低。后面将描述用于交联的技术等。在旨在用于经皮给药的贴片制剂中，因为存在构成压敏胶粘剂层的组合物和其组成比率影响药物的皮肤渗透性的情况，所以可能对压敏胶粘剂层表面的对数衰减的调节带来限制。然而，压敏胶粘剂层的交联对药物的皮肤渗透性发挥相对有限的影响。因此，在避免药物劣化的同时，通过设定用于将压敏胶粘剂层交联的条件，能够调节压敏胶粘剂层的表面的对数衰减。通过调节压敏胶粘剂层的表面的对数衰减，能够提高压敏胶粘剂层厚度和背衬的选择自由度。结果，通过调节压敏胶粘剂层的厚度或背衬，可以调节药物的皮肤渗透性。< (b)压敏胶粘剂层的最大剪切位移>在皮肤和压敏胶粘剂层之间的界面出现的衰减后剩余的应力通过压敏胶粘剂层的变形而被吸收。本发明的胶粘贴片能够经历18 μ m 至多1，000 μ m,优选20 μ m 500 μ m的剪切
位移，而不经受内聚破坏或界面分离。通过由此将压敏胶粘剂层的最大剪切位移调节至在18 μ m 1，000 μ m范围内的值，不但能够减轻在粘贴期间的皮肤刺激，而且使得胶粘贴片不易于部分或全部地从皮肤剥离。在压敏胶粘剂层的最大剪切位移低于18 μ m的情况下，未获得充分的对皮肤的顺应性，因而易于重复发生微分离和重粘贴，从而导致物理刺激。另一方面，在压敏胶粘剂层的最大剪切位移超过1，000 μ m的情况下，尽管该胶粘贴片具有令人满意的对皮肤的顺应性， 但作为剪切位移的结果，衣服等易于粘附至压敏胶粘剂层暴露的边缘。因此，该胶粘贴片倾向于部分或全部地从皮肤剥离。压敏胶粘剂层的界面分离暗示了胶粘贴片的部分或全部剥离的可能性。而且，在出现内聚破坏的情况下，不可能获得后面将描述的由剪切位移的回复百分率。另外，凝集破坏是在胶粘贴片使用之后所谓的“胶粘剂残余物”的原因。在本发明中，按照美国材料试验学会(American Society for Testing Materials) (ASTM)标准D3654中规定的程序A，在23°C下测量胶粘贴片的压敏胶粘剂层的最大剪切位移。顺便提及，在测量中，采用了(样品宽度)X24mm的粘附面积，且施加负荷， 从而使得每24mm样品宽度的剪切应力是1N。把完成变形时的剪切位移视为压敏胶粘剂层的最大剪切位移(dm)。压敏胶粘剂层的最大剪切位移显著地受压敏胶粘剂层的厚度影响。因此通过调节压敏胶粘剂层的厚度，可以调节压敏胶粘剂层的最大剪切位移。压敏胶粘剂层的剪切位移 (d)通常由如下方程式(1)表示。d = H/(GX σ) (1)在方程式(1)中，G是压敏胶粘剂层的刚性模量，σ是每单位面积的剪切应力，且 H是压敏胶粘剂层的厚度。如方程式(1)所示，压敏胶粘剂层越厚，压敏胶粘剂层的剪切位移越大。因此，从顺应皮肤大的伸展/收缩的能力的观点来看，较大的压敏胶粘剂层厚度是有利的。然而，在压敏胶粘剂层的厚度太大的情况下，因为压敏胶粘剂层的暴露边缘具有较大的面积，所以当粘贴胶粘贴片时，衣服等易于粘附至压敏胶粘剂层。结果，这种胶粘贴片易于部分或全部地剥离。因此，压敏胶粘剂层的厚度优选是70 μ m 300 μ m,更优选80 μ m 250 μ m。压敏胶粘剂层的最大剪切位移还受包含在压敏胶粘剂层中的成分的种类和含量影响。另外，其最大剪切位移主要取决于构成压敏胶粘剂层的聚合物的种类、分子量和交联度。从将压敏胶粘剂层的最大剪切位移调节至在上述范围内的值的观点来看，优选的聚合物是丙烯酸类聚合物和橡胶型聚合物。特别优选的是丙烯酸类聚合物。此外，绝对分子量是1 X IO5 6 X IO6的聚合物是优选的，且绝对分子量是3 X IO5 5 X 106、特别是1 X IO6 4X IO6的聚合物是更优选的。一般地，例如随着压敏胶粘剂层中包含的聚合物的重量比例减小，压敏胶粘剂层的最大剪切位移倾向于增加，尽管其最大剪切位移还取决于压敏胶粘剂层中包含的聚合物的种类。此外，存在如下趋势，即压敏胶粘剂层的交联度越高，其最大剪切位移越小。<由剪切位移的回复百分率>为了施用至皮肤且已经响应皮肤的伸展/收缩移动而变形的胶粘贴片以后可以顺应皮肤的下一次伸展/收缩移动，胶粘贴片需要由剪切位移回复，而不经受压敏胶粘剂层的内聚破坏。因此，在本发明的胶粘贴片中，压敏胶粘剂层在解除剪切应力时由剪切位移的回复百分率优选是85%以上，更优选是90%以上。当其由剪切位移的回复百分率是85% 以上时，剪切位移的效果能够长时期得以保持。另一方面，即使当由剪切位移的回复百分率低于85%时，在将胶粘贴片施用至皮肤不频繁伸展和收缩的部位时，这种低回复百分率仍发挥了轻微的影响。然而，当将该胶粘贴片施用至皮肤重复地伸展和收缩的部位时，有减轻由剪切变形而造成的应力的效果可能容易失去的可能性。
在本发明中，由剪切位移的回复百分率能够使用如下方程式( ，由压敏胶粘剂层的最大剪切位移(dm)和在解除剪切应力后剩余的残余剪切位移(cU确定。由剪切位移的回复百分率(％ ) = (dm_dr)/dmX100(2)为了提高由剪切位移的回复百分率，有效的是将压敏胶粘剂层交联。然而，应当注意，过高的交联度导致压敏胶粘剂层的最大剪切位移下降。因此，需要将压敏胶粘剂层适度交联，且交联度能够通过选择后面将描述的交联剂的种类、交联剂的用量、交联条件等而进行调节。<压敏胶粘剂层>压敏胶粘剂层能够通过如下操作形成将聚合物作为主要成分，任选地与其它成分如药物、增粘剂和有机液体成分一起添加至溶剂中，将所述成分混合在一起而获得压敏胶粘剂层形成用组合物，通过诸如涂布、粘附、熔融粘结或熔化粘结的技术在剥离衬垫或背衬上形成组合物层，并干燥所述组合物层。从皮肤粘附性的观点来看，优选的是压敏胶粘剂层是疏水性压敏胶粘剂层。因此，不含水的压敏胶粘剂层(非吸水性压敏胶粘剂层)是优选的。从这个观点来看，优选的是用于制备压敏胶粘剂层形成用组合物的溶剂是有机溶剂如甲醇、乙醇、苯、正己烷、乙酸乙酯或丙酮。在下文中，除非另有说明，否则构成压敏胶粘剂层的成分的含量按照基于压敏胶粘剂层形成用组合物除了溶剂之外的总重量的重量％表示。用于构成压敏胶粘剂层的聚合物没有特别限制。其实例包括丙烯酸类聚合物； 苯乙烯/二烯/苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯/ 丁二烯/苯乙烯嵌段共聚物)；橡胶型聚合物如聚异戊二烯、聚异丁烯和聚丁二烯；有机硅聚合物如硅橡胶、二甲基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；乙烯基醚聚合物如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基醚)和聚(乙烯基异丁基醚)；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯/ 乙烯共聚物；和由羧酸酯成分例如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯或邻苯二甲酸二甲酯，和多元醇成分例如乙二醇形成的聚酯型聚合物。在本发明中，从获得其中(a)压敏胶粘剂层的表面的对数衰减，(b)压敏胶粘剂层的最大剪切位移，以及由压敏胶粘剂层的剪切位移的回复百分率在上面示出的各自范围内的压敏胶粘剂层的观点来看，优选的是使用丙烯酸类聚合物、橡胶型聚合物等作为用于构成压敏胶粘剂层的聚合物。更优选的是使用丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物优选是通过将一种以上官能单体与作为主要单体成分的一种以上(甲基)丙烯酸烷基酯((甲基)丙烯酸的烷基酯)共聚而获得的聚合物。具体地，由60 重量％ 99重量％ (优选65重量％ 95重量％，基于构成丙烯酸类聚合物的所有单体的总重量)一种以上(甲基)丙烯酸烷基酯和作为剩余物的一种以上官能单体形成的共聚物是优选的。用于构成丙烯酸类聚合物的(甲基)丙烯酸烷基酯(在下文中还称为“主要单体成分”)通常是其中所述烷基各自是碳原子数为4 13的直链或支链烷基(例如，丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基或十三烷基)的烷基酯。使用选自这些酯中的一种以上。可以使用具有碳原子数为1 3的烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)的(甲基) 丙烯酸烷基酯，和/或具有碳原子数为14以上的烷基(例如，十四烷基、十五烷基或十六烷基)的(甲基)丙烯酸烷基酯与具有碳原子数为4 13的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯的组合，只要所得到的丙烯酸类聚合物不残留在剥离衬垫或被粘物上即可。在这种情况下，优选的是，基于具有碳原子数为4 13的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯，具有碳原子数为 1 3的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯和/或具有碳原子数为14以上的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯的含量是20重量％以下。要与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的官能单体是如下单体，其在分子中具有至少一个参与共聚反应的不饱和双键且在侧链中进一步具有官能团。其实例包括含羧基的单体如(甲基)丙烯酸、衣康酸和马来酸酐；含羟基的单体如(甲基)丙烯酸-ι-羟基乙酯、 (甲基)丙烯酸-2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羟基丙酯和(甲基)丙烯酸-3-羟基丙酯；含酰胺基的单体如(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺和N-(丁氧基甲基)(甲基)丙烯酰胺；含氨基的单体如(甲基)丙烯酸-2-( 二乙基氨基)乙酯和(甲基)丙烯酸-2-(叔丁基氨基)乙酯；含磺基的单体如(甲基)丙烯酸-2-磺基乙酯；含环氧基的单体如(甲基)丙烯酸缩水甘油酯；含氮丙啶基的单体如(甲基)丙烯酸-2-(氮丙啶-1-基)乙酯；含烯丙基的单体如(甲基)丙烯酸烯丙酯；含异氰酸酯基的单体如(甲基)丙烯酸-2-异氰酸根合乙酯；以及含烷氧基的单体如(甲基)丙烯酸-2-甲氧基乙酯。能够选择和使用一种以上上述官能单体。从压敏胶粘剂层的压敏胶粘性能和内聚性、包含在压敏胶粘剂层中的药物的释放性能等的观点来看，优选的是使用含羧基的单体。 特别优选地，使用(甲基)丙烯酸。在本发明中，可以将通过将(甲基)丙烯酸烷基酯(主要单体成分)和官能单体与一种以上其它单体一起共聚而获得的共聚物用作丙烯酸类聚合物。所述其它单体的实例包括(甲基)丙烯腈，乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，N-乙烯基甲基吡咯烷酮，2-、3_或4-乙烯基吡啶，N-乙烯基哌啶酮，4-或5-乙烯基嘧啶，乙烯基哌嗪，乙烯基吡咯，1-或2-乙烯基咪唑，N-乙烯基己内酰胺以及2-或5-乙烯基:聰唑。能够从这些中选择一种以上并加以使用。基于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要单体成分)和官能单体的总重量，这种其它单体的含量通常是约0重量％ 40重量％，优选是约10重量％ 30重量％。待用于本发明中的丙烯酸类聚合物的优选实例包括由65重量％ 99重量％ (甲基)丙烯酸-2-乙基己酯和1重量％ 35重量％ (甲基)丙烯酸形成的共聚物以及由60 重量％ 99重量％ (甲基)丙烯酸-2-乙基己酯和1重量％ 40重量％ N-乙烯基吡咯烷酮形成的共聚物。如上所述，丙烯酸类聚合物可以以优选30重量％ 95重量％，更优选30重量％ 90重量％的量弓丨入到压敏胶粘剂层中。在本发明中，压敏胶粘剂层可以是未经历交联处理的非交联的压敏胶粘剂层。然而，优选的是，压敏胶粘剂层是经历了交联处理的交联的压敏胶粘剂层。交联技术的实例包括物理交联处理如利用光(紫外线)照射和利用放射线(Y射线)照射，及化学交联处理如使用用于内部交联的单体和将外部交联剂引入到压敏胶粘剂层中。从压敏胶粘剂层的稳定性的观点来看，化学交联处理是优选的。合适的外部交联剂包括异氰酸酯化合物如三官能异氰酸酯，有机过氧化物如二酰基过氧化物(例如，过氧化二苯甲酰)，有机金属盐，金属醇化物，金属螯合物(例如，乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝)以及多官能化合物(例如，多官能外部交联剂)。用于内部交联的合适单体包括用于内部交联的多官能单体，如二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯。可以将这些交联剂的任何一种用于完成本发明的目的，且可以在考虑聚
8合物的种类、压敏胶粘剂层的其它成分如有机液体成分的种类和含量等的同时，选择合适的交联剂。在使用利用含羧基的单体如丙烯酸作为共聚单体而获得的聚合物的情况下，优选的是采用异氰酸酯化合物或金属螯合物。从交联度的观点来看，相对于压敏胶粘剂层中包含的聚合物每100重量份，外部交联剂的用量优选是0. 05重量份 5重量份，更优选是 0. 1重量份 1重量份。在要进行化学交联处理的情况下，优选的是对压敏胶粘剂层进行热处理从而促进其交联。热处理条件中的因素的实例包括加热时间和加热温度。有如下趋势，即加热温度越高和加热时间越长，压敏胶粘剂层的表面的对数衰减越低。存在如下情况，即压敏胶粘剂层表面的对数衰减还可以通过调节加热气氛的湿度或通过调节从压敏胶粘剂层的形成至热处理开始的时间周期而调节。即，尽管可以在压敏胶粘剂层形成后迅速对其进行热处理， 但是可以使用如下方法将压敏胶粘剂层在非高温条件，例如0°c 40°C，优选0°C 30°C 下储存特定时间，例如8小时 120小时，优选12小时 96小时，然后进行热处理，从而热交联所述压敏胶粘剂层。该热处理能够在例如50°C 100°C，优选60°C 80°C的温度下进行例如约3小时 约120小时，优选约6小时 约96小时，更优选约M小时 约72小时的时间段。优选的是，在低氧条件下，例如在氧浓度是10体积％以下，优选5体积％以下的气氛中，进行热处理。在将橡胶型聚合物用作用于构成压敏胶粘剂层的聚合物的情况下或者在其它情况下，可以引入增粘剂如松香树脂、聚萜烯树脂、氧茚-茚树脂、石油树脂、萜烯-酚树脂或二甲苯树脂，从而赋予适度的压敏胶粘性能。可以单独使用这种增粘剂中的一种，或者可以使用其两种以上的混合物。石油树脂的实例包括脂族(C5-衍生的)石油树脂，芳族(C9-衍生的)石油树脂，共聚物型(C5-C9-衍生的)石油树脂以及通过将芳族(C9-衍生的)石油树脂部分或全部氢化而获得的脂环族饱和烃树脂。脂环族饱和烃树脂优选是通过环球法测量的软化点为90°C 150°C的树脂。在引入一种以上增粘剂的情况下，相对于每100重量份的所有聚合物，其总含量的合适范围是10重量份 100重量份。从实现本发明目的的观点来看，优选的是将有机液体成分引入到压敏胶粘剂层中。有机液体成分没有特别限制，只要所述成分在室温(25°C)下是液体即可。在使用两种以上有机液体成分的混合物的情况下，这些成分没有特别限制，只要最终混合物在室温 (250C )下是液体即可。其实例包括高级醇如油醇和辛基十二醇；多元醇如丙三醇、乙二醇和聚丙二醇；高级脂肪酸如辛酸和油酸；脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和油酸乙酯；多元酸的酯如癸二酸二乙酯和己二酸二异丙酯；多元醇/脂肪酸酯如二丙三醇三异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯；聚氧乙烯烷基醚如聚氧乙烯月桂基醚；烃如角鲨烷和液体石蜡；植物油如橄榄油和蓖麻油；硅油；吡咯烷酮及其衍生物如N-甲基吡咯烷酮和N-十二烷基吡咯烷酮；以及亚砜如癸基甲基亚砜。可以单独使用这些物质中的一种，或者可以使用其两种以上的混合物。在含有药物的贴片制剂的情况下，从改进药物的皮肤渗透性的观点来看，优选的是，使用高级醇、脂肪酸酯、多元醇/脂肪酸酯等作为有机液体成分。从获得其中压敏胶粘剂层表面的对数衰减和压敏胶粘剂层的最大剪切位移在上面示出的各自范围内的压敏胶粘剂层的观点来看，有机液体成分以优选5重量％ 70重量％，更优选10重量％ 70重量％的量引入。随着有机液体成分的含量增加，压敏胶粘剂层表面的对数衰减倾向于变得更高，且压敏胶粘剂层的最大剪切位移倾向于增加，尽管这种倾向还取决于有机液体成分的种类。< 背衬 >优选的是，待用于本发明的胶粘贴片中的背衬由如下材料构成其对于药物和其它物质是实质上不可渗透的，即防止压敏胶粘剂层的活性成分、添加剂和其它成分穿过背衬且经过背面损失而引起含量降低的材料。在本发明中，可以将由单独树脂或单独金属箔构成的膜或者这种膜的层叠体用作背衬。可以使用多孔体与树脂膜的层叠体，从而改进背衬和压敏胶粘剂层之间的胶粘性 (锚固效果)。在这种情况下，压敏胶粘剂层形成在层叠体的多孔体侧上。多孔体的实例包括多孔膜和片材。当术语“片材”是指厚度为200 μ m以上时，优选的是，使用多孔膜。所述多孔膜可以是单层膜或多层膜。合适的是产生锚固效果从而抑制压敏胶粘剂层相对于多孔体移动的多孔膜。其具体实例包括机械穿孔的纸、机织布、无纺布、针织布、膜和金属箔，以及这些材料的层叠体。从可操作性等的观点来看，其中特别优选的是纸、机织布、无纺布和这些的层叠体。特别地，无纺布是优选的。多孔体和树脂膜可以由相同的材料制成，或者其材料可以不同。多孔物体和树脂膜能够通过已知方法而互相层叠。例如，可以将各种添加剂如抗氧化剂、颜料和抗静电剂引入到多孔物体和树脂膜中，只要其引入不削弱本发明的特征即可。多孔物体和树脂膜的表面可以经历处理如电晕放电处理或紫外线照射处理。构成背衬的多孔体和树脂膜的材料的实例包括聚酯树脂如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)；聚酰胺树脂如尼龙；烯烃树脂如聚乙烯和聚丙烯；乙烯基树脂如包括Saran (旭化成工业株式会社(Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.)和美国陶氏化学公司(The Dow Chemical Co.，U.S.A.)的注册商标)的聚(偏二氯乙烯)、聚(氯乙烯)和包括Surlyn (杜邦公司(Ε. I. du Pont de Nemours & Co.，Inc.)的注册商标)的离子键树脂；丙烯酸类树脂如乙烯/丙烯酸乙酯共聚物；氟碳树脂如聚四氟乙烯；和这些的组合。构成背衬的多孔体和树脂膜的材料的优选实例是聚酯树脂和烯烃树脂如聚丙烯和聚乙烯。特别优选的是聚酯树脂，例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)。在将机织布或无纺布用作多孔体的情况下，从确保充分的空隙量并产生锚固效果的观点来看，其基重(basis weight)优选是5g/m2 50g/m2，更优选是10g/m2 30g/m2。待层叠至多孔体的树脂膜可以是单层膜或多层膜。优选的是，使用不是多孔且由对活性成分是不可渗透的树脂制成的膜。该树脂膜对压敏胶粘剂层的成分透过背衬的背面从而含量减少起到抑制的作用。另外，在压敏胶粘剂层含有药物的情况下，有利地使用该树脂膜，从而产生所谓的封闭给药法(ODT)的效果。树脂膜的厚度优选是0. 5 μ m 10 μ m，更 1 ! 1 μ m 7 μ m。因此，用于本发明中的优选背衬的实例包括由厚度是0. 5 μ m 10 μ m、更优选是 Ιμπ 7μπ 的聚酯树脂膜(更优选地，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)膜)和由聚酯树脂(更优选地，聚(对苯二甲酸乙二醇酯))制成且基重是5g/m2 50g/m2、优选是10g/m2 30g/ m2的无纺布构成的层叠膜。
顺便提及，与其中使用可拉伸的背衬的情况相比，在将不可拉伸的树脂膜用作背衬的情况下，难以减轻在粘贴期间的物理皮肤刺激。因此，本发明是更有利的，因为通过调节压敏胶粘剂层的材料性能可以减轻物理皮肤刺激。<剥离衬垫>可以将剥离衬垫叠置在胶粘贴片的压敏胶粘剂层的压敏胶粘剂表面上，从而保护压敏胶粘剂表面，直至将胶粘贴片施用至皮肤。剥离衬垫没有特别限制，且其材料的实例包括在该领域中本身已知的材料。具体地，其实例包括包括聚(对苯二甲酸乙二醇酯)的聚酯树脂膜；乙烯基树脂如聚(氯乙烯)、聚(偏二氯乙烯)和聚苯乙烯的膜；丙烯酸类树脂如各种丙烯酸类和甲基丙烯酸类聚合物的膜；聚碳酸酯树脂膜；聚酰亚胺树脂膜；纤维素树脂如纤维素乙酸酯、再生纤维素(赛璐玢)和赛璐珞的膜；以及作为道林纸、玻璃纸等与聚烯烃基膜的层叠体的层叠膜。从安全性、经济性和防止药物传递的观点来看，优选的是，在上述膜中使用聚酯树脂膜。剥离衬垫的厚度通常是10 μ m 200 μ m,优选是25 μ m 100 μ m0本发明的胶粘贴片可用作施用至皮肤的医疗或卫生材料，如橡皮膏、皮肤用胶带和伤口包覆用包扎材料。本发明的胶粘贴片能够以膜、片材、衬垫等的形式提供。在本发明中，可以根据需要将药物引入到压敏胶粘剂层中。在本发明的胶粘贴片中，其中所述压敏胶粘剂层含有药物的贴片特别称为“贴片制剂”。本文中使用的药物没有特别限制，且能够使用全身作用药物或局部作用药物。然而，优选能够经过皮肤对哺乳动物如人给药，即可经皮吸收的药物是优选的。这种药物的实例包括肾上腺皮质类固醇药剂(adrenocorticosteroidal agents)，非类固醇抗炎剂，抗风湿剂，睡眠剂，抗精神病剂，抗抑郁剂，情绪稳定剂，精神刺激剂，抗焦虑剂，抗癫痫剂，偏头痛用治疗剂，抗帕金森剂，脑循环/代谢改良剂，抗痴呆剂，植物神经药物，肌肉松弛剂，降血压剂，利尿剂，降血糖剂，抗高血脂剂，痛风治疗剂，全身麻醉剂，局部麻醉剂，抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂，抗寄生虫剂，维他命药剂，抗心绞痛剂，血管扩张剂，抗心律不齐剂，抗组胺剂，介质释放抑制剂 (mediator release inhibitors)，白三烯拮抗剂，雌激素药物，甲状腺激素药物，抗甲状腺剂，止吐剂，抗晕眩剂，支气管扩张剂，止咳药，祛痰药和戒烟助剂(smoking renunciation aids)。这些药物可以以游离物质的形式或以盐的形式使用。贴片制剂中的药物含量没有特别限制，只要充分产生了经皮吸收用药物的效果且不削弱压敏胶粘剂层的胶粘性能和其它性能即可。然而，压敏胶粘剂层中的药物含量优选是0.01重量％ 60重量％，更优选是0.02重量％ 40重量％。当其含量低于0.01重量％时，有未充分获得治疗效果的情况。当其含量高于60重量％时，有皮肤刺激可能出现的可能性。还有未获得治疗效果的进一步改进的情况，且从经济性的观点来看，这种高药物含量是不利的。作为旨在局部或全身起作用的经皮吸收型制剂的本发明贴片制剂，能够以基质型制剂或容器型制剂提供。关于其形状，贴片制剂能够具有包括贴片形状、压敏胶粘带形状和片材形状的各种不同形状的任何一种。<制造方法>如上所述，本发明的胶粘贴片通过使用压敏胶粘剂层形成用组合物，在背衬的至少一个表面上形成压敏胶粘剂层而制备。在形成于背衬上的压敏胶粘剂层上可以叠置剥离衬垫。或者，可以使用如下方法在剥离衬垫上形成压敏胶粘剂层，然后在所述压敏胶粘剂层上层叠背衬。为了工业生产本发明的胶粘贴片，从生产效率的观点来看，例如如下方法是优选的。首先，将压敏胶粘剂层形成用组合物涂布至剥离衬垫的一个表面并干燥，从而形成压敏胶粘剂层。在其上叠置背衬，从而获得可由其冲切胶粘贴片的片材。或者，将压敏胶粘剂层形成用组合物涂布至背衬的至少一个表面并干燥，从而形成压敏胶粘剂层，且在其上叠置剥离衬垫，从而获得可由其冲切胶粘贴片的片材。在压敏胶粘剂层含有交联剂的情况下，可以根据需要对所述片材进行老化处理。由此，能够在压敏胶粘剂层中形成交联结构。将经历了交联处理的片材冲切成给定尺寸。由此，能够获得本发明的胶粘贴片。优选的是，将本发明的胶粘贴片放入包装体并储存在其中。所述包装体能够由通常用于胶粘贴片包装的包装材料制得。所述包装材料的实例包括聚烯烃树脂膜如聚乙烯膜、聚丙烯膜和聚甲基戊烯膜；乙烯基树脂膜如聚(氯乙烯)膜、聚(偏二氯乙烯)膜、聚 (乙烯醇)膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯腈膜和离聚物膜；聚酯树脂膜如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)膜；聚酰胺树脂膜如尼龙膜；纤维素树脂膜如赛璐玢；聚碳酸酯树脂膜；通过层叠这些树脂膜而获得的层叠膜；以及通过将任何的这些树脂膜层叠至铝而获得的层叠膜。在将胶粘贴片放入由任何这些包装材料制得的包装体中之后，能够通过已知的技术如热封将所述包装密封。本发明进一步提供用于减轻在胶粘贴片的粘贴期间出现的皮肤刺激的方法。具体地，通过如下操作能够减轻在胶粘贴片的粘贴期间出现的皮肤刺激调节胶粘贴片的压敏胶粘剂层的材料性能，使得(a)压敏胶粘剂层的表面通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定的对数衰减在0.03 0. 35范围内，且(b)当在压敏胶粘剂层上施加剪切应力时，压敏胶粘剂层的最大剪切位移在18μπι 1，000μπι范围内，如上文所述。实施例下面通过参照实施例更详细地解释本发明，但是本发明不应当被解释为限于如下实施例。在如下实施例和比较例中给出的比率、按份计的量和按％计的浓度都按重量计。〈胶粘贴片的制备〉实施例1按照74/22/4的比率，将丙烯酸_2_乙基己酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸共聚， 从而制得绝对分子量是1.8Χ IO6的聚合物。在调节粘度的同时，将100份(固体量)该聚合物、100份肉豆蔻酸异丙酯和0.35份异氰酸酯型交联剂(商品名称，“CORONATE HL”；由日本聚氨酯株式会社(Nippon Polyurethane Co.，Ltd.)制造)与乙酸乙酯一起充分混合。 由此，获得压敏胶粘剂层形成用溶液。以使得干燥后获得的厚度是100 μ m的量，将该压敏胶粘剂层形成用溶液涂布至剥离衬垫(厚度，75 μ m)上，所述剥离衬垫由聚(对苯二甲酸乙二醇酯)制成且进行了利用有机硅赋予可剥离性的处理。利用加热对所涂布的溶液进行干燥，从而形成压敏胶粘剂层。其后立即将背衬层叠至压敏胶粘剂层，从而使得背衬的无纺布侧粘附至压敏胶粘剂层。在层叠8小时内，将该层叠体放入以干燥氮气置换的环境中，且在70°C下在其中加热48小时，从而获得实施例1的胶粘贴片。使用的背衬是通过将厚度是2μπι的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)膜层叠至由聚(对苯二甲酸乙二醇酯)制成且基重是12g/m2的无纺布而获得的层叠体(总厚度，约35 μ m)。实施例2按照与实施例1中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，在背衬层叠后进行的加热时间变为12小时。由此，获得了实施例2的胶粘贴片。实施例3按照与实施例1中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，在70°C下加热之前， 在5°C下将通过层叠背衬而获得的层叠体在干燥氮气气氛中冷储存3天。由此，获得了实施例3的胶粘贴片。实施例4按照与实施例1中相同的方式制备压敏胶粘剂层形成用溶液，不同之处在于，将交联剂替换为0. 30份作为金属螯合物的乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝。按照与实施例1中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，使用所述溶液形成厚度是80 μ m的压敏胶粘剂层。 由此，获得了实施例4的胶粘贴片。实施例5按照与实施例4中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，以200 μ m的厚度形成压敏胶粘剂层。由此，获得了实施例5的胶粘贴片。实施例6按照与实施例4中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，肉豆蔻酸异丙酯和乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝的用量分别是186份和0. 35份。由此，获得了实施例6的胶粘贴片。实施例7在调节粘度的同时，将100份(固体量)含有交联剂的市售丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物溶液(商品名称，“DUR0-TAK 87-2196”；由汉高技术日本株式会社(Henkel Technologies Japan Ltd.)制造)，和66. 7份油醇与乙酸乙酯一起充分混合。由此，获得压敏胶粘剂层形成用溶液。使用该溶液，按照与实施例1中相同的方式制备其中压敏胶粘剂层的厚度是100 μ m的胶粘贴片。由此，获得了实施例7的胶粘贴片。实施例8按照与实施例7中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，在制备压敏胶粘剂层形成用溶液时，进一步添加0. 30份乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝。由此，获得了实施例8的胶粘贴片。实施例9在调节粘度的同时，将100份市售的重均分子量是4. 6 X IO5且顺式含量是98 %的聚丁二烯橡胶，100份脂环族饱和烃树脂(商品名称，“ARKON P-100”;由荒川化学工业株式会社(Arakawa Chemical Industries, Ltd.)制造)，86份肉豆蔻酸异丙酯，和0. 6份过氧化苯甲酰与乙酸乙酯一起充分混合。由此，获得压敏胶粘剂层形成用溶液。以使得干燥后获得的厚度是100 μ m的量，将该压敏胶粘剂层形成用溶液涂布至剥离衬垫(厚度，75 μ m)，所述剥离衬垫由聚(对苯二甲酸乙二醇酯)制成且进行了利用有机硅赋予可剥离性的处理。 利用加热对所涂布的溶液进行干燥，从而形成压敏胶粘剂层。其后立即将背衬层叠至压敏胶粘剂层，从而使得背衬的无纺布侧粘附至压敏胶粘剂层。在层叠8小时内，将该层叠体放入以干燥氮气置换的环境中，且在80°C下在其中加热48小时，从而获得实施例9的胶粘贴片。使用的背衬是通过将厚度是3. 5μπι的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)膜层叠至由聚(对苯二甲酸乙二醇酯)制成且基重是12g/m2的无纺布而获得的层叠体(总厚度，约40 μ m)。比较例1按照与实施例1中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，在将背衬层叠至压敏胶粘剂层之后，未进行热处理。由此，获得了比较例1的胶粘贴片。比较例2按照与实施例4中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，以60 μ m的厚度形成压敏胶粘剂层。由此，获得了比较例2的胶粘贴片。比较例3按照与实施例4中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，肉豆蔻酸异丙酯的用量是11份。由此，获得了比较例3的胶粘贴片。比较例4按照与实施例6中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，将乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝替换为0. 35份异氰酸酯型交联剂(商品名称，“CORONATE HL”;由日本聚氨酯株式会社制造)。由此，获得了比较例4的胶粘贴片。比较例5按照与实施例9中相同的方式制备胶粘贴片，不同之处在于，过氧化苯甲酰的用量是0.3份。由此，获得了比较例5的胶粘贴片。〈胶粘贴片的评价〉对实施例1 9和比较例1 5的胶粘贴片进行如下评价。将其结果示于表1中。(1)压敏胶粘剂层表面的对数衰减的测量将RPT-3000W用作刚性摆锤型粘弹计。使用由黄铜制成且直径是4mm的圆棒型的圆柱体刀刃(cylinder edge)RBP-040以及由框架(frame)FRB-100构成的刚性摆锤(惯性力矩，6 X IO2g ^m2;质量，13g)来完成测量(全部由A&D株式会社制造)。对于每个胶粘贴片，在将样品温度由23°C (室温)提高至40°C的同时，对宽度IOmm的样品进行测定。在表1中，示出了在23°C下测量的值。在实施例和比较例的每个胶粘贴片中，压敏胶粘剂层的表面的对数衰减未显示出依赖于样品温度的明显变化。因此认为，当将本发明的胶粘贴片粘贴在皮肤上时，皮肤的温度对压敏胶粘剂层的材料性能仅具有小的影响。(2)压敏胶粘剂层的最大剪切位移以如下方式，按照ASTM D36M中规定的程序A检查每个胶粘贴片。将宽度是24mm 的样品施用至不锈钢板，从而得到24mmX24mm的粘附面积。在将IN的剪切应力施用至该样品的同时，在23°C下进行检查。利用数字显微镜测量剪切位移，且把在经过30分钟时的剪切位移视为压敏胶粘剂层的最大剪切位移。在经过30分钟之后仍继续变形的情况下，认为发生内聚破坏。(3)由剪切变形的回复百分率在测量了压敏胶粘剂层的最大剪切位移(dm)之后，移除剪切应力。在30分钟后， 利用数字显微镜测量剪切位移。把该位移视为残余剪切位移(cQ，且使用上面给出的方程式(2)计算由剪切位移的回复百分率。
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(4)在粘贴期间的皮肤刺激和皮肤粘附性对于每个胶粘贴片，使用切成IOcm2尺寸的样品。在每个作为试验者的健康志愿者的上臂和背部(在肩胛骨周围)粘贴样品M小时，且试验者评价在粘贴期间的皮肤刺激和皮肤粘附性。然而，未对在压敏胶粘剂层的最大剪切位移测量中发生内聚破坏的胶粘贴片进行该评价。关于皮肤刺激，把包括疼痛、痒、不舒服的感受和伸展感受的感觉统统视为皮肤刺激。试验者按照如下5个等级评价标准，评价这些皮肤刺激的感觉。关于皮肤粘附性，用目视测量在经过M小时之后每个样品的粘附面积对开始粘贴时的其粘附面积之比，且按照如下5个等级评价标准评价粘附性。皮肤刺激的评价标准没有刺激4分轻微的刺激3分稍强的刺激2分强烈的刺激1分非常强烈的刺激0分皮肤粘附件的评价标准90% 100%:4分70% 低于90%:3分50% 低于 70% :2 分低于50%:1 分在24小时内剥离0分对于每个胶粘贴片，在每个施用部位即上臂和背部评价五个样品，且把评价等级的平均值视为样品的分数。在将样品施用至同一试验者的同一部位的情况下，以2周以上的间隔进行试验。(5)胶粘力作为参考的目的，按照ASTM D3330中规定的试验方法A，检查每个胶粘贴片的胶粘力。表 权利要求
1.一种胶粘贴片，其包含背衬和形成在所述背衬至少一个表面上的压敏胶粘剂层，其中(a)所述压敏胶粘剂层的表面通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定的对数衰减在 0. 03 0. 35范围内，且(b)所述压敏胶粘剂层的最大剪切位移在18μπι 1，000μπι范围内。
2.权利要求1的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层在解除剪切应力时由剪切位移的回复百分率是85%以上。
3.权利要求1的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层是包含聚合物和有机液体成分的交联的压敏胶粘剂层。
4.权利要求2的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层是包含聚合物和有机液体成分的交联的压敏胶粘剂层。
5.权利要求3的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层已利用外部交联剂进行过交联。
6.权利要求4的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层已利用外部交联剂进行过交联。
7.一种贴片制剂，其是权利要求1 6中任一项所述的胶粘贴片，其中所述压敏胶粘剂层进一步含有药物。
全文摘要
本发明涉及胶粘贴片和贴片制剂。所述胶粘贴片包含背衬和形成在所述背衬至少一个表面上的压敏胶粘剂层，其中(a)所述压敏胶粘剂层的表面通过刚性摆锤自由阻尼振荡法测定的对数衰减在0.03～0.35范围内，且(b)所述压敏胶粘剂层的最大剪切位移在18μm～1，000μm范围内。本发明进一步提供一种含有药物的贴片制剂。本发明的胶粘贴片和贴片制剂在粘贴期间减少了皮肤刺激。
文档编号A61K9/70GK102343111SQ20111022087
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月28日 优先权日2010年7月28日
发明者冈崎有道, 坂元左知子, 明见仁, 花谷昭德 申请人:日东电工株式会社