专利名称：单硝酸异山梨酯的新用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及单硝酸异山梨酯的新用途，以及适应该新用途所对应的新剂型。
背景技术：
受精卵着床成功的关键之一是子宫内膜容受性(uterine rec印tivity)状态与受精卵发育同步。子宫内膜容受性是子宫内膜接受胚胎着床的一种综合状态，包括子宫内膜厚度、腺体及间质的发育状态，以及子宫内膜的血供状态。据美国统计临床上接受IVF-ET治疗的病例中有15%的患者是因子宫内膜发育不良、容受性欠佳引起，中国因计划生育政策，大量育龄期妇女多次进行人流术，子宫内膜受到不同程度的破坏，故中国因子宫内膜发育不良、容受性欠佳出现不孕的比例将高于美国 (该比例因国家的计划生育政策，目前无法获取准确数据)。子宫内膜发育不良、容受性欠佳的原因是很多的，但主要的直接原因是雌激素水平过低、子宫内膜受损和子宫局部微循环障碍，据美国接受IVF-ET治疗的病例分析，部分患者即使补充足够的外源性雌激素后， 仍不能让胚胎有效着床，对于这部分患者在改善子宫局部微循环后，其胚胎有效着床率大幅提升，但患者同时出现血压下降和头痛的副作用，因此在改善子宫微循环方面，如能找到疗效好副作用低的治疗手段，将能极大的促进子宫内膜的改善，为大量不孕患者带来福音。单硝酸异山梨酯的理化性质和药理机制单硝酸异山梨酯简称IS-5-MN(ISMN)， 化学名称为1，4 :3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，分子式为C6H9NO6,分子量为191. 14， 为白色针状结晶或结晶性粉末，无臭，在甲醇或丙酮中易溶，在氯仿或水中溶解，在己烷中几乎不溶。溶点为89 93°C。其结构式如下ISMN为NO的直接供体，系一种直接血管扩张剂，无肝脏首过效应，口服或静脉给药并进入人体后主要分布在心、脑、肾等部位，其改善心脏微循环的功效已得到临床的广泛认同，且无生殖毒性，但人体口服或静脉使用后，会出现血压下降和头疼的副作用。目前尚未见将单硝酸异山梨酯用于增加子宫内膜厚度、促进子宫腺体和间质发育，以致提高子宫内膜容受性的相关报道。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供单硝酸异山梨酯的新用途，具体地，为单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途。促进子宫内膜发育具体是通过修复和改善子宫内膜以增加子宫内膜厚度，或通过促进子宫腺体发育，或通过促进子宫间质发育实现的。应用新用途可用于制备治疗人流术后子宫内膜的修复、或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳导致不孕的药物。为适应上述四种新用途所制备的药物为阴道局部给药制剂。它是以有效量的单硝酸异山梨酯为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂；应用上述新用途时，人体的每日使用剂量约为5 320mg/人。采用单硝酸异山梨酯阴道局部给药方式，通过药物在局部缓慢释放和吸收，以达到扩张子宫局部血管的目的，增强子宫内膜局部组织的供血供养，从而起到促进子宫内膜修复和改善、促进子宫腺体发育、促进子宫间质发育的治疗作用，进而提高子宫内膜容受性；同时还可帮助人流术后子宫内膜的修复，促进因子宫内膜发育不良、容受性欠佳的不孕妇女提高妊娠机会；而且在应用过程中仅出现血压轻微下降或不引起血压下降。单硝酸异山梨酯用于上述新用途的药理机制为将ISMN制作成栓剂后，经阴道给药的过程中，因基质的缓释作用使得ISMN缓慢释放，在阴道局部浓度相对较低，加之大鼠采用仰卧体位(与人体使用时的体位一致)，使得低浓度ISMN浓聚在子宫颈部位，致使ISMN全部或大部分被子宫血管吸收和耗用，有效避免了 ISMN被阴静脉丛吸收并流入外周血管；同时因栓剂释放后的ISMN浓聚在子宫颈部位，使得ISMN能较大部分穿越子宫颈，进入子宫腔，直接作用于子宫内膜的血管，上述机制共同促进了子宫局部血管扩张，充分保障了子宫内膜的供血供氧，加之局部血管扩张后，雌激素相对浓聚，促进了子宫内膜、腺体和间质的发育，从而提高了子宫内膜的容受性。由于ISMN经阴道给药后，大部分被子宫局部血管耗用，外周血液中 ISMN含量较低，避免了 ISMN对全身血管的扩张作用，故与ISMN灌胃给药相比，无或有轻微血压下降的影响。
具体实施例方式应用单硝酸异山梨酯以阴道局部给药的方式用于修复和改善子宫内膜、促进子宫腺体发育、促进子宫间质发育，进而提高子宫内膜容受性和促进子宫内膜发育，主要可采用的给药剂型为阴道泡腾片、阴道栓剂、阴道片剂、阴道软胶囊、阴道软膏剂、阴道凝胶剂、阴道乳膏剂。但由于泡腾片不适感较明显，片剂不适感略好，软胶囊扩散较快，因此选择剂型研究比较透彻，基质稳定，成本较低的栓剂进行研制。如制备软膏型制剂时，可以选择如甘油、硬脂酸、三乙醇胺、液状石蜡、石蜡、羟苯乙酯、纯化水等作为辅料；制备乳膏时，可以选择如聚丙烯酸、三乙醇胺、乙二胺四乙酸二钠、丙二醇、苯甲酸、纯化水等作为辅料；制备泡腾片时，可以选择枸橼酸、乳糖、硬脂酸、 乙醇、纯化水等作为辅料；制备栓剂时，可以选择可可豆油、可可脂、半合成椰子油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈油脂、合成脂肪酸甘油酯、乌桕油、氢化油、甘油明胶、分子量为 300 6000的聚乙二醇、泊洛沙姆类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、吐温类、蜂蜡、鲸蜡、鲸蜡醇、 硬脂醇、纯化水等为辅料。以单硝酸异山梨酯用于修复和改善子宫内膜、提高子宫内膜容受性，以及用于治疗人流术后子宫内膜修复，或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳导致不孕的效果明确， 为临床治疗人流术后子宫内膜修复，或治疗因子宫内膜发育不良、容受性欠佳引起的不孕提供了一种新的选择。根据药理实验数据可知，单硝酸异山梨酯在大鼠血压实验的剂量为0. 18mg 5. 76mg/天/只，内膜实验为2. 88mg/天/只，故相对于大鼠而言，单硝酸异山梨酯的每日使用剂量约为0. 09mg 5. 76mg/只，人用量=大鼠剂量X 388/7，折合成人体每日剂量为5 320mg/人。根据上述单硝酸异山梨酯的使用剂量，以单硝酸异山梨酯为活性成分制备的栓剂是由如下重量百分比的组分组成单硝酸异山梨酯0. 15-12%、基质80-99. 85%、助渗剂0-8%。基质包括油脂性基质、水溶性或亲水性基质；其中油脂性基质以半合成脂肪酸甘油酯为代表，水溶性或亲水性基质以甘油明胶和泊洛沙姆-188 (简称P-188)为代表。其中，基质优选甘油明胶或P-188 ；助渗剂优选丙二醇或/和氮酮；则该栓剂是由如下重量百分比的组分组成单硝酸异山梨酯0. 15-12%、P-188 82-99. 、氮酮 0. 5-6% ；或为单硝酸异山梨酯0. 15-12%、甘油明胶88-99. 85% ；或为单硝酸异山梨酯0. 15-12%、甘油明胶82-98. 85%、丙二醇1_6%。综合考虑提高子宫内膜容受性及血压下降的情形，优选如下组方单硝酸异山梨酯5. 6-6%、P_188 88. 5-92. 5%、氮酮2% (对应实施例中的9号处方)。或为单硝酸异山梨酯5.5-5.7%、甘油明胶94. 3-94. 5% (对应实施例中的2号处方)。或为单硝酸异山梨酯5. 5-5. 7%、甘油明胶90. 3-90. 5%、丙二醇4% (对应实施例中的5号处方)。以下通过将单硝酸异山梨酯制成栓剂以说明本发明用途的有益效果。实施例1栓剂的制备表 权利要求
1.单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途，其特征在于所述药物为阴道局部给药制剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的促进子宫内膜发育是指利用增加子宫内膜厚度实现。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的促进子宫内膜发育是指利用促进子宫腺体发育实现。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的促进子宫内膜发育是指利用促进子宫间质发育实现。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于所述阴道局部给药制剂是以单硝酸异山梨酯为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述阴道局部给药制剂为阴道栓剂、阴道片剂、阴道软胶囊、阴道软膏剂、阴道凝胶剂或阴道乳膏剂；所述阴道片剂为阴道泡腾片。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述阴道栓剂是由下述重量百分比的组分组成单硝酸异山梨酯0. 15-12%、基质80-99. 85%、助渗剂0-8%。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述阴道栓剂中基质为泊洛沙姆-188或甘油明胶，助渗剂为氮酮或丙二醇，它是由下述重量百分比的组分组成单硝酸异山梨酯0. 15-12%、泊洛沙姆-188 82-99. 35%、氮酮0.5-6% ；或单硝酸异山梨酯0. 15-12%、甘油明胶88-99. 85% ；或单硝酸异山梨酯0. 15-12%、甘油明胶82-98. 85%、丙二醇1_6%。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述阴道栓剂是由下述重量百分比的组分组成单硝酸异山梨酯5. 5-5. 7%、甘油明胶94. 3-94. 5% ；或单硝酸异山梨酯5. 5-5. 7%、甘油明胶90. 3-90. 5%、丙二醇4%。
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述阴道栓剂是由下述重量配比的组分组成单硝酸异山梨酯2. 88mg、泊洛沙姆-188 44. 96mg、氮酮0. 98mg。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及单硝酸异山梨酯的新用途，以及适应该新用途所对应的新剂型；具体地，为单硝酸异山梨酯在制备用于促进子宫内膜发育的药物中的用途。促进子宫内膜发育具体是通过修复和改善子宫内膜以增加子宫内膜厚度，或通过促进子宫腺体发育，或通过促进子宫间质发育实现的。为适应上述四种新用途所制备的药物为阴道局部给药制剂，即是以有效量的单硝酸异山梨酯为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而得的制剂。单硝酸异山梨酯经阴道给药后不仅能起到促进子内膜织发育、提高子宫内膜容受性的良好药效，同时能有效避免单硝酸异山梨酯血压下降的副作用，为临床应用提供了一种新的选择。
文档编号A61P15/08GK102283827SQ201110223908
公开日2011年12月21日 申请日期2009年9月25日 优先权日2008年10月16日
发明者高翔 申请人:四川维信医药科技有限责任公司