专利名称：一种骨靶向载体和药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的靶向药物技术领域，具体涉及骨组织的靶向载体和骨靶向药物。
背景技术：
骨是一种特殊的结缔组织，由大量钙化的细胞间质和细胞组成，钙化的细胞间质为骨基质，其中无机盐的含量占干重的65 70%，其主要成分是羟基磷灰石 (hydroxyapative,HA)。因此骨组织硬度大，渗透性差，生理生化过程特殊，对于一般的药物治疗，药物难以有效地到达病变部位，致使局部药物浓度偏低，效果不明显。而提高给药浓度又会增加对其它组织和器官的毒副作用。骨组织相关性疾病，如骨质疏松、骨髓炎、原发性和继发性骨肿瘤等的药物治疗较为棘手。1986年Pierce等首先明确提出了“骨靶向”的概念，即将药物与一定的骨靶向载体偶联，使该化合物分子具有沉积于骨并掺和到羟基磷灰石晶体中的趋势，同骨钙具有结合能力，使药物选择性地导向病变部位，提高局部骨组织的药物浓度，以达到增强药效，减少对其它组织的毒副作用。近二十多年来，许多学者致力于这方面的研究，发现、合成了多种亲骨性物质，并在此基础上开发出多种骨靶向药物。作者将这些骨靶向药物的载药模式分为三类①偶联载药模式，即亲骨性物质和药物通过化学结合的方法直接合成，或通过小分子中间物质桥接，合成骨靶向药物，是目前研究最多的一种合成方式，但其合成反应复杂、步骤多、产率低。②纳米药物载体，即将亲骨性物质修饰于包封药物的纳米粒表面，合成骨靶向药物。该方法合成步骤较简单；产物易于分离纯化；对所载药物有广泛的适应性， 可实现对多种不同药物进行载药；对所载药物无化学结构上的改变，药效不变；但合成费用十分昂贵。③枝接载药模式，即亲骨性物质和药物按照一定的物质量比例通过化学结合的方法枝接于聚合物上，合成骨靶向药物，其合成方法简单、步骤少、有一定通用性。合成技术的关键点在于控制两种物质的比例，以期达到最佳的骨靶向性和最大的载药率。该设想由陈方舟等提出，其将亲骨性药物四环素(Tetracyline，TC)作为靶向物质，以氧化葡聚糖 (Dextran)作为中间体，连接四环素与阿霉素(Adrlamycin，ADM)枝接于聚合物上，制备复合物ADM-DEX-TC，但其未对合成的复合物进行表征，且载药量低，对肿瘤的杀伤作用弱于原料药ADM。
发明内容
本发明的目的是提供一种双膦酸氧化葡聚糖骨靶向药物载体及其骨靶向药物，该药物载药量高，骨靶向性好。本发明采用枝接载药模式，同样以氧化葡聚糖作为中间体，连接含氨基的双膦酸骨靶向物质，合成一种双膦酸氧化葡聚糖骨靶向药物载体。最佳骨靶向药物载体的合成条件为氧化葡聚糖的醛基与双膦酸物质量之比为1 (0. Γ0. 6)。然后将帕珠沙星和表阿霉素分别连接于该药物载体，得到一种骨靶向抗生素和一种骨靶向抗肿瘤药物。本发明以含有氨基的双膦酸作为导向物质，氧化葡聚糖为中间体连接双膦酸和含氨基的药物，其结构可用以下简式表示=B-D-M
B为含有氨基的双膦酸类化合物。D为由葡聚糖氧化而来的含多个醛基的氧化葡聚糖。M为含氨基的任何药物。实现上述发明的技术方案为
一种骨靶向药物载体，由下法制得先用高碘酸钠将葡聚糖氧化为含多醛基的氧化葡聚糖；再将含氨基的双膦酸与含多醛基的氧化葡聚糖反应得到骨靶向药物载体，双膦酸与氧化葡聚糖醛基反应的物质量比为(0. ro.6) :1。含多醛基的氧化葡聚糖可由下法制得称取葡聚糖(优选T-40) 10. Og,高碘酸钠 13. 5g，分别溶于200ml和150mlpH4. 4磷酸盐缓冲液中，将高碘酸钠溶液加入葡聚糖溶液中，室温下1500r/min避光搅拌4. 5 h，立即加入丙三醇4. 5ml，室温1500r/min继续搅拌 15 min，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4°C透析48h，透析液冷冻干燥，得氧化葡聚糖。盐酸羟胺法测定5批IOOmg样品，醛基含量为(10.对士0. 2) mmol / g(n=5)；骨靶向药物载体的制备将含氨基的双膦酸0. 6mmol溶于IOml蒸馏水中与5ml (醛基含量约为lmmol)氧化葡聚糖水溶液(20mg/ml)反应，4°C孵育Mh，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4°C避光透析48h，除去未结合的 AEDP，透析液冷冻干燥，得到骨靶向药物载体。双膦酸与氧化葡聚糖醛基反应的物质量比为 (0. 4 0. 6) :1。含氨基的双膦酸的结构式如下
权利要求
1.一种骨靶向药物载体，由下法制得先用高碘酸钠将葡聚糖氧化为含多醛基的氧化葡聚糖；再将含氨基的双膦酸与含多醛基的氧化葡聚糖反应得到骨靶向药物载体，双膦酸与氧化葡聚糖醛基反应的物质量比为(0. 4^0. 6) :1。
2.根据权利要求1所述的骨靶向药物载体，其特征在于，含多醛基的氧化葡聚糖由下法制得称取葡聚糖10. Og,高碘酸钠13. 5g，分别溶于200ml和150mlpH4. 4磷酸盐缓冲液中得到葡聚糖溶液和高碘酸钠溶液，将高碘酸钠溶液加入葡聚糖溶液，室温下1500r/min 避光搅拌4. 5 h，加入丙三醇4. 5ml，室温1500r/min继续搅拌15 min，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4°C透析48h，透析液冷冻干燥，得醛基含量为 (10.M±0.2)mmOl / g的氧化葡聚糖；骨靶向药物载体的制备将0. 4 0. 6mmol含氨基的双膦酸溶于IOml蒸馏水中与5ml浓度为20mg/ml的氧化葡聚糖水溶液4V反应24h得反应混合液，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4°C避光透析 48h，除去未结合的含氨基的双膦酸，透析液冷冻干燥，得到骨靶向药物载体。
3.根据权利要求1或2所述的骨靶向药物载体，其特征在于含氨基的双膦酸的结构式如下R’为-CH3或-OH ；R为氢、一价金属盐或含有1-4个碳的烷基；η为(TlO的整数。
4.根据权利要求3所述的骨靶向药物载体，其特征在于含氨基的双膦酸为1-氨基-1-甲基-1，1-二膦酸。
5.一种骨靶向药物，由权利要求1或2或3所述的骨靶向药物载体与含氨基的药物反应得到。
6.根据权利要求5所述的骨靶向药物，其特征在于所述的骨靶向药物载体与含氨基的药物反应步骤如下称取葡聚糖10. Og,高碘酸钠13. 5g，分别溶于200ml和150mlpH4. 4 磷酸盐缓冲液中，将高碘酸钠溶液加入葡聚糖溶液，室温下1500r/min避光搅拌4. 5 h，加入丙三醇4. 5ml，室温1500r/min继续搅拌15 min，将反应混合液置于截流分子量3500的透析袋中，以蒸馏水为介质4°C透析48h，透析液冷冻干燥，得醛基含量为(10. M士0.2) mmol / g的氧化葡聚糖；再将0.r0.6mmol含氨基的双膦酸溶于IOml蒸馏水中与5ml浓度为20mg/ml的氧化葡聚糖水溶液4°C反应Mh得反应混合液，在反应混合液中加入含氨基的药物，4°C孵育Mh，将反应液过kphadex G_50凝胶柱，收集先段流份，冷冻干燥，得到骨靶向性药物。
7.据权利要求6所述的骨靶向药物，其特征在于含氨基的药物的加入量不低于氧化葡聚糖醛基摩尔量的1%。
8.根据权利要求5或6或7所述的骨靶向药物，其特征在于含氨基的药物为帕珠沙星或表阿霉素。
全文摘要
本发明公开了一种骨靶向药物载体和药物，由下法制得先用高碘酸钠将葡聚糖氧化为含多醛基的氧化葡聚糖；再将含氨基的双膦酸与含多醛基的氧化葡聚糖反应得到骨靶向药物载体，由所述的骨靶向药物载体与含氨基的药物反应得到骨靶向药物。以含多醛基的氧化葡聚糖为中间体，连接具有骨导向作用的双膦酸和含氨基的其他类药物(双膦酸除外)，得到具有骨靶向性的药物。双膦酸与氧化葡聚糖醛基反应的物质量比为(0.4~0.6)1时所制备的骨靶向药物既具备良好的亲骨性，又有较高的载药量。本发明的骨靶向药物通过双膦酸的导向作用定向作用于骨组织，搭载的药物不同，发挥不同的治疗作用。本发明载药量大，亲骨性佳，合成步骤简单，条件易于控制。
文档编号A61K47/48GK102327615SQ20111022972
公开日2012年1月25日 申请日期2011年8月11日 优先权日2011年8月11日
发明者余黎, 蔡林 申请人:余黎, 蔡林