专利名称：一种治疗中风的脑靶向药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗中风脑靶向药物组合物及其制备方法，其有效成分具有活血化淤，通脉活络功效，主要用于中风偏瘫、淤血阻络证，动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞见阻络证者。
技术背景三七是我国名贵的中药，始载于明代李时珍《本草纲目》三七“乃阳明劂阴血分之药，故能治一切血病”;“善化瘀血，又善止血妄行”;具有止血散血定痛，及“去瘀损”等作用。近20 年来，三七作为活血化瘀药被广泛应用于治疗与中医“血瘀症”相关的疾病，如冠心病、脑梗塞、脑中风、脑卒中后遗症等。
三七提取物是指从中药三七中提取得到的化合物，有效成分主要是三七总皂苷。 三七总皂苷主要成分与人参主要成分相似，为人参皂苷(Ginsenoside) Rbl、RgU Rg3、Rd 等，同时还含有三七皂苷(Notoginsenoside) R1、R2、R3等。因此，三七除具有其特有的“活血化淤”功效外，还具有人参的滋补强壮、抗疲劳、耐缺氧、降血糖血脂、调节免疫等作用。研究发现，三七总皂苷不仅有减低脑耗能和耗氧，抗脑缺血/再灌注损伤，抗血小板聚集以及扩张血管等作用，而且能抗缺血缺氧、兴奋性递质毒性造成的神经细胞损伤，增加缺血损伤后神经干细胞、内皮细胞增殖。
冰片是从中药龙香脑或艾叶的树脂和挥发油中提取得到的结晶或人工合成化合物。中医认为冰片有开窍醒神、通诸窍等作用。本草纲目记载，冰片具有“通诸窍、散郁火” 之功效，在许多中成药中常作为“药引”，增加其它药物的治疗效果，即中医所谓的“芳香走窜，引药上行”，“独行则势弱，佐使则有功”。研究表明，无论是人工合成还是天然获得的冰片，均能促进一些药物直接作用到大脑，起到脑靶向作用。
在含有三七总皂苷药物中加入冰片，可促进三七总皂苷的脑渗透，增强脑靶向作用，增强活血化淤，通脉活络功效，发挥治疗中医“血瘀症”相关的疾病，如脑梗塞、脑中风、 脑卒中后遗症的效果。
虽然公开号为CN1709270A的专利公开了一种有冰片和三七总皂苷组成的注射制剂及其制备方法，但是其有效成分三七总皂苷与冰片中的重量比过窄，只有5 20:1，冰片含量过高，同时在注射剂制备过程中使用安全性不确切的羟丙基_环糊精作为辅料，不符合药品标准，当然该专利也没有涉及到滴鼻剂。
中枢神经系统(Central nerve system, CNS)包括大脑和脊髓,不仅是神经活动的中心，也是神经系统最复杂的部分。为维持人体一个稳定的环境，中枢神经系统与血液之间存在生理屏障-血脑屏障(Brain blood barrier, BBB)。血脑屏障由致密的毛细血管内皮细胞、基膜及星形胶质细胞构成，是药物吸收扩散进入大脑和脊髓的最大屏障。几乎所有大分子药物(重组蛋白、酶类、单克隆抗体、基因片段等)都不能通过血脑屏障，98%的小分子药物也很难通过血脑屏障进入中枢神经系统。血脑屏障的重要性，在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，维持脑的正常功能。决定血脑屏3障通透性的因素包括物质的脂溶性、亲水性、与血浆蛋白的结合度和载体运转系统。脂溶性越高溶质通过血脑屏障进入脑组织的速度也越快；所带电荷越多，水溶性越强的溶质，通过血脑屏障的能力越差；与血浆蛋白质结合的小分子化合物难以透过血脑屏障；脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑。作用于中枢神经系统的药物，必须透过血脑屏障，才能发挥作用。
近年来许多学者证实经鼻给药是具有脑靶向性的给药途径，该给药方法生物利用度高，使用方便，可避免对胃肠道的刺激及肝脏首过效应，药物能够穿过血脑屏障， 快速进入中枢神经系统。杨冀萍等通过制作大鼠大脑中动脉闭塞(Middle cerebral artery occlusion, MCAO)脑缺血再灌流模型,发现经鼻给予血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)可以绕开血脑屏障，经嗅觉通路和三叉神经通路进入中枢神经系统，可促进局灶性脑缺血后梗死灶周区血管再生，促进梗死后神经功能恢复杨冀萍，刘怀军，程曦，等.经鼻给予血管内皮生长因子对脑梗死大鼠梗死灶周区血管新生的影响.中国神经免疫和神经病学杂志，2009 ;16(3) :195-198；王兆露等通过大脑中动脉线栓法建立大鼠局灶性脑缺血一再灌注模型，经鼻给予碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor, bFGF),能诱导脑梗死大鼠内源性神经干细胞的增殖和存活, 促进神经功能的恢复王兆露，殷勤，成松明，等.经鼻给予碱性成纤维细胞生长因子治疗大鼠脑梗死的研究.中国脑血管病杂志，2008 ;5 (10) :451-455。
三七总皂苷各种单体分子量约在800-1200之间，易溶于水、丙二醇等极性、两性溶剂，不溶于非极性溶剂。三七总皂苷作为大分子、非脂溶性药物通过肠粘膜吸收受到很大限制，口服的生物利用度只有4%左右，通过血脑屏障也非常困难，外周给药的中枢神经系统的疗效受到很大影响。如果把三七总皂苷作为君药，制成滴鼻剂，就能通过鼻入脑的转运途径，穿过血脑屏障快速进入中枢神经系统，发挥治疗作用。
近年来研究表明，冰片不仅可以透过鼻腔粘膜吸收，而且还促进三七总皂苷的渗透，增强其脑靶向作用。在含有三七总皂苷滴鼻剂中，加入适量冰片，作为臣药，能够增强该滴鼻剂治疗中风效果。因此，含有三七总皂苷和冰片的滴鼻剂与注射剂和输液一样，有效成分直接作用于脑组织，发挥治疗中医“血瘀症”相关的疾病，如脑梗塞、脑中风、脑卒中后遗症的效果。发明内容
本发明就是公开了一种治疗中风的脑靶向药物组合物及其制备方法，有效成分主要是三七总皂苷和冰片，重量比为5(Tl000:l，优选10(Γ500:1，其制备方法如下I处方 I. I配比
权利要求
1.一种治疗中风的脑靶向药物组合物，其特征是有效成分主要为三七总皂苷和冰片，冰片为人工合成或天然生成，其重量比为5(Γ1000:1，优选10(Γ500:1。
2.权利要求I所述的药物组合物，其剂型为注射剂、输液或滴鼻剂。
3.权利要求2所述的注射剂和输液的制备方法，其特征在于含有步骤 (1)取冰片，用适量助溶剂溶解，搅拌均匀，备用； ⑵取三七总皂苷，加入适量等渗溶液充分溶解，备用； ⑶将步骤⑴和步骤⑵所得溶液混合，搅拌均匀，过滤，灌装，灭菌，即得注射剂和输液。
4.权利要求2所述滴鼻剂的制备方法，其特征在于含有步骤 (1)取冰片，用适量助溶剂溶解，搅拌均匀，备用； ⑵取三七总皂苷，加入适量等渗溶液充分溶解，备用； ⑶将步骤⑴和步骤⑵所得溶液混合，加入适量防腐剂，搅拌均匀，过滤，灭菌，无菌分装即得滴鼻剂。
5.权利要求3和4中所述的药物组合物，按重量/体积计算，三七总皂苷含量为I.0% 30. 0%,优选 3. 0% 15· 0%。
6.权利要求3和4中所述的药物组合物，按重量/体积计算，冰片含量为O.0019Γ0. 6%，优选 O. 005% 0· 3%ο
7.权利要求3和4中所述的任一制备方法，步骤⑴中的助溶剂包括甲醇，乙醇，乙醚，丙酮，乙二醇,丙醚,丙三醇和四氢呋喃。
8.权利要求3和4中所述任一制备方法，步骤⑵中的等渗溶液包括生理盐水，5%葡萄糖和I. 4%碳酸氢钠。
9.权利要求4中所述制备方法，步骤⑶中的防腐剂包括尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，苯甲酸钠，山梨酸钾，对羟基苯甲酸丙酯和甘油。
10.权利要求I的药物组合物用于制备治疗中风的脑靶向药物的用途。
全文摘要
本发明公开了一种治疗中风的脑靶向药物组合物及其制备方法，其特征是有效成分主要为三七总皂苷和冰片，其重量比为50~1000:1，优选100~500:1。本药物组合物的剂型为注射剂、输液或滴鼻剂，使用等渗溶液配制，采用助溶剂溶解难溶于水的有效成分。按重量/体积计算，三七总皂苷含量为1.0%~30.0%，优选3.0%~15.0%，冰片含量为0.001%~0.6%，优选0.005%~0.3%。本药物组合物性状、鉴别、检查和含量等均符合《中国药典》相关规定，用于制备治疗中风的脑靶向药物的用途，主要治疗中医“血瘀症”相关的疾病，如脑梗塞、脑中风和脑卒中后遗症。
文档编号A61K36/258GK102920761SQ201110229768
公开日2013年2月13日 申请日期2011年8月11日 优先权日2011年8月11日
发明者杨俊 , 刘新峰, 宋宏林, 邱培勇, 阎玺庆, 王清华, 张毅, 袁会峰, 闫福林, 卢光洲 申请人:新乡医学院