专利名称：一种头孢丙烯化合物晶体及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢丙烯化合物，具体讲，涉及一种头孢丙烯化合物晶体及其药物组合物。
背景技术：
头孢丙烯(cefprozil)为第二代口服头孢菌素类药物，抗菌谱包括致呼吸道感染、尿路感染的主要革兰阳性菌和革兰阴性菌，其抗菌谱与头孢克洛相似，但对溶血性链球菌和肺炎链球菌的抗菌作用强于头孢克洛。自上市以来，头孢丙烯以其具有的抗菌谱广、无二重感染、活性高且对β内酰胺酶稳定等优点，被临床广泛应用。头孢丙烯是一种难溶的抗生素，但在胃酸环境中易于溶解，因此将其准备成片剂是一种方便有效的给药形式，其生物利用度在94%左右。但是由于头孢丙烯对水、热不稳定，制备成的片剂如果存贮不当，极易发生分解和变质。为了进一步提高头孢丙烯的稳定性，本发明提出了一种头孢丙烯的新的晶型，并且通过实验，证实本发明的头孢丙烯晶体制备的片剂的稳定性较高。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种头孢丙烯晶体化合物。本发明的第二发明目的在于提供一种头孢丙烯晶体化合物的组合物。为了实现本发明的目的，采用的技术方案为本发明涉及一种头孢丙烯晶体化合物，所述的头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka 射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为6.0° ,11. 3°、15.0° ,17. 5°、18.8° ,19. 7°、 21. 1° ,23. 6° ,25. 0° 和 27. 9° 显示有特征峰。本发明的第一优选技术方案为，所述的头孢丙烯晶体化合物的制备方法为，先将头孢丙烯固体溶解于40 60°C的纯水中，加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，边加入边搅拌，混合溶剂加完后降温至15°C 20°C，静置，得到头孢丙烯晶体化合物。本发明的第二优选技术方案为，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的40 % 90 %，优选45 85 %。本发明的第三优选技术方案为，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为 1 0. 1 10，优选 1 0. 5 1. 5。本发明的第四优选技术方案为，所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为ι 6ml/分钟，优选2 細1/分钟。本发明的第五优选技术方案为，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为 30 60转/分钟，优选45 60转/分钟。本发明的第六优选技术方案为，混合溶剂加完后降温至15°C 20°C，降温的速度为每小时6 15°C，优选每小时8 12°C。本发明的第七优选技术方案为，所述的药物组合物为片剂，其组成为头孢丙烯晶
3体化合物200 300g、微晶纤维素20 40g、低取代羟丙基纤维素10 30g、乙醇10 30ml、羧甲基淀粉钠2 5g、硬酯酸镁0. 6 1. 5g ；优选头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素30 35g、低取代羟丙基纤维素20 25g、乙醇20 30ml、羧甲基淀粉钠3 5g、硬酯酸镁1. 0 1. 5g。本发明的第八优选技术方案为，所述的片剂为包衣片，所述的包衣剂为欧巴代 2 3. 5g, 95 %乙醇40 60ml ；优选欧巴代3 3. 5g, 95 %乙醇45 60ml。本发明的第九优选技术方案为，所述的片剂的组成为头孢丙烯晶体化合物 250g、微晶纤维素35g、低取代羟丙基纤维素25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉钠5g、硬酯酸镁 1. 5g ；欧巴代 3. 5g，95% 乙醇 60ml。下面对本发明的内容做进一步的说明本发明通过改变头孢丙烯的结晶条件，制备出一种新的头孢丙烯晶体化合物，通过使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为6. 0°、11.3°、15.0°、17.5°、 18.8°、19. 7°、211°、23. 6° ,25.0°和27. 9°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1 所示。在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、溶剂加入的速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在头孢丙烯的结晶过程中，在头孢丙烯的水溶液中再加入两种溶剂形成的混合溶剂，再通过缓慢降温、搅拌等手段，从而控制头孢丙烯的结晶过程，在溶液中形成头孢丙烯-无水异丙醇-无水丙酮-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使头孢丙烯的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对溶剂加入速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制，加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度2 細1/分钟，加入室温的有机溶剂的过程就是一个使头孢丙烯的水溶液缓慢降温的过程，有机溶剂加完后，再进行缓慢降温，降温的速度为每小时6 15°C。通过上述条件对结晶的控制，得到了一种新的头孢丙烯晶体。经过实验证实，本发明的头孢丙烯晶体的稳定性大幅度提高，普通的头孢丙烯固体对水、热不稳定，在潮湿或者高温条件下很容易降解，稳定性不高，而利用本发明的头孢丙烯晶体制备的片剂，其稳定性大幅度提高。
图1为实施例1制备的晶体化合物的X射线粉末衍射图。下面结合实例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式
仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制。本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。
具体实施例方式实施例1头孢丙烯晶体化合物的制备方法1.先将头孢丙烯固体溶解于40 60°C的纯水中；
2.加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的40% ；所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为 1 0. 1 ；所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为Iml/分钟；3.边加入边搅拌，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为30转/分钟； 混合溶剂加完后降温至15°C，降温的速度为每小时6°C ；静置，得到头孢丙烯晶体化合物。所述的头孢丙烯晶体化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ 为 6.0°、11.3°、15.0°、17.5°、18.8°、19.7°、21.1°、23.6°、25.0° 和 27.9° 显示有特征峰。实施例2一种头孢丙烯晶体化合物的制备方法1.先将头孢丙烯固体溶解于60°C的纯水中，2.加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的90% ；所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为 1 10;所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为6ml/分钟；3.边加入边搅拌，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为60转/分钟； 混合溶剂加完后降温至20°C，降温的速度为每小15°C ；静置，得到头孢丙烯晶体化合物。将该头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图谱与附图1相似。实施例3一种头孢丙烯晶体化合物的制备方法1.先将头孢丙烯固体溶解于50°C的纯水中，2.加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的45% ；所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为 1 0.5;所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为aiil/分钟；3.边加入边搅拌，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为45转/分钟； 混合溶剂加完后降温至20°C，降温的速度为每小时8°C ；静置，得到头孢丙烯晶体化合物。将该头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与附图1相似。实施例4一种头孢丙烯晶体化合物的制备方法1.先将头孢丙烯固体溶解于45°C的纯水中，2.加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的85% ；所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为 1 1.5;所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为細1/分钟；3.边加入边搅拌，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为40转/分钟； 混合溶剂加完后降温至18°C，降温的速度为每小时10°C;静置，得到头孢丙烯晶体化合物。将该头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图谱与附图1相似。实施例5
一种头孢丙烯晶体化合物的制备方法1.先将头孢丙烯固体溶解于50°C的纯水中，2.加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的75%;所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为1 1; 所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为:3ml/分钟；3.边加入边搅拌，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为45转/分钟； 混合溶剂加完后降温至18°C，降温的速度为每小时9°C ；静置，得到头孢丙烯晶体化合物。将该头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图谱与附图1相似。实施例6 一种头孢丙烯晶体化合物的制备方法1.先将头孢丙烯固体溶解于55°C的纯水中，2.加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的65% ；所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为 1 0.75;所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为:3ml/分钟；3.边加入边搅拌，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为45转/分钟； 混合溶剂加完后降温至16°C，降温的速度为每小时8°C ；静置，得到头孢丙烯晶体化合物。将该头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X_射线粉末衍射图谱与附图1相似。实施例7一种头孢丙烯晶体化合物的片剂，其配方为头孢丙烯晶体化合物200g、微晶纤维素20g、低取代羟丙基纤维素10g、乙醇10ml、 羧甲基淀粉钠2g、硬酯酸镁0. 6 1. 5g。实施例8一种头孢丙烯晶体化合物的片剂，其配方为头孢丙烯晶体化合物300g、微晶纤维素40g、低取代羟丙基纤维素30g、乙醇30ml、 羧甲基淀粉钠5g、硬酯酸镁1. 5g。实施例9—种头孢丙烯晶体化合物的片剂，其配方为头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素30g、低取代羟丙基纤维素20g、乙醇20ml、 羧甲基淀粉钠3g、硬酯酸镁l.Og。实施例10一种头孢丙烯晶体化合物的片剂，其配方为头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素35g、低取代羟丙基纤维素25g、乙醇30ml、 羧甲基淀粉钠5g、硬酯酸镁1. 5g。实施例11—种头孢丙烯晶体化合物的包衣片剂，其配方为实施例1制备的头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素30g、低取代羟丙基纤维素 20g、乙醇20ml、羧甲基淀粉钠3g、硬酯酸镁1. Og ；
6
所述的包衣剂为欧巴代2g，95%乙醇40ml。实施例12一种头孢丙烯晶体化合物的片剂，其配方为实施例2制备的头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素35g、低取代羟丙基纤维素 25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉钠5g、硬酯酸镁1. 5g ；所述的包衣剂为欧巴代3. 5g，95%乙醇60ml。实施例13一种头孢丙烯晶体化合物的包衣片剂，其配方为实施例3制备的头孢丙烯晶体化合物300g、微晶纤维素40g、低取代羟丙基纤维素 30g、乙醇30ml、羧甲基淀粉钠5g、硬酯酸镁1. 5g ；所述的包衣剂为欧巴代3g，95%乙醇45ml。实施例14一种头孢丙烯晶体化合物的包衣片剂，其配方为实施例4制备的头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素30g、低取代羟丙基纤维素 20g、乙醇20ml、羧甲基淀粉钠3g、硬酯酸镁1. Og ；所述的包衣剂为欧巴代3. 5g，95%乙醇50ml。实验例1稳定性试验一、样品头孢丙烯片批号实施例11制备样品1101、1102、实施例12制备样品1201、1202、实施例14 制备样品1401、1402，规格0.25g2.对照品来源采用头孢丙烯原料药，按照实施例11制备方法制备对比药物1103、1104、实施例12制备方法制备对比药物1203、1204、实施例14制备方法制备对比药物1403、1404，， 作为对照品用。二、试验仪器METTLER AE200电子天平(美国梅特勒公司)酸度计METTLER TOLEDO 320-SPH计(美国梅特勒公司)恒温恒湿箱SPX-150C型恒温恒湿箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)三、稳定性重点考察项目根据中国药典2005年版二部《附录XI X C药物稳定性指导原则》项下所规定的片剂稳定性重点考察项目，对本公司生产的各批头孢丙烯片稳定性考察样品进行了性状、 溶化性、有关物质、含量测定，稳定性后期增加微生物限度检查。四、试验方法及条件分别进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。4.1影响因素试验为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件、与建立降解产物的分析方法提供科学依据，进行了影响因素试验取本品，去包装后，进行如下试验
4. 1. 1高温试验取样品，置密封洁净容器中，60°C温度下放置20天，于第5天、第10、第20天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测。试验结果与0天比较。实验结果如表1所示表1 :60°C温度条件下稳定性比较试验结果
权利要求
1.一种头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，所述的头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射在2 θ为6.0° ,11. 3° ,15.0° ,17. 5°、18. 8° ,19. 7°、 21. 1° ,23. 6° ,25. 0° 和 27. 9° 显示有特征峰。
2.根据权利要求1所述的头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，所述的头孢丙烯晶体化合物的制备方法为，先将头孢丙烯固体溶解于40 60°C的纯水中，加入无水异丙醇、无水丙酮的混合溶剂，边加入边搅拌，混合溶剂加完后降温至15°C 20°C，静置，得到头孢丙烯晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积之和为头孢丙烯水溶液体积的40% 90%，优选45 85%。
4.根据权利要求2所述的头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，所加入的无水异丙醇和无水丙酮的体积比为1 0. 1 10，优选1 0.5 1.5。
5.根据权利要求2所述的头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，所加入的无水异丙醇和无水丙酮为室温，加入的速度为1 6ml/分钟，优选2 細1/分钟。
6.根据权利要求2所述的头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，所加入的无水异丙醇和无水丙酮时的搅拌速度为30 60转/分钟，优选45 60转/分钟。
7.根据权利要求2所述的头孢丙烯晶体化合物，其特征在于，混合溶剂加完后降温至 15°C 20°C，降温的速度为每小时6 15°C，优选每小时8 12°C。
8.一种含有权利要求1所述的头孢丙烯晶体化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，其组成为头孢丙烯晶体化合物200 300g、微晶纤维素20 40g、 低取代羟丙基纤维素10 30g、乙醇10 30ml、羧甲基淀粉钠2 5g、硬酯酸镁0.6 1. 5g ；优选头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素30 35g、低取代羟丙基纤维素20 25g、乙醇20 30ml、羧甲基淀粉钠3 5g、硬酯酸镁1. 0 1. 5g。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂为包衣片，所述的包衣剂为欧巴代2 3. 5g，95%乙醇40 60ml ；优选欧巴代3 3. 5g，95%乙醇45 60ml。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂的组成为头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素35g、低取代羟丙基纤维素25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉钠 5g、硬酯酸镁1. 5g ；欧巴代3. 5g，95%乙醇60ml。
全文摘要
本发明涉及一种头孢丙烯化合物，具体讲，涉及一种头孢丙烯化合物晶体及其药物组合物。本发明的头孢丙烯晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、11.3°、15.0°、17.5°、18.8°、19.7°、211°、23.6°、25.0°和27.9°显示有特征峰。本发明还涉及一种含有头孢丙烯晶体化合物的药物组合物，该药物组合物为片剂，组成为头孢丙烯晶体化合物250g、微晶纤维素35g、低取代羟丙基纤维素25g、乙醇30ml、羧甲基淀粉钠5g、硬酯酸镁1.5g；欧巴代3.5g，95％乙醇60ml。通过实验证实，本发明制备的头孢丙烯晶体化合物的片剂的稳定性较高。
文档编号A61K31/545GK102344458SQ20111026137
公开日2012年2月8日 申请日期2011年9月6日 优先权日2011年9月6日
发明者冯长银, 王全园, 种玉才 申请人:山东罗欣药业股份有限公司