专利名称：作为β3肾上腺素能受体激动剂的羟甲基吡咯烷的制作方法
作为β3肾上腺素能受体激动剂的羟甲基吡咯烷 本申请是国际申请日为2009年4月2日、申请号为200980121149. 2、发明名称“作为β 3肾上腺素能受体激动剂的羟甲基吡咯烷”的中国专利申请的分案申请。
背景技术：
下尿路的功能是储存和定期释放尿液。这需要储存和排尿反射的配合，涉及各种传入和传出神经通路，导致中枢和外周神经效应器机制的调节，和所造成的自主神经系统以及躯体运动通路的交感神经和副交感神经成分的协作调节。这些近端调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括约肌横纹肌的收缩状态。β肾上腺素能受体(i3AR)存在于各种物种，包括人、大鼠、豚鼠、兔、雪貂、狗、猫、猪和非人灵长类动物的逼尿肌平滑肌中。但是，药理学研究表明，介导该独立逼尿肌的舒张的受体亚型存在显著的物种差异；在猫和豚鼠中以β IAR为主，在大鼠中以02AR为主，在狗、大鼠、雪貂、猪、短尾猴和人逼尿肌中β 3AR发挥作用或占主导地位。已通过各种技术检查β AR亚型在人和大鼠逼尿肌中的表达，并使用原位杂交和/或反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)证实3 3AR的存在。在来自经受根治性膀胱切除术的患者的膀胱组织中，β 1AR、β 2AR和β 3AR mRNAs的实时定量PCR分析揭示β 3AR mRNA的优势(97%，与此相比，β IARmRNA为1. 5%，β 2AR mRNA为1. 4% )。此外，在对照和梗阻的人膀胱中，β 3ARmRNA表达相当。这些数据表明，膀胱出口梗阻不会造成0 3AR下调或i3 3AR-介导的逼尿肌舒张的改变。也已经在由被判断为具有正常膀胱功能的患者和由具有逼尿肌反射减弱或反射亢进的患者在膀胱切除术或肠膀胱成形术过程中获得的膀胱条中比较β 3AR响应性。没有观察到β 3AR激动剂介导的舒张程度或效力的差异，符合β 3AR激活是在正常和致病状态中舒张逼尿肌的有效方式的概念。证实03AR在储尿中的重要作用的功能证据来自体内研究。在静脉给药于大鼠后，啮齿动物选择性0 3AR激动剂CL316243降低膀胱压力并在膀胱(cystomeric)研究中提高膀胱容量，以致排尿间隔延长且不提高残余尿量。膀胱过度活动症以尿急症状为特征，伴以或未伴以急迫性尿失禁，其通常与频尿和夜尿症联系在一起。在美国和欧洲，在超过18岁的女性和男性中，OAB的发病率估计为16至17%。膀胱过度活动症最常被归类为是自发性的，但也可以是神经症状、膀胱出口梗阻和其它原因继发的。从病理生理角度看，膀胱过度活动症候群，尤其是在与急迫性尿失禁相关联时，暗示着逼尿肌过度活动。伴以或未伴以失禁的尿急症已表明不利地影响社交和医疗健康，并在每年的直接和间接保健支出方面构成显著负担。重要地，尿急症(伴以或未伴以失禁)的目前医学疗法未达到最佳，因为许多患者没有表现出对现有治疗的充分响应，和/或不能忍受现有治疗(例如与抗胆碱能疗法相关联的口干症)。因此，需要作为单一疗法或与有用的疗法结合地有效治疗尿频、尿急和失禁的新的耐受良好的疗法。舒张膀胱平滑肌的药剂，如β 3AR激动剂预计有效治疗此类泌尿疾病。发明概述本发明涉及新型β 3AR激动剂、含有它们的药物组合物以及使用此类新型化合物治疗或预防经β 3AR介导的病症的方法。
发明描述本发明描述了结构式I的化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物或其可药用盐或其立体异构体或其立体异构体的可药用盐
2.权利要求1的化合物，其中Y是亚甲基、-CH(CH3)-或键。
3.权利要求1的化合物，其中Z是具有一个氮原子和O至3个独立地选自N、0和S的附加杂原子的5-元杂环或具有1、2或3个氮原子的6-元杂环或具有1个氮原子和一个氧或硫原子的6-元杂环。
4.权利要求1的化合物，其中Z是稠合到C5-C6碳环上的具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，且其中所述杂环是具有一个氮环原子和O至3个独立地选自N、0和S的附加杂原子的5-元杂环或具有1、2或3个环氮原子的6-元杂环或具有1个环氮原子和环氧或硫原子的6-元杂环。
5.权利要求1的化合物，其中Z是稠合到具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环上的具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述稠合的环具有2至5个杂原子，其中至少一个是氮。
6.权利要求1的化合物，或其可药用盐或其立体异构体或其立体异构体的可药用盐，该化合物具有式Ia 其中Y、Z、R3和η如权利要求1中所定义。
7.权利要求6的化合物，其中Y是亚甲基、-CH(CH3)-或键。
8.权利要求6的化合物，其中Z是具有一个氮原子和O至3个独立地选自Ν、0和S的附加杂原子的5-元杂环或具有1、2或3个氮原子的6-元杂环或具有1个氮原子和一个氧或硫原子的6-元杂环。
9.权利要求6的化合物，其中Z是具有一个氮原子和O至3个独立地选自Ν、0和S的附加杂原子的5-元杂环。
10.权利要求6的化合物，其中Z选自噻唑基、卩恶唑基、吡啶基、二氢吡啶基、1，2，4_三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、批嗪基、二氢吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、吡咯烷基、咪唑基、卩比唑基、1，2，4- #恶二唑基和1，2，5- P恶二唑基。
11.权利要求6的化合物，其中Z是稠合到C5-C6碳环上的具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，且其中所述杂环是具有一个氮环原子和0至3个独立地选自N、0和S的附加杂原子的5-元杂环或具有1、2或3个环氮原子的6-元杂环或具有1个环氮原子和环氧或硫原子的6-元杂环。
12.权利要求6的化合物，其中Z是稠合到具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环上的具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，其中所述稠合的环具有2至5个杂原子，其中至少一个是氮。
13.权利要求12的化合物，其中Z是稠合到具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环上的具有1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环，且其中该稠合的环具有2至4个氮原子且没有其它杂原子。
14.权利要求6的化合物，其中Z选自
15.权利要求6的化合物，其中R3选自(1)任选被卤素或-ORa取代的C1-C6烷基、氧代、(3)卤素、(4)-ORa、(5)-C (0) NRaRa 禾口(6)-NRaRa ；其中Ra如权利要求6中所定义。
16.权利要求1的化合物，其中m是O ；η是1 ；q是O ；X 是-co-；Y 是-CH (CH3)-;Z是1，2，4-三唑基；禾口R3是甲基。
17.权利要求16的化合物，选自
18.权利要求17的化合物，具有如下化学结构
19.权利要求17的化合物，具有如下化学结构
20.包含权利要求1-19任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
21.包含权利要求1-19任一项的化合物、第二活性剂和可药用载体的药物组合物。
22.权利要求17的药物组合物，其中该第二活性剂是毒蕈碱受体拮抗剂。
23.权利要求1-19任一项的化合物在治疗或预防选自(1)膀胱过度活动症、( 尿失禁、(3)急迫性尿失禁和(4)尿急的疾病或病症的药剂制造中的用途。
24.权利要求1-19任一项的化合物和第二活性剂在治疗或预防选自(1)膀胱过度活动症、(2)尿失禁、C3)急迫性尿失禁和(4)尿急的药剂制造中的用途。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物、其药物组合物和使用其治疗或预防由β3-肾上腺素能受体激活介导的疾病的方法。
文档编号A61P13/10GK102391255SQ201110265670
公开日2012年3月28日 申请日期2009年4月2日 优先权日2008年4月4日
发明者C·R·莫耶斯, G·J·莫里洛, I·E·科普卡, R·伯格, S·D·埃德蒙森, S·D·戈布尔, S·N·哈, 历冰, 常乐华, 朱诚, 沈东明, 王丽萍, 贾南峰 申请人:默沙东公司