专利名称：对羟基肉桂酸的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及对羟基肉桂酸的新用途，具体涉及对羟基肉桂酸在制备防治畜禽病毒病、细菌病药物中的应用，特别是畜禽病毒或细菌引起的法氏囊病、禽流感病、慢性呼吸道疾病。
背景技术：
近年来，随着畜产品的安全问题越来越受到广大消费者的普遍关注，无公害畜产品的生产已成为畜牧业发展的必然趋势。发达国家对于兽药注册与管理日趋严格，欧盟曾宣布2006年抗生素不再作为促生产添加剂使用，并且禁用了许多兽用药品。酶制剂、益生素、中草药等几类绿色添加剂随之成为兽药生产企业关注的重点。尤其是残留低、毒副作用小的新兽药产品在众多的兽药产品中独树一帜，具有广阔的市场前景。2005年农业部发文规定禁止把人类使用的广谱药物(病毒灵、金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛伟)应用到畜禽药物中，防止抗病毒药物耐药性从畜禽向人类传递，但是，我国某些传染性疾病仍缺乏有效的疫苗来控制(如呼吸繁殖综合症、猪心肌炎、猪无名高热等)，故急需要开发有效药物来预防这些疾病。此外，畜禽生产中禽流感、支原体、大肠杆菌等广泛流行，当前控制这些细菌病主要依赖抗菌素治疗，由于抗菌素的滥用、耐药性出现， 导致细菌性传染病预防和治疗难度加大，同时药物残留也威胁着人类食品安全和身体健康。对羟基肉桂酸又名对香豆酸，由对羟基苯甲醛与丙二酸作用而得。对羟基肉桂酸现在多用于香料或作为饮料的酸化剂，也可作为油脂的抗氧化剂。在医药工业中，它是许多医药品的原材料，如合成抗肾上腺素药艾司洛尔。此外，对羟基肉桂酸还在医药中作酸化剂和医学上用作多价鳌合剂，也是化学中间体，如用于祛痰新药杜鹃素的合成；用作生产冠心病治疗药物可心定的中间体，以及用于制造局部麻醉剂、杀菌剂和止血药等；它还具有抑制子宫颈癌的作用。在农业方面，用于生产植物生长促进剂、长效杀菌剂和果蔬保鲜防腐剂。 在化学工业方面，对羟基肉桂酸是很重要的香精香料，主要用于配置香辛樱桃、杏、蜂蜜等香料。在日化行业中用于配制香皂和化妆品香精。在化妆品方面，对羟基肉桂酸对酪氨酸酶单酚酶和二酚酶活性均有抑制作用，导致单酚酶活力和二酚酶活力下降50 %，用在化妆品里面抑制黑色素的生成。此外，对羟基肉桂酸还是一种强效的导电材料，在液晶显示器工业中近年来研究广泛。通过羟基聚酰亚胺与对羟基肉桂酸的接枝反应合成了具有光敏性的对羟基聚酰亚胺，并通过红外、核磁确定了光敏性对羟基聚酰亚胺的结构。将合成的对羟基聚酰亚胺作为液晶取向层用在液晶显示器件中，证明有良好的热稳定性。近年来，国内外很多科学家还致力于将对羟基肉桂酸研究扩展到微生物和医学领域——细胞分化及端粒酶活性的影响。目前未见有关对羟基肉桂酸药物用于抗畜禽病毒或抗细菌性疾病的报道。
发明内容
本发明目的是提供对羟基肉桂酸的新用途，即在制备防治畜禽病毒病、细菌病药物中的应用。发明人研究发现中药乌梅提取物具有抗菌、抗病毒活性成分，实验室验证也证实具有良好的预防价值。通过体外及体内试验，追踪活性部位，通过现代色谱方法应用硅胶、 Sephadex LH-20凝胶等材料，从乌梅中分离获得单体化合物，利用现代波谱技术等解析出单体结构(中文名称对羟基肉桂酸；英文名称4-hydroxylcinnamic acid)。本发明人通过了大量的实验室和临床验证，发现对羟基肉桂酸具有抗病毒活性和广谱抗细菌活性，有效防治禽大肠杆菌、鸡毒支原体等，可部分替代抗菌素治疗家禽顽固性呼吸道疾病，从而降低发病率，有效提高家禽的成活率和增重率，提高畜禽的生产能力。更具体来说，对羟基肉桂酸具有抑制家禽法氏囊病毒、禽流感H9亚型的作用，同时可有效杀灭引起动物发病的致病菌，例如鸡大肠杆菌、鸡毒支原体等细菌。本发明评价对羟基肉桂酸抗病毒和抗菌的功效，发现其可有效抑制鸡大肠杆菌和鸡毒支原体。体内试验表明按照25毫克/公斤体重，连续口服5天后，对羟基肉桂酸能有效抵抗法氏囊病毒的攻击，降低死亡率，同时也具有防治大肠杆菌感染的作用。基于此，本发明提出对羟基肉桂酸在制备预防和治疗畜禽病毒病或细菌病药物中的应用。上述畜禽病毒病包括但不限于法氏囊病毒、低致病力禽流感H9亚型、高致病性禽流感H5亚型病毒引起的病毒病。例如法氏囊病毒IBDV LX株、禽流感病毒H9N2株、H5W株引起的病毒病。上述细菌病包括但不限于鸡大肠杆菌、鸡毒支原体引起的细菌病。本发明进一步提供一种含有有效剂量对羟基肉桂酸的畜禽药物。可以加入药用辅料按照本领域的常规制剂方法制备成各种剂型，例如，可以是粉剂、片剂、颗粒剂、口服液等，优选为口服液。对羟基肉桂酸药物按10-40毫克/公斤体重，可通过口服途径给药。此外，还可以将对羟基肉桂酸与其它药效成分联合给药。本发明具有以下有益效果对羟基肉桂酸可以广泛应用于养禽业、养猪业，部分替代抗病毒药物和抗菌素，弥补我国目前疫苗预防效果不良造成的损失，替代耐药抗菌素防治畜禽细菌病，控制传染病的流行和解决食品抗菌素残留、保证食品安全，提高动物性产品出口的竞争力。
具体实施例方式以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。本发明中涉及到的百分号“％”，若未特别说明，是指质量百分比；但溶液的百分比，除另有规定外，是指溶液IOOml中含有溶质若干克；液体之间的百分比，是指在20°C时容量的比例。
对羟基肉桂酸购自湖北武汉远成科技有限公司。实施例1本发明对羟基肉桂酸含量对羟基肉桂酸25mg/ml。其制备过程如下按上述重量份称重，用30%无水乙醇充分溶解后，加入20%吐温-20以及50%水， 混合均勻，分装入瓶，得口服液制剂。实施例2本发明对羟基肉桂酸含量对羟基肉桂酸20mg/ml。其制备过程如下按上述重量份称重，用30%无水乙醇充分溶解后，加入20%吐温-20以及50%水， 混合均勻，分装入瓶，得口服液制剂。实施例3本发明对羟基肉桂酸含量对羟基肉桂酸35mg/ml。其制备过程如下按上述重量份称重，用30%无水乙醇充分溶解后，加入20%吐温-20以及50%水， 混合均勻，分装入瓶，得口服液制剂。实施例4本发明对羟基肉桂酸含量对羟基肉桂酸40mg/ml。其制备过程如下按上述重量份称重，用30%无水乙醇充分溶解后，加入20%吐温-20以及50%水， 混合均勻，分装入瓶，得口服液制剂。实施例5本发明对羟基肉桂酸含量对羟基肉桂酸15mg/ml。其制备过程如下按上述重量份称重，用30%无水乙醇充分溶解后，加入20%吐温-20以及50%水， 混合均勻，分装入瓶，得口服液制剂。如未有特别说明，下述实验例提到的对羟基肉桂酸为实施例1所得的对羟基肉桂酸制剂。实验例1对羟基肉桂酸对牛大肠杆菌、禽大肠杆菌体外抑菌作用试验使用灭菌生理盐水将实施例1所制备的对羟基肉桂酸制剂配制成25mg/ml药液备用。最小抑菌浓度(MIC)测定通过试管倍比稀释法确定复方对肉鸡大肠杆菌分离株的最小抑菌浓度(MIC)。取10支灭菌试管，编号为1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#、8#、细菌对照和肉汤对照。于10支试管中各加入灭菌肉汤lml。于1#试管中加入灭菌药液lml，混勻后， 取Iml放至2#试管中，依次倍比稀释，至8#试管，弃去1ml，对照管不加药液。除肉汤对照外，其余各管均加入大肠杆菌lml。将试管放入37°C恒温摇床上培养Mh，第2天观察结果。 为消除药物本身的影响，将不能完全确定的试管液体转接于营养琼脂平板培养基上，37°C 培养Mh。次日观察平皿中有无细菌生长。将该试验重复3次，观察其重现性及稳定性，消除偶然性。表1对羟基肉桂酸制剂体外杀灭细菌最低有效浓度
权利要求
1.对羟基肉桂酸在制备防治细菌病药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌疾病为感染大肠杆菌或支原体的疾病。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述细菌为鸡大肠杆菌015或鸡毒支原体 HS株。
4.一种防治畜禽病毒病或细菌病的药物，其特征在于，该药物含有有效剂量的对羟基肉桂酸。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于，该药物为粉剂、片剂、颗粒剂或口服液。
全文摘要
本发明公开了对羟基肉桂酸在制备防治畜禽病毒病或细菌病药物中的新用途，该产品能防治畜禽病毒性、细菌性疾病、提高畜禽的生产性能。体内和体外试验表明，对羟基肉桂酸具有防治鸡毒支原体、牛大肠杆菌等引起的疾病。体内试验表明防治家禽法氏囊病毒病、禽支原体病、禽流感H9、H5亚型病毒感染的作用。
文档编号A61P31/04GK102293764SQ20111027608
公开日2011年12月28日 申请日期2010年2月8日 优先权日2010年2月8日
发明者何润春, 何诚, 张发明, 李树梅, 欧长波 申请人:中国农业大学