专利名称：己酮可可碱治疗痛经的应用的制作方法
己酮可可碱治疗痛经的应用技术领域
本发明属于医药新技术，涉及己酮可可碱的一种新用途，特别涉及己酮可可碱用于制备治疗痛经的药物用途。
背景技术：
瘀血不仅是一种病理产物，而且是一种致病因素，在许多疾病的形成过程中，血瘀就是其关键的病因。妇女正值经期或行经前后出现周期性小腹疼痛或痛引腰骶，甚则剧痛昏厥者，称为“痛经”，亦称“经行腹痛”。痛经是妇科常见病和多发病，病因多，病机复杂，反复性大，治疗棘手，尤其是未婚女青年及月经初期少女更为普遍。其发病之高、范围之广、周期之近、痛苦之大，严重影响了广大女性的工作和学习，降低了生活的质量，并且痛经与不孕有着十分密切的关系。临床观察，不孕患者中约有半数以上伴有轻重程度不同的痛经，因此积极的治疗具有很重要的现实意义。
痛经的发病机理复杂，主要病机是寒与瘀。目前临床常将其分为原发性和继发性两种，原发性痛经多指生殖器官无明显病变者，故又称功能性痛经，多见于青春期、未婚及已婚未育者。此种痛经在正常分娩后疼痛多可缓解或消失。继发性痛经多因生殖器官有器质性病变所致。原发性痛经多为少女初潮后即开始出现，或与体质因素有关，或因经期饮冷受寒，寒客胞中，气失温运，瘀血内留，致胞脉受阻，不通而痛。继发性痛经多为育龄期妇女经期受寒，或产后不慎，当风受寒，寒湿客于胞中，或有多次人流史，胞脉受损，离经之血瘀滞胞宫、胞脉，瘀血阻滞，气机不畅，津液运行障碍，聚而生湿酿痰，湿、痰、瘀日久而成瘕瘕之病。故寒与瘀为本病主要发病机理。
目前对于痛经的治疗，中医一般建议进行体育锻炼以增强体质或者服用中药，但由于痛经患者的体质较差,且痛经给患者带来相当大的痛苦,体育锻炼往往不能持续；而服用中药则效果见效缓慢，易复发，患者依从率不高。西医一般建议服用前列腺素合成酶抑制剂 或者口服避孕药等对症治疗，经过治疗虽能短暂缓解疼痛，但该类药物具有相当大的副反应，常会给患者的生活和身心造成伤害，且治疗后亦易复发，其对痛经的远期疗效并不理想。因此为了缓解广大痛经女性的痛苦并改善其工作和生活现状，目前临床上亟需寻找疗效确切，患者依从率高的治疗痛经的药物。
己酮可可碱具有改善微循环、降低血黏度、增加周围微循环和组织带氧能力，其作用基础是由于己酮可可碱可以提高红细胞内ATP和其它环苷酸类物质。提高红细胞和白细胞变形能力，阻止细胞聚集而直接改善微循环。同时，还能抑制磷酸二酯酶活性和血栓烷合成，具有抗凝和促纤溶作用。使血管内皮细胞生成PGI2增加、抑制血栓素A2合成而产生扩张血管及降低通透性的作用、抑制中性粒细胞黏附激活能力，从而改善血液循环。
己酮可可碱临床上主要用于缺血性中风后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性的跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。己酮可可碱作为磷酸二酯酶抑制药，近年来逐步发现了一些新的医药用途。CN101744821A公开了己酮可可碱在制备治疗肛肠疾病药物中的用途，其在治疗肛肠疾病特别是痔疮时取得了十分显著的治疗效果。《己酮可可碱的临床新用途》中公开了己酮可可碱在临床可以用于十二指肠溃疡，糖尿病周围神经病变、病毒性肝炎等疾病的治疗(李花.己酮可可碱的临床新用途.现代医药卫生， 2007,23(18) :2815-2816)。但经详细检索，现有技术中没有关于己酮可可碱可用于痛经治疗的文献。发明内容
为了缓解广大痛经女性的身心痛苦，并克服现有痛经治疗药物存在的患者依从率低，药物副作用大且治愈后易复发的技术缺陷，本发明提供了一种新的痛经治疗药物，该药物以己酮可可碱为药物活性成分。本发明涉及己酮可可碱的一种新的应用，具体涉及己酮可可碱在治疗痛经以及在制备治疗痛经药物中的应用。
本发明中的己酮可可碱为非特异性外周血管扩张药，其主要用于缺血性中风后脑循环的改善，但是经过我们的研究和动物模型实验发现己酮可可碱在治疗痛经时取得了突出的预料不到的技术效果。本发明实施例1表明己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经反应具有显著的治疗作用，给药各组大鼠与模型组大鼠相比扭体次数显著降低，PGF2a显著降低。本发明实施例2表明己酮可可碱可以显著改善寒凝血瘀症大鼠的血液流变学指标，且通过大鼠的舌像变化发现模型组大鼠多数舌下脉络色泽紫暗，血管明显增粗，显色约2/3 舌体长，而己酮可可碱给药组舌下脉络较模型组红润，血管显色约为1/3 1/2舌体长，其舌像接近于正常大鼠舌像。本发明实施例3以及实施例2中的凝血酶原实验表明己酮可可碱在用于痛经或者寒凝血症治疗时不会延长出血时间，也不会改变大鼠凝血酶和凝血酶原的含量，其用于痛经或者寒凝血症治疗时是安全的，可以减少不良事件的发生。
本发明提供己酮可可碱的一种新的医药用途，即己酮可可碱在用于制备治疗痛经药物中的用途。上述所述的医药用途中，其适用对象可以为人或其他恒温动物。当使用对象为人时，己酮可可碱的用量优选为20mg/kg · d 400mg/kg · d。对于本发明治疗痛 经的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对大鼠痛经的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将己酮可可碱制备成合适的药物制剂以方便用药，本发明优选为口服制剂，所述口服制剂包括优选为片剂、胶囊、 颗粒剂、缓释片剂。上述制剂的所用辅料及制备方法均可采用其常规的辅料和制备方法制得。上述药物制剂中，每一制剂单位中含有己酮可可碱的含量为O.1mg 400mg。
本发明所述的医药用途中，所述痛经包括原发性痛经以及继发性痛经。继发性痛经可能由生殖器官器质性病变所致，也可能由其他疾病引起。发明人发现，将己酮可可碱用于治疗寒凝血症型痛经时，其治疗效果最佳。
本发明所公开的己酮可可碱用于痛经治疗时，与现有技术相比具有以下优点
I)通过对实验大鼠相关模型的用药发现，己酮可可碱在痛经的治疗上发挥了意想不到的效果，可以大大减轻痛经的临床症状，直至达到很好的临床治愈目的，且治疗剂量的己酮可可碱在治疗痛经的同时并没有引起增加出血的倾向，在治疗痛经上表现出良好的效果O
2)己酮可可碱用于治疗痛经时，可以对诱发痛经的寒凝血症进行治疗，治标更能治本，使治愈后不易复发。
3)己酮可可碱毒性很小，患者用药不良反应少，大大提高了患者的用药依从性。
4)本发明所提供的己酮可可碱用于痛经治疗时，可以单独给予患者治疗，也可以配合其他治疗使用，如体育锻炼，从而大大提高了痛经患者的治愈率。
附图1为己酮可可碱用于寒凝血症型痛经大鼠治疗前后舌像具体实施方式
下面通过药效实施例和制剂实施例进一步说明本发明，但应该理解，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
药效实施例部分
实施例1己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经反应的影响
前列腺素(prostaglandin, PG)是一类结构相似,具有广泛生理活性的不饱和脂肪酸，其含量极微，而活性极强。高浓度的PGF2a氏作用于子宫螺旋小动脉壁上的PGF2a受体，引起子宫平滑肌痉挛性收缩，对妊娠及非妊娠子宫均有收缩作用，表现为子宫肌张力增高，收缩幅度增加，导致子宫血流减少，子宫缺血及骨盆神经末梢对化学、物理刺激、痛阈减低等。子宫异常收缩、缺血及缺氧、酸性代谢产物堆积于肌层而导致痛经。
1.实验材料
SD大鼠共50只，全部雌性，体重200±10g，山东新时代药业实验动物中心提供 (动物生产许可证号=SCXK(鲁)20060019);己酮可可碱片剂(自制)。
2.实验方法
2.1实验分组
动物组别
I
2
3
4
2. 2实验方法
雌性大鼠60只，按体重随机分为6组，每组10只，10只为正常组，另取雄性大鼠 10只做为阴性对照组，各组动物皮下注射己烯雌酚注射液，每日I次，连续5d。第I天和第 5天O. 8mg/只,第2 4天为O. 4mg只。从sc己烯雌酹的第4天开始,各给药组动物分别灌胃给药，每日I次，连续3d，阴性对照组和模型组动物灌胃等体积蒸馏水。于最后I次灌胃给药后lh，各组动物腹腔注射缩宫素2 μ L/只，观察记录腹腔注射缩宫素后30min时间内大鼠发生的扭体反应次数(见表I)。实验结束后，大鼠眼静脉丛采血O. 4mL立即置于肝素化试管中，离心10min(3500rpm),分离血衆,取O. 2mL血衆,测定大鼠血液PGF2a含量。之后腹腔注射3%戊巴比妥钠(48mg/kg)麻醉后剖腹分离腹主动脉取血3ml，抗凝，用全自动血液黏度仪测定血液流变各指标(见表2)。:按大鼠体重随机分为5组。受试药物阴性对照己酮可可碱低剂量(5mg · kg—1) 己酮可可碱中剂量(IOmg · kg-1) 己酮可可碱高剂量(20mg · kg—1)
3.实验结果
表I己酮可可碱对缩宫素引起的大鼠痛经反应扭体次数的影响
权利要求
1.己酮可可碱在制备治疗痛经药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物的适用对象可以为人或其他恒温动物。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于当使用对象为人时，己酮可可碱的给药量为20mg/kg d 400mg/kg d。
4.如权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于己酮可可碱为口服制剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述口服制剂为片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、散剂以及口服液。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于所述制剂中每一制剂单位中己酮可可碱的含量为 0.1mg 400mg。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述痛经包括原发性痛经和继发性痛经。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于所述原发性痛经和继发性痛经为寒凝血症型痛经。
全文摘要
本发明属于医药领域，公开了己酮可可碱的一种新的医药用途，具体地说，本发明公开了己酮可可碱在制备治疗痛经药物中的用途。当施用对象为人时，己酮可可碱的给药量优选为20mg/kg·d～400mg/kg·d，己酮可可碱用于痛经治疗时，优选为口服给药。该应用克服了现有药物患者用药依从性低，愈后复发率高的缺陷，可极大地缓解广大痛经女性的痛苦，具有重要的临床应用意义。
文档编号A61P29/00GK103006666SQ20111029557
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者赵志全, 王潞, 冯芹, 王洪臣 申请人:鲁南贝特制药有限公司