专利名称：香草素受体亚型1(vr1)拮抗剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)化合物，其可用于治疗由香草素(vanilloid)受体活性导致或加重的疾病。本发明还包括包含式(I)化合物的药用组合物以及用所述化合物和所述药用组合物治疗疼痛、膀胱过度活动症和尿失禁的方法。
背景技术：
伤害感受器是初级感觉传入(C和A δ纤维)神经元，由包括化学、机械、热和质子 (ρΗ<6)形式在内的多种有害刺激物激活。亲脂性香草素，辣椒碱，通过特异性细胞表面辣椒碱受体(克隆为VRl)激活初级感觉纤维。皮内给予辣椒碱的特征在于最初的烧灼感或热感，然后是长时间痛觉丧失。VRl受体活化的镇痛组元被认为是通过初级感觉传入末梢的辣椒碱诱导的脱敏作用介导。因此，辣椒碱的长效抗伤害效应促成辣椒碱类似物作为镇痛剂的临床用途。而且，辣椒碱受体拮抗剂capsaz印ine可减轻动物模型中炎症诱发的痛觉过敏。VRl受体还定位于支配膀胱的感觉传入神经。已经显示辣椒碱或resiniferatoxin 注入膀胱后可缓解失禁症状。VRl受体被称为有害刺激物的“多觉检测器”，因为它可通过几种方式被激活。受体通道由辣椒碱及其它香草素激活，所以称为配体门控离子通道。辣椒碱对VRl受体的激活可被竞争性VRl受体拮抗剂capsaz印ine阻断。该通道也可由质子激活。在轻度酸性条件(pH6-7)下，辣椒碱对受体的亲和力增加，但在pH < 6，出现通道的直接激活。此外，当膜温度达到43°C时，通道开放。因此在缺乏配体的情况下，热力可直接开放门控通道。辣椒碱类似物capsaz印ine是辣椒碱的竞争性拮抗剂，阻断应答于辣椒碱、酸或热力的通道活化。通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和钙都通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化增加神经元兴奋性，引起动作电位放电，将有害神经冲动传递至脊髓。另外，外周末梢去极化可导致炎性肽(例如但不限于P物质和CGRP)的释放，引起增加的组织的外周敏化。目前，有两组研究人员已经报道产生缺乏VRl受体的“敲除”小鼠。对这些动物中感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究显示对包括辣椒碱、热和PH下降在内的有害刺激物诱发的效应明显缺失。这些动物没有表现任何行为障碍的体征，对急性非伤害性热力和机械刺激的反应与野生型小鼠无差异。VRl (-/")小鼠对诱发神经损伤的机械或热力伤害感受也未显示降低的敏感度。但是，VRl敲除小鼠对皮内辣椒碱、高热(50-55°C )暴露的有害作用感觉迟钝，在皮内给予角叉菜胶后不出现热痛觉过敏。本发明的化合物是新的VRl拮抗剂，可用于治疗疼痛、与炎症状态有关的疼痛、炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。发明概述本发明公开嗯唑基化合物，用这些化合物抑制哺乳动物VRl受体的方法，控制哺乳动物疼痛、与炎症状态有关的疼痛、炎性热痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁的方法，以及包含那些化合物的药用组合物。更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.权利要求1的式⑴化合物，其中D是-N(R4)。
3.权利要求2的化合物，其中A是0。
4.权利要求2的化合物，其中A是-NOg。
5.权利要求1的式⑴化合物，其中D是S。
6.权利要求5的化合物，其中A是0。
7.权利要求5的化合物，其中A是-NOg。
8.权利要求1的式⑴化合物，其中D是0。
9.权利要求8的式⑴化合物，其中A是0。
10.权利要求8的化合物，其中A是-N(ig。
11.权利要求10的化合物，其中R3是氢。
12.权利要求11的化合物，其中&是-R7且队是氢。
13.权利要求12的化合物，其中-R7是芳基。
14.权利要求13的化合物，其中-R7是苯基。
15.权利要求14的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y 是-C (Rx) (Ry)；和 X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-。
16.权利要求15的化合物，其中Rx和Ry是氢。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-2-基}氨基)-3，4-二氢萘-2(1!1)-酮；8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1,3-噁‘唑-2-基]氨基}_3，4- 二氢萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}_3，4-二氢萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}_3，4-二氢萘-2 (IH)-酮; 8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}_3，4-二氢萘-2 (IH)-酮; 8-[(5-苯基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2 (IH)-酮； 8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基} _3，4-二氢萘-2 (IH)-酮；和 8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-3，4_ 二氢萘-2(1H)-酮。
18.权利要求14的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-0
19.权利要求18的化合物，其中Rx是-NOU(Rb)，且Ra和Rb是氢。
20.权利要求19的化合物，其中所述化合物选自N1-(5-对甲基苯基噁唑-2-基)-5，6，7，8-四氢萘_1，7-二胺；N1-[5-(4-三氟甲基苯基)噁唑-2-基]-5，6，7，8-四氢萘_1，7-二胺；和^-[5-(2-氟-4-三氟甲基苯基)嗯唑-2-基]-5，6，7，8-四氢-萘_1，7_ 二胺。
21.权利要求18的化合物，其中Rx选自氢和-O(Ra)，其中Ry是氢，其中Ra是氢。
22.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自8-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-嗯唑-2-基}氨基)-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； OS)-8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； (2 -8-{[5-(4-叔丁基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-{[5-(4-氯苯基)-1，3-嗯’唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-{[5-(4-吡咯烷-1-基苯基)_1，3-輕唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-{[5-(4-溴苯基)-1，3-嗯唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-{[5-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-{[5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇； 8-[(5-苯基-1，3-嗯唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘_2_醇； 8-{[5-(2-甲基苯基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘-2-醇；和 8-{[5-(3-甲基苯基)-1，3-嗯矬-2-基]氨基}-1，2，3，4_四氢萘_2_醇。
23.权利要求18的化合物，其中Rx是-N(Ra)(Rb)，Ra是-S (0) 2 (烷基)，Rb是氢。
24.权利要求23的化合物，它是N-[8-(5-对甲基苯基噁唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]甲磺酰胺。
25.权利要求12的化合物，其中-R7是环烷基。
26.权利要求25的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-0
27.权利要求沈的化合物，其中民和Ry是氢。
28.权利要求27的化合物，它是8-{[5-(1-金刚烷基)_1，3-噁唑-2-基]氨基}_3， 4-二氢萘-2 (IH)-酮。
29.权利要求25的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry) -C(Rx) (Ry)-O
30.权利要求四的化合物，其中Rx选自氢和-O(Ra)，其中Ra是氢，其中Ry是氢。
31.权利要求30的化合物，它是8-{[5-(1_金刚烷基)-1，3_噁唑-2-基]氨基丨-1， 2，3，4-四氢萘-2-醇。
32.权利要求11的化合物，其中&是烷基且R1是氢。
33.权利要求32的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)-; 其中Rx和Ry是氢。
34.权利要求33的化合物，其中所述化合物选自8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-3，4-二氢萘-2 (IH)-酮；和 8-[ (5-叔丁基-1，3-嗯唑-2-基)氨基]-3，4- 二氢萘-2 (IH)-酮。
35.权利要求32的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;其中Rx选自氢和-O(Ra)，其中Ra是氢和其中Ry是氢。
36.权利要求35的化合物，它是8-[(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘_2_醇；和 8-[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。
37.权利要求11的化合物，其中尼是-烷基-R7且民是氢。
38.权利要求37的化合物，其中R7是苯基。
39.权利要求38的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C(0) -C(Rx) (Ry)-；其中 Rx 和 Ry 是氢。
40.权利要求39的化合物，它是8-[(5-苄基-1，3-噁唑-2-基)氨基]_3，4_二氢萘-2 (IH)-酮。
41.权利要求38的化合物，其中 W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;其中Rx选自氢和-O(Ra)，其中I^a是氢，其中Ri是氢。
42.权利要求41的化合物，其中所述化合物是8-[(5-苄基-1，3-噁唑-2-基)氨基]-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。
43.权利要求10的化合物，其中 R3是烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx选自氢和-0 (Ra)，其中Ra是氢,和其中Ry是氢。
44.权利要求43的化合物，其中所述化合物是8-(甲基{5-W-(三氟甲基)苯基]-1， 3-嗯唑_2_基}氨基)-1，2，3，4_四氢萘-2-醇。
45.权利要求10的化合物，其中 R3是烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry) _。
46.权利要求10的化合物，其中 R3是-C(O)烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-;Rx选自氢和-0 (Ra)，其中Ra是氢,和其中Ry是氢。
47.权利要求46的化合物，其中所述化合物是N-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3_嗯唑-2-基]-N-(7-羟基-5，6，7，8-四氢萘基)乙酰胺。
48.权利要求10的化合物，其中 R3是-CO))烷基；W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；和X 是-C (O)-C (Rx) (Ry)。
49.权利要求7的化合物，其中 R1是氢；R2 是-R7 ； R3 是 S ； R7是苯基； W 是-C (Rx) (Ry)；Y是-C (Rx) (Ry)；X 是-C (Rx) (Ry)-C(Rx) (Ry)-; Rx是-O(Ra)，且Ry是氢。
50.权利要求49的化合物，其中所述化合物是8- (5-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢萘-2-醇。
51.一种药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
52.一种治疗疾病的方法，其中所述疾病通过抑制需要这样治疗的宿主哺乳动物的香草素受体亚型1 (VRl)缓解，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
53.权利要求52的方法，其中所述疾病选自疼痛、神经性疼痛、异常性疼痛、炎症相关性疼痛、炎性痛觉过敏、膀胱过度活动症和尿失禁。
54.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗膀胱过度活动症的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
55.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗尿失禁的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
56.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗疼痛的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
57.一种在需要这样治疗的宿主哺乳动物中治疗热痛觉过敏的方法，它包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及香草素受体亚型1(VR1)拮抗剂及其用途。本发明特别涉及式(I)的化合物，其中变量W、X、Y、D、A、n、R1、R2和R9如说明书中定义。
文档编号A61P7/12GK102516192SQ201110309609
公开日2012年6月27日 申请日期2006年5月10日 优先权日2005年5月11日
发明者A·戈姆茨延, C·-H·李, D·费尔南多, J·克尼希, M·C·-P·苏, R·佩纳 申请人:雅培制药有限公司