专利名称：模拟肽蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及模拟肽化合物和其中间体，它们的制备，包括立体选择合成中间体的方法，含有所述模似肽化合物的药物组合物，所述模拟肽化合物或其组合物作为蛋白酶抑制剂的用途，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的用途，更具体地作为丙型肝炎病毒 (“HCV" )NS3蛋白酶抑制剂的用途。作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的这些模拟肽化合物，在干扰丙型肝炎病毒生命周期和HCV感染或与其有关的生理学病症的治疗或者预防中特别有效。本发明亦涉及采用这些模拟肽化合物或药物组合物，或其药盒和药包的联合治疗，以便抑制细胞内HCV复制，或者治疗或预防患者的HCV感染的方法。按照本发明，作为药物组合物包括的是那些，它们包含与具有抗HCV活性的干扰素联用的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂； 与具有抗HCV活性的非干扰素化合物联用的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂；或者与具有抗HCV 活性的干扰素和具有抗HCV活性的非干扰素化合物联用的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明进一步涉及制备用于模拟肽化合物合成的手性双环脯氨酸酯中间体的立体选择方法。
背景技术：
HCV感染是紧迫的人类医学问题，并且现在被认为是大多数情形的非甲、非乙型肝炎的病原体。
HCV 被认为慢性感染了世界人口的 3% [A. Alberti 等.，“Natural History of Hepatitis C, “ J. Hepatology, 31, (Suppl. 1)，17-24 (1999)]。仅在美国的感染率是 1.8%或三百九十万人[M.J. Alter，〃美国丙型肝炎病毒的感染，“J. H印atology，31， (Suppl. 1) ,88-91(1999)]。所有感染的患者中，超过70%的发展成被认为是肝硬化和肝细胞癌的主要原因的慢性感染。[D. Lavanchy，“ Global Surveillance and Control of Hepatitis C, “ J. Viral Hepatitis,6,35-47(1999) ]
HCV的复制包括编码3010-3033氨基酸的多蛋白的基因组[Q. -L. Choo, 等· , “ Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus" ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88,2451-2455(1991) ；N. Kato 等·，“ Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA,87,9524-9528(1990) ；A. Takamizawa 等.，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J.Virol.，65，1105-1113(1991)]。据假定HCV非结构(NS)蛋白供给病毒复制必需的催化工具。NS蛋白源自多蛋白的蛋白酶解裂解[R. Bartenschlager等.，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4and NS4/5 Junctions" ， J.Virol. ，67，3835-3844(1993)； A. Grakoui 等. "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded SerineProteinase !Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites“， J. Virol.，67，2832-2843 (1993) ；A. Grakoui 等.,Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products"，J. Virol.，67，1385-1395(1993)； L Tomei 等·，" NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein"，J. Virol.，67，4017-40 (1993)]。事实上，已经显示包含具有HCV 多蛋白所有四个下游位点的NS3丝氨酸蛋白酶域的是NS3的前181个氨基酸病毒多蛋白的残基1027_1207[C. Lin等·，“ Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase :Trans_Cleavage Requirements and Processing Kinetics"，J. Virol.，68，8147-8157(1994)]。
HCV NS蛋白3(NS:3)包含有助于加工大多数病毒酶的丝氨酸蛋白酶活性，因此被认为是病毒复制和传染性必需的。由黄热病病毒NS3蛋白酶突变减小病毒传染性的事实推断出 NS3 蛋白酶的必不可少性[T. J. Chambers 等.，“Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein"，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，8898-8902 (1990)]。更近一些，据证实HCV NS3蛋白酶活性部位的突变能够彻底消除黑猩猩模型中的HCV感染[C.M.Rice等.〃 Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3' -nontranslated region are essential for virus replication in vivo. 〃 J. Virol.，74(4)2046-51 (2000)]。HCV NS3丝氨酸蛋白酶也被认为病毒复制必需的，由于它和它的相关辅助因子NS4A有助于所有病毒酶的加工。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒(“HIV")天冬氨酰蛋白酶实施的情况。此外，HIV蛋白酶抑制剂作为人有效抗病毒剂的得以证实的用途证明，中断病毒生命周期中蛋白酶蛋白加工阶段确实产生治疗活性剂。所以，蛋白酶是适于药物发现的有吸引力的目标。
已经介绍了几种有效的HCV蛋白酶抑制剂。PCT公开号W000/09558，W0 00/09543, WO 99/64442，WO 99/07733，WO 99/07734，W099/50230, W098/46630, WO 98/17679 和 WO 97/43310，美国专利 No. 5，990，276，M. Llinas-Brunet 等.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，8， 1713-1718(1998)，W. Han 等·，Bioorg. Med. Chem. Lett.，10，711-713 (2000)，R. Dunsdon φ . ， Bioorg. Med. Chem. Lett. ，10，1571-1579 (2000) ， M. Llinas-Brunet 等.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，10，2267—2270 (2000)，禾口 S. LaPlante 等·，Bioorg. Med. Chem. Lett.，10， 2271-2274(2000)分别描述了有效的HCV NS3蛋白酶抑制剂。遗憾的是，目前没有获得用作抗HCV剂的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
事实上，除了干扰素-α、干扰素-α/利巴韦林组合和更近的聚乙二醇化 (pegylated)干扰素-α之外，不存在抗HCV治疗。然而，干扰素-α治疗和干扰素-α/ 利巴韦林的持续反应率往往是低的(< 50% )，治疗显示的副反应往往是显著和严重的[M. A. Walker, “ Hepatitis C Virus :an Overview of Current Approaches and Progress, 〃 DDT,4,518-529(1999) ；D. Moradpour 等.， 〃 Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，“ Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. ,11,1199-1202(1999)； H· L A· Janssen等·，" Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, “ J. H印atol.，21，241-243 (1994)；和 P. F. Renault 等·，“ Side effects of alpha Interferon" ，Seminars in Liver Disease 9,273-277, (1989)]。此外，干扰素治疗仅在部分病例( 25% )中诱导长期缓解[OJeiland，“ Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection " , FEMS Microbiol. Rev. ,14, 279488(1994)]。以上所述的干扰素-α治疗的问题甚至已经导致使用聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物作为改善的抗HCV治疗剂来进行开发和临床研究。
鉴于目前有关抗HCV治疗的形势，很明显，需要更有效和更好的耐受治疗。
此外，大多数合成有机方法的非立体选择性实质长期阻碍了复杂模拟肽化合物的合成。众所周知，模拟肽化合物的对映体的治疗活性变化很大。因此，提供这种立体有择的合成方法极有意义。
先前合成用于目前治疗模拟肽蛋白酶抑制剂合成的手性特异的双环脯氨酸酯中间体的努力，已经受到了下述因素的阻碍非对映选择性(non enatioselective)，或非对映选择性(diasteroselective)，或者包括长的合成途径，或者不适于制备大量产品。因此， 这里亦有以非立体选择性方式和富含对映形式制备大量双环脯氨酸酯类的方法的需要。发明内容
发明概述
本发明涉及式1的模拟肽化合物
权利要求
1.式1的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中R°是一个键。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中任选地被取代的脂族基是烷基、链烯基或炔基，其任选地被一个或多个脂族基取代基取代；任选地被取代的环基团是环烷基、环烯基、杂环基或杂环烯基基团，其任选地被一个或多个环基团取代基取代；任选地被取代的芳族基是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个环基团取代基取代；任选地被取代的(1，1_或1，幻亚环烷基基团是任选地被一个或多个环基团取代基取代的(1，1_或1，2)亚环烷基基团；任选地被取代的(1，1_或1，幻亚杂环基基团是任选地被一个或多个环基团取代基取代的(1，1_或1，2)亚杂环基基团；
4.权利要求1至3任一项所述的化合物，其中R°是二氟亚甲基。
5.权利要求1至4任一项所述的化合物，其中R1是氢或任选地被取代的低级脂族基。
6.权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R1是氢或低级烷基。
7.权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R1是氢。
8.权利要求1至7任一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代的低级脂族基或任选地被取代的单环基团。
9.权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R2是任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级链烯基或任选地被取代的单环环烷基。
10.权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R2是羧基甲基、1-羧基-2-苯基乙基、 环丙基、环丁基、1-环己基乙基、1-苯基乙基、丁-2-基、1-吡啶-4-基乙基、丙烯-3-基或 3-甲基丁-2-基。
11.权利要求1至10任一项所述的化合物，其中R3是任选地被取代的低级脂族基亚甲基。
12.权利要求1至11任一项所述的化合物，其中R3是任选地被卤素取代的低级(烷基或链烯基)亚甲基。
13.权利要求1至12任一项所述的化合物，其中R3是丙基亚甲基、2，2_二氟乙基亚甲基、2，2，2-三氟亚甲基或丙烯-3-基亚甲基；
14.权利要求13所述的化合物，其中R3是丙基亚甲基或2，2-二氟乙基亚甲基。
15.权利要求14所述的化合物，其中R3是丙基亚甲基。
16.权利要求1至15任一项所述的化合物，其中R4是氢或任选地被取代的低级脂族基。
17.权利要求16所述的化合物，其中R4是氢。
18.权利要求1至17任一项所述的化合物，其中R5是任选地被取代的低级脂族基亚甲基。
19.权利要求1至18任一项所述的化合物，其中R5是任选地被(苯基、羧基、羧酰氨基或烷氧羰基)取代的低级(烷基或链烯基)亚甲基。
20.权利要求1至19任一项所述的化合物，其中R5是甲基亚甲基、异丙基亚甲基、叔丁基亚甲基、丁-2-基亚甲基、丁基亚甲基、苄基亚甲基、3-甲基丁基亚甲基、2-甲基丙基亚甲基、羧基甲基亚甲基、羧酰氨基甲基亚甲基、苄氧羰基甲基亚甲基、苄氧羰基丙基亚甲基或苯基丙烯-3-基亚甲基。
21.权利要求20所述的化合物，其中R5是异丙基亚甲基或叔丁基亚甲基。
22.权利要求1至21任一项所述的化合物，其中R6是氢或任选地被取代的低级脂族基。
23.权利要求1至22任一项所述的化合物，其中R6是氢或低级烷基。
24.权利要求23所述的化合物，其中R6是氢。
25.权利要求1至M任一项所述的化合物，其中R7是任选地被取代的低级脂族基亚甲基、任选地被取代的低级环基团亚甲基或任选地被取代的单环(芳基或杂芳基)亚甲基。
26.权利要求1至25任一项所述的化合物，其中R7是任选地被取代的低级烷基亚甲基、 任选地被取代的低级环烷基亚甲基或任选地被取代的苯基亚甲基。
27.权利要求1至沈任一项所述的化合物，其中R7是甲基亚甲基、异丙基亚甲基、正丙基亚甲基、苯基亚甲基、环己基亚甲基、环戊基亚甲基、叔丁基亚甲基、仲丁基亚甲基、环己基甲基亚甲基或苯基甲基亚甲基。
28.权利要求27的化合物，其中R7是异丙基亚甲基、环己基亚甲基，环戊基亚甲基、叔丁基亚甲基或仲丁基亚甲基。
29.权利要求1至28任一项所述的化合物，其中R3、R5和R7各是单取代的亚甲基。
30.权利要求1至四任一项所述的化合物，其中R3是单取代的亚甲基，并在连接-C(O)-Rtl-C(O)-NR1R2部分的碳原子上具有(S)构型。
31.权利要求1至30任一项所述的化合物，其R8是氢或任选地被取代的低级脂族基。
32.权利要求31所述的化合物，其中R8是氢或低级烷基。
33.权利要求32所述的化合物，其中R8是氢。
34.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是任选地被取代的低级脂族基或任选地被取代的单环芳族基。
35.权利要求34所述的化合物，其中R9是任选地被取代的低级烷基或任选地被取代的单环杂芳基。
36.权利要求1至34任一项所述的化合物，其中R9是任选地被(羧基、(低级烷基) SO2NH-,(低级烷基)HNC0-、羟基、苯基、杂芳基、或(低级烷基)OC(O)NH-)-取代的低级烷基，或任选地被取代的单环杂芳基。
37.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是被(单或二-)MeOC(O)NH-取代的低级烷基。
38.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是(羧基、(低级烷基)HNCO-或四唑基)取代的低级烷基。
39.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是3-羧基丙基、2-四唑-5-基丙基、3-(N-甲基羧酰氨基)丙基或3-羧基-2，2- 二甲基丙基。
40.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是3-羧基丙基、2-四唑-5-基丙基或3-(N-甲基羧酰氨基)丙基。
41.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是任选地被取代的低级烷基。
42.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是1-羟基-2-苯基乙基、异丙基或叔丁基。
43.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是异丙基或叔丁基。
44.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9选自如下基团
45.权利要求1至33任一项所述的化合物，其中R9是吡嗪基。
46.权利要求1至45任一项所述的化合物，其中Rki是氢或任选地被取代的低级脂族
47.权利要求1至46任一项所述的化合物，其中Rki是氢或低级烷基。
48.权利要求1至47任一项所述的化合物，其中Rki是氢。
49.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中，
50.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
51.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
52.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
53.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
54.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
55.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
56.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
57.权利要求1至48任一项所述的化合物，其中
58.权利要求1至57任一项所述的化合物，其中连接在
59.权利要求1至58任一项所述的化合物，其中L是-C(0)-或-OC (0)-。
60.权利要求1至59任一项所述的化合物，其中η为0。
61.权利要求1至59任一项所述的化合物，其中η为1。
62.权利要求1的化合物，其选自
63.式M的化合物
64.权利要求所述63的化合物，其中任选地被取代的环烷基是指3-10个碳原子的非芳族单-或多环环系，其任选地被一个或多个环基团取代基取代；任选地被取代的稠合的芳基环烷基指任选地被一个或多个环基团取代基取代的稠合的芳基环烷基；任选地被取代的脂族基是任选地被脂族基取代基取代的烷基、链烯基或炔基；亚胺甘氨酰亚胺衍生物加成物为选自下述的化合物
65.权利要求63或64的化合物，其中R11是-CO2R130
66.权利要求63或65任一项的化合物，其中R13是任选地被取代的脂族基。
67.权利要求63至66任一项的化合物，其中R13是烷基。
68.权利要求63至67任一项的化合物，其中R13是低级烷基。
69.权利要求63至68任一项的化合物，其中R13是甲基。
70.权利要求63至69任一项的化合物，其中R12是
71.权利要求70的化合物，其中R14是-CO2R160
72.权利要求70或71的化合物，其中R16是任选地被取代的脂族基。
73.权利要求70至72任--项的化合物，其中R16是焼基。
74.权利要求70至73任--项的化合物，其中R16是低级烷基。
75.权利要求70至74任--项的化合物，其中R16是 t-Bu0
76.权利要求70至75任--项的化合物，其中R17是任选地被取代的芳基。
77.权利要求70至76任--项的化合物，其中R17是苯基。
78.权利要求70至77任--项的化合物，其中R18是任选地被取代的芳基。
79.权利要求70至78任--项的化合物，其中R18是苯基。
80.式25的化合物
81.权利要求80的化合物，其中任选地被取代的脂族基是任选地被一个或多个脂族基取代基取代的烷基、链烯基或炔基任选地被取代的芳基指任选地被一个或多个环基团取代基取代的6至14个碳原子的芳族单环或多环环系； 其中环基团取代基指连接在芳族或非芳族环系上的取代基，其包括芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (0) -ΝΗ0Η、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-嗝二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异-恶唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、 芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、 环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(0)NY3-或 Y1Y2NSO2-,其中Y\Y2和Y3独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，或当取代基是Y1Y2N-时，则Y1和 Y2当中有一个可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y1和Y2当中另一个如前面定义，或当取代基是Y1Y2NC(O)^ Y1Y2NC(O) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或YfNSO2-时，Y1和Y2也可以与它们连接的N原子一起形成4 至7元氮杂环基或氮杂环烯基，或当环系是饱和的或部分饱和的时，“环基团取代基”进一步包括亚甲基(H2C =)、氧代(0 =)和硫代(S =)；且脂族基取代基指芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、 酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(0 )-CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1， 2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-Ρ恶二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异〃恶唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、 烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、亚甲基(H2C =)、氧代(0 =)、硫代(S = ) ,Y1Y2N-^Y1Y2NC (0) - ,Y1Y2NC (0) O-^Y1Y2NC (0) NY3-^Y1Y2NSO2-或 Y3SO2NY1-,其中R2如本文所定义，Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，且Y3是烷基、 环烷基芳基或杂芳基，或当取代基是Y1Y2N-时，则Y1和Y2当中有一个可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基， Y1和Y2当中另一个如前面定义，或当取代基是Y1Y2NC(O)^ Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(0)NY3-或 Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2可与和其相连的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基。
82.权利要求80或81的化合物，其中R14是-CO2R160
83.权利要求80至82任一项的化合物，其中R16是任选地被取代的脂族基。
84.权利要求80至83任一项的化合物，其中R16是烷基。
85.权利要求80至84任一项的化合物，其中R16是低级烷基。
86.权利要求80至85任一项的化合物，其中R16是t-Bu。
87.式沈的化合物其中P0是酰胺保护基；
88.权利要求87的化合物，其中任选地被取代的脂族基是任选地被一个或多个脂族基取代基取代的烷基、链烯基或炔基；任选地被取代的芳基指任选地被一个或多个环基团取代基取代的6至14个碳原子的芳族单环或多环环系； 其中环基团取代基指连接在芳族或非芳族环系上的取代基，其包括芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (0) -ΝΗ0Η、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-嗝二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异”恶唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、 芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、 环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或 Y1Y2NSO2-,其中Y\Y2和Y3独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，或当取代基是Y1Y2N-时，则Y1和 Y2当中有一个可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y1和Y2当中另一个如前面定义，或当取代基是Y1Y2NC(O)^ Y1Y2NC(0)0-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2也可以与它们连接的N原子一起形成 4至7元氮杂环基或氮杂环烯基，或当环系是饱和的或部分饱和的时，环基团取代基进一步包括亚甲基(H2C =)，氧代(0 =)和硫代(S =)；且脂族基取代基指芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、 酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5_ 二氧代-1，2，4-P恶二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异《 恶唑基、3-羟基-ι-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、亚甲基(H2C =)、氧代(0 =)、硫代(S = )、Y1Y2N-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NC(0)0-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1-,其中R2如前面定义，Y1和Y2独立地是氢，烷基，芳基或杂芳基，且Y3是烷基、环烷基芳基或杂芳基，或当取代基是Y1Y2N-时，则Y1和Y2当中有一个可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y1和Y2当中另一个如上定义，或当取代基是YfNC (0) -、Y1Y2NC (0) 0-、Y1Y2NC (0) NY3-或 Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2也可以与它们连接的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基。
89.权利要求87或88的化合物，其中R14是-CO2R160
90.权利要求87至89任一项的化合物，其中R16是任选地被取代的脂族基。
91.权利要求87至90任一项的化合物，其中R16是烷基。
92.权利要求87至91任一项的化合物，其中R16是低级烷基。
93.权利要求87至92任一项的化合物，其中R16是t_Bu。
94.权利要求87至93任一项的化合物，其中p°选自BOC、CBz和-(X)2烷基。
95.权利要求94的化合物，其中p°是B0C。
96.式27的化合物
97.权利要求96的化合物，其中任选地被取代的脂族基是任选地被一个或多个脂族基取代基取代的烷基、链烯基或炔基；任选地被取代的芳基指任选地被一个或多个环基团取代基取代的6至14个碳原子的芳族单环或多环环系； 其中环基团取代基指连接在芳族或非芳族环系的取代基，其包括芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (0) -ΝΗ0Η、-C (0) -CH2OH^-C (0) CH2SH^-C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- ▽恶二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异〃恶唑基、3-羟基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、 杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、Y1Y2N-, Y1Y2NC (0) -、Y1Y2NC (0) 0、Y1Y2NC (0) NY3-或 Y1Y2NSO2-,其中Y\Y2和Y3独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，或当取代基是Y1Y2N-时，则Y1和Y2当中有一个可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y1和Y2当中另一个如前面定义，或当取代基是Y1Y2NC (0)-,Y1Y2NC (0) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-时，Y1和Y2也可与和其相连的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基，或当环系是饱和的或部分饱和的时，环基团取代基进一步包括亚甲基 (H2C =)、氧代(0 =)和硫代(S =)；且脂族基取代基指芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、环基氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰基或其硫代类似物、环基羰基或其硫代类似物、芳酰基或其硫代类似物、杂芳酰基或其硫代类似物、 酰氧基、环基羰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、卤素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5_ 二氧代-1，2，4-嗝二唑烷基或羟基杂芳基如3-羟基异喷唑基、3-羟基-ι-甲基吡唑基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、烷基磺酰基、环基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、环基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、环基硫基、芳硫基、杂芳硫基、环基、芳基重氮基、杂芳基重氮基、巯基、亚甲基(H2C =)、氧代(0 =)、硫代(S = )、Y1Y2N-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NC(0)0-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2-或fSANY1-，其中R2如本文定义，Y1和Y2独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，且Y3 是烷基、环烷基芳基或杂芳基，或当取代基是Y1Y2N-时，则Y1和Y2当中有一个可以是如本文所定义的酰基、环基羰基、芳酰基、杂芳酰基、烷氧羰基、环基氧基羰基、芳氧羰基或杂芳氧羰基，Y1和Y2当中另一个如前面定义，或当取代基是Y1PNC (0) -、Y1Y2NC (ο) ο-、Y1Y2NC (ο) NY3-或YfNSO2-时，Y1和Y2也可与和它们相连的N原子一起形成4至7元氮杂环基或氮杂环烯基。
98.权利要求96或97任一项的化合物，其中R14是-⑶波6。
99.权利要求96至98任一项的化合物，其中R16是任选地被取代的脂族基。
100.权利要求96至99任一项的化合物，其中R16是烷基。
101.权利要求96至100任一项的化合物，其中R"5是低级烷基。
102.权利要求96至101任一项的化合物，其中R16是t-Bu。
103.权利要求96至102任一项的化合物，其中p°选自BOC、CBz和-(X)2烷基。
104.权利要求103的化合物，其中P0是BOC0
全文摘要
本发明涉及模拟肽蛋白酶抑制剂。本发明涉及用作蛋白酶抑制剂，更特别是用作丝氨酸蛋白酶抑制剂，更特别是用作丙型肝炎NS3蛋白酶抑制剂的模拟肽化合物(1)；其中间体；其制备方法，包括制备中间体的新的立体选择性方法。本发明也涉及药物组合物和使用该化合物抑制HCV蛋白酶的方法或对患有HCV感染或与所述感染相关的生理学病症的患者进行治疗的方法。本发明还提供了药物组合物，除了包含一种或多种HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂外，还包含一种或多种显示出抗HCV活性的干扰素和/或一种或多种具有抗HCV活性的化合物和可药用载体，还提供了采用所述组合物治疗或预防HCV感染的方法。本发明也涉及用于对患者治疗或预防HCV感染的药盒或药包。
文档编号A61K38/55GK102504014SQ20111034642
公开日2012年6月20日 申请日期2001年8月31日 优先权日2000年8月31日
发明者C·加西亚-帕雷德斯, F·维克托尔, I·科拉多, J·E·拉马, J·I·格拉斯, L·金, M·J·特贝, N·J·斯尼德尔, R·E·巴比尼, R·S·帕克三世, S·H·陈, 叶绮湄, 孙喜成, 王清梅, 郭德其 申请人:弗特克斯药品有限公司