专利名称：动点马达蛋白小分子抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及动点马达蛋白小分子抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖中的应用。细胞精确地自我复制是生命活动的重要组成部分，复制的高保守性在生物及物种的繁衍生息过程中举足轻重。在细胞复制的过程中，包含在染色体中的父代遗传信息在经历了诸多复杂的运动之后均等、准确的分配给两个子细胞。细胞周期事件是高度有序进行的，保证细胞周期有条不紊地行进的生化调控通路被称为“检验点”(Checkpoint)。动点是位于着丝粒上的多组分蛋白质复合结构。它不仅直接维系纺锤体丝与染色体的衔接，同时亦调控染色体运动及染色体分离的时空序列性及保真性，此信号通路被称为“纺锤体检验点”(Spindle Checkpoint) 0纺锤体检验点失控可导致细胞复制过程中非整倍体及染色体不稳定性的产生，并可能参与肿瘤的发生和发展。但迄今为止，纺锤体检验点信号通路的蛋白质作用网络及其信息流传递的分子机制仍不明了。动点马达蛋白 CENP-E(Centromere-Associated Protein Ε)是一个分子量为 312kDa的动点蛋白，它含有一个位于N端的驱动蛋白类似的马达域和包含1069个氨基酸残基的coiled-coil结构域，总长为2701个氨基酸。CENP-E是一个直接负责动点对纺锤体微管衔接的马达蛋白，它与其它纺锤体检验点蛋白的协调作用，监控细胞有丝分裂的进程，但 CENP-E监控细胞有丝分裂的细节仍鲜为人知。CENP-E的缺失使纺锤体检验点失活，导致染色体运动及分离过程出现差错从而产生染色体不稳定性表型。为此，详尽研究纺锤体检验点调控蛋白CENP-E的结构-功能相关性是一项非常有意义的研究工作。
发明内容
本发明的目的是提供动点马达蛋白小分子抑制剂在制备抑制肿瘤细胞增殖产品中的应用。上述动点马达蛋白小分子抑制剂为式I或式II结构通式所示化合物，其名称为
背景技术：
Syntelin
权利要求
1.式I或式II结构通式所示化合物在制备抑制肿瘤细胞增殖产品中的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述式I和式II结构通式中，R1和&均为甲基或苯基；所述民为苯基或_
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述式I结构通式所示化合物为式 III-式VI和式XI所示化合物，
4.权利要求1-3任一所述的式I或式II结构通式化合物在制备抑制细胞有丝分裂的试剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述抑制细胞有丝分裂是通过干扰马达蛋白介导的功能蛋白运输和/或定位实现的。
6.如权利要求4或5所述的应用，其特征在于所述马达蛋白介导的功能蛋白是蛋白磷酸酶。
7.权利要求1-3任一所述的式I或式II结构通式化合物在制备抑制马达蛋白驱动的微管滑动的试剂中的应用。
8.权利要求1-3任一所述的式I或式II结构通式化合物在制备马达蛋白活性抑制剂中的应用。
9.权利要求1-3任一所述的式I或式II结构通式化合物在制备肿瘤抑制剂中的应用。
10.如权利要求5-9中任一所述的应用，其特征在于所述马达蛋白是氨基酸序列如序列表中序列1所示的蛋白。
全文摘要
本发明公开了一种动点马达蛋白小分子抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖中的应用。所述动点马达蛋白小分子抑制剂为式I或式II结构通式所示化合物，其名称为Syntelin。动物实验证明，式VII化合物所示的Syntelin可明显抑制人乳腺癌细胞的生长。进一步的机理实验表明，式VII化合物所示的Syntelin与CENP-E结合后可抑制CENP-E马达在微管上的行走，但不影响其与微管的相互作用，当该化合物加入细胞培养基中能够进入细胞抑制CENP-E的功能，导致部分染色体排列错误并长时间维系纺锤体检验点的活性。本发明的CENP-E小分子抑制剂Syntelin在细胞生物学研究中具有重要作用，同时其调控肿瘤细胞增殖的功效可为新型化疗药物的研制奠定基础。(式I)(式II)(式VII)。
文档编号A61K31/519GK102552274SQ20111035673
公开日2012年7月11日 申请日期2011年11月11日 优先权日2010年11月12日
发明者丁霞, 万卫红, 姚彧, 姚雪彪, 张健存, 杨志宏 申请人:姚雪彪