专利名称：一种苯乙烯基吡啶二硫二氮衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(E)-2-O-(2-O-(N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶的制备方法，属于放射性药物标记前体化合物合成技术领域。
背景技术：
(E) -2- (2- (2- (2- (N-巯基乙基)-(N- (N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶(简称BAT-AV-45)，其结构式如化合物7所示，分子式为C26H4tlN4O3S2，可以与同位素锝方便地形成稳定的络合物99mTc- (E) -2- (2- (2- (2- (N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯) 吡啶(简称 99m;Tc-BAT-AV-45)。随着社会逐步进入老龄化，阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD )患者逐渐增多，给患者家庭及社会造成极大的负担，已越来越受到社会各界的关注。AD是一种进行性发展的神经退行性疾病，临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退，判断力下降，社交障碍，生活自理能力丧失。AD公认的确诊依据是病理学尸检在大脑皮层、海马及杏仁核等部位发现神经元纤维缠结(neurofibril-lary tangles, NFTs)及 Αβ ( β -amyloid, Αβ )斑块等病理改变。虽然目前对于AD的致病原因还存在争议，但是大部分学者倾向于Αβ斑块沉积是导致老年痴呆的主要原因，先于NFTs的发生。目前AD尚没有尸检外的确证手段，因此， 开发快速、无创的AD检测手段在临床上具有重大的意义。随着分子影像学发展及单光子发射计算机断层成像技术(Single photon emission computed tomography, SPECT)禾口正电子发身寸断层扫描(Positron emission tomography, PET)在神经系统的应用，使得无创伤性的SPECT/PET分子影像学检查AD患者成为可能。利用显像剂与脑组织内的Αβ斑块特异性结合，就可以直观地看到脑内Αβ斑块分布情况，可以帮助临床医生早期诊断AD和抗A β斑块疗效监测。目前，国内外关于Αβ斑块PET/SPECT显像剂的研究有小分子显像剂主要围绕刚果红类、柯胺-G、二苯乙烯基苯类、硫黄素-T系列、二苯乙烯类、联苯类、吖啶橙类、黄酮类、 苯乙烯基吡啶等开展相关的研究工作。PET药物主要有[18F]FDDNP，[nC]PIB, ["C]SB_13， [nC]BF-227, [18F]BAY94-9172, [18F]AV_45 和[123I] IMPY 等，部分 PET 药物已开始临床实验， 显示出潜在的临床应用价值。虽然PET药物临床取得鼓舞人心的结果，但是11C和18F半衰期短，回旋加速器生产核素的成本高，限制PET药物在临床的广泛使用。99mTc具有理想的核物理性质(纯Y光子发射体，能量140kev，T1/2为6. 02h)且方便易得，其标记的药物可以药盒化生产，在临床中广泛使用。因此，开展99mTc标记A β斑块显像剂的研究具有很大的实际应用价值和社会意义。"mTc-BAT-AV-45是我们设计的一种新型的A β斑块SPECT显像剂。在CA上无登记号，国内外也没有相关报道。BAT-AV-45与其他辅料一起混合经冷冻干燥可方便地制得药盒，药盒的稳定性较好，标记率达95%以上，方便进一步用于生物学特性的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种(E)-2-(2-(N-巯基乙基)_ (N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶制备方法，用于制备锝标记的放射性药物99mTc-(E)-2-(242-(2-(N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶(简称"°11^-8六1^\￥-45)，用于六3斑块SPECT显像的研究工作。本发明的技术方案一种(E)-2-(2-(N-巯基乙基)_ (N-(N_巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶，简称BAT-AV-45，其结构式为
权利要求
1. 一种(E)-2-(2-(N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶，简称BAT-AV-45，其结构式为其锝标记产物99mTc-BAT-AV-45，用于A β斑块SPECT显像的研究工作。
2.权利要求1所述(Ε)-242-(242-(Ν-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶的制备方法，其特征是反应方程式为(1)4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯的合成4-氨基苯乙烯和其1. 1倍摩尔量的二碳酸二叔丁基甲酯溶于适量水，室温搅拌反应3小时，有固体生成，滤出固体，用乙酸乙酯溶解，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂后，得淡黄色固体化合物1，即4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯，直接用于下一步反应；(2)N-甲基-4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯的合成N2保护，将化合物1溶于适量无水DMF，冰浴冷却至0°C，边搅拌边缓慢滴加含1. 5倍化合物1摩尔量的60%氢化钠的无水DMF溶液，滴毕，升至室温，将2倍于化合物1摩尔量的碘甲烷缓慢滴加到反应混合物中，继续搅拌2小时，将反应液小心加入到适量冰水中，加乙酸乙酯萃取，酯层经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，得红色油状化合物2，即N-甲基-4-乙烯苯基氨基甲酸叔丁酯，直接用于下一步反应；(3)2-(242-(5-碘吡啶-2-氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇的合成将2-溴-5-碘吡啶和4倍其摩尔量的三甘醇溶于适量四氢呋喃中，室温搅拌下，将1. 1 倍2-溴-5-碘吡啶摩尔量的叔丁醇钾分批加入反应液中，回流反应M小时，减压除掉四氢呋喃，加入乙酸乙酯和水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，得淡黄色油状物，室温下固化，乙酸乙酯柱层析分离， 得化合物3，即2-(2-(5-碘吡啶-2-氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇；(4)(E)-2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶的合成N2保护，将化合物2和等摩尔量的化合物3，0. 05倍化合物2摩尔量的醋酸钯，3倍化合物2摩尔量的四丁基溴化铵和5倍化合物2摩尔量的碳酸钾溶于适量无水DMF，100°C反应M小时，减压除掉DMF，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，所得粗产物经乙酸乙酯柱层析分离，得白色固体化合物4，即(E)-2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶；(5)(E)-2-(2-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶的合成N2保护，将化合物4溶于适量无水二氯甲烷中，冰浴冷却至0°C，边搅拌边缓慢滴加含2 倍化合物4摩尔量的对甲苯磺酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴毕，将3倍化合物4摩尔量的三乙胺缓慢滴加到反应混合物中，室温反应6小时，加水分层，分出有机层，无水硫酸钠干燥， 减压除掉溶剂，所得粗产物经乙醚柱层析纯化，得化合物5，即(E)-2-(2-(2-对甲苯磺酰氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶；(6)(E)-2-(2-(2-(2-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)_ N-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶的合成N2保护，将化合物4和1. 1倍化合物4摩尔量的m，N2-双甲氧基苄巯乙基) 乙二胺，2倍化合物4摩尔量的碳酸钾和0. 23倍化合物4摩尔量的碘化钾溶于适量无水DMF，60°C反应对小时，减压除掉DMF，加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除掉溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离，洗脱剂为甲醇二氯甲烷氨水，V:V:V=1:20:0.05，得化合物6，即 (E)-2-(2-(2-(2-(N-(4-甲氧基苄巯基乙基)-N-(N-甲氧基苄巯基乙基)氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-叔丁氧羰基甲基氨基苯乙烯)吡啶；(7)(E)-2-(2-(N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶的合成N2保护，冰浴冷却控温0°C，将化合物6溶于适量三氟乙酸，搅拌下，加入2. 3倍化合物 6摩尔量的无水苯甲醚，搅拌30min，再加入6倍化合物6摩尔量的醋酸汞，搅拌30min，真空浓缩，得粘稠油状物，油泵抽30min，加入适量无水乙醚，超声震荡5min，有黄色固体生成，过滤，得黄色固体，固体油泵抽干，将固体溶解于适量无水乙醇中，通干燥反应30min，离心除去黑色粉末状硫化汞，倾出上层清液，常温下减压除掉溶剂，油泵抽30min，得黄色油状物，即得化合物7的三氟乙酸盐；将化合物7的三氟乙酸盐溶于适量的水中，冰浴控温0°C， 缓慢滴加氨水，调PH值至7，乙醚萃取，分层，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸除乙醚，得化合物7，即(E)-2-(2-(N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5- -甲氨基苯乙烯)吡啶；由于化合物7易吸湿氧化，故未进行核磁表征， 充氮气保护低温保存，以备99mTc标记。
全文摘要
一种苯乙烯基吡啶二硫二氮衍生物及其制备方法，属于放射性药物标记前体化合物合成技术领域。本发明制备方法提供的(E)-2-(2-(2-(2-(N-巯基乙基)-(N-(N-巯基乙基氨乙基))氨乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5-(4-甲氨基苯乙烯)吡啶，简称BAT-AV-45，用于制备锝标记的放射性药物99mTc-BAT-AV-45。BAT-AV-45在CA上无登记号，国内外也没有相关报道。BAT-AV-45与其他辅料一起混合经冷冻干燥可方便地制得药盒，药盒的稳定性较好，标记率达95%以上，方便进一步用于生物学特性的研究。其锝标记产物99mTc-BAT-AV-45，用于Aβ斑块SPECT显像的研究工作。
文档编号A61K103/10GK102432529SQ20111035929
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者周杏琴, 张建康, 钦晓峰 申请人:江苏省原子医学研究所