专利名称：一种复方水包油型黄柏油纳米乳组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种可以用于动物和人的褥疮、滴虫性阴道炎和各种致病性皮肤真菌病治疗的复方黄柏油纳米乳。
黄柏油是从芸香科植物黄柏中提取的中药油。黄柏性味苦，寒；归肾、膀胱、大肠经；主要功能是清热燥湿、泻火解毒、退虚热等。临床上主治湿热泻痢、黄疸、阴虚盗汗、疮疡肿毒等。兽医上本草选录《多能鄙事》卷七牧养类中有“治马发黄方黄柏、雄黄、木鳖子。各等分为末，用醋调糊，冷涂疮上，纸贴。初见黄肿起，便以针遍刺肿处，涂药上”的记载。现代医学表明，黄柏油对致病性皮肤真菌、阴道滴虫及多种革兰氏阴性杆菌和阳性球菌有较强的抑制作用；临床上可用于治疗褥疮、滴虫性阴道炎和各种皮肤真菌病。褥疮是由于长期卧床不起的患者或因疾病而长期卧地的动物，由于组织长期受压和摩擦，血液循环发生障碍，持续缺血、缺氧、营养不良而形成组织坏死的压力性溃疡，此时的组织失去抵抗力，造成致病性微生物甚至寄生虫的感染，以局限性浅表性皮肤破损，疮口经久不愈为主要特征。严重影响了患者的生存质量和动物的生产能力。褥疮一旦发生，治愈较为困难。滴虫性阴道炎是由阴道毛滴虫感染引起的，以白带增多、质稀，外阴和阴道瘙痒、 有灼热感甚至疼痛为主要表现的常见阴道炎症，通常激发细菌感染，严重影响女性患者的生活。
发明内容
本发明针对上述问题和现有技术的缺陷，提供一种透皮率高，生物利用度好，稳定性高的用于治疗动物和人的褥疮、滴虫性阴道炎和各种致病性皮肤真菌病的复方水包油型黄柏油纳米乳组合物。该组合物安全、无副作用、且作用时间持久。实现上述发明目的的技术方案是复方水包油型黄柏油纳米乳组合物，它是由下列质量百分比的原料组成
黄柏油1. 0% ,8. 0%肉桂醛0. 15% ‘ 4. 0%樟脑油0. 15% ‘ 3. 8%特比萘芬0. 1% ,1. 3%橄榄油0. 1% ,1. 6%助表面活性剂0. 1% ,1. 5%表面活性剂20. 0% ‘ 33. 8%余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%本发明复方水包油型I营柏油纳米乳组合物的优选配比黄柏油1. 6% ,7. 0%肉桂醛0. 1% ,3. 3%樟脑油0. 1% ,3. 3%特比萘芬0. 01% --1. 0%橄榄油0. 01% --1. 3%助表面活性剂0. 01% --1. 3%表面活性剂23. 0% --31. 0%
余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明复方水包油型黄柏油纳米乳组合物的最佳配比为
黄柏油5. 8%肉桂醛0. 3%樟脑油0. 4%特比萘芬0. 7%橄榄油0. 7%乙醇0. 6%聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油27. 5%蒸馏水64. 0%。本发明在表面活性剂的选择上，选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，0/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8 18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10 15之间的液态非离子型表面活性剂。优选使用聚氧乙烯醚(40 )氢化蓖麻油。本发明所述的助表面活性剂是无水乙醇。纳米乳形成要求有短暂的负表面张力。 因此，常需要助表面活性剂的作用。助表面活性剂有三方面作用协助表面活性剂降低界面张力，降低表面活性剂分子间的排斥力；增加界面流动性，减少纳米乳形成时的界面弯曲能，使纳米乳能自发形成；调节表面活性剂的HLB值，使表面活性剂在油-水界面有较大的吸附。这些要求决定了助表面活性剂必须在油相与界面上都达到一定的浓度。由于醇类表面活性剂可提高载药量、增大药物溶解度，增加纳米乳稳定性，形成的纳米乳区范围大，因此，本组合物优先选用无水乙醇作为助表面活性剂。本发明选用黄柏油、肉桂醛、樟脑油、特比萘芬和橄榄油作为组合，是因为黄柏油具有抗致病性真菌、阴道滴虫及多种革兰氏阴性杆菌和阳性球菌的作用；肉桂醛具有很强的杀菌功效，其杀菌谱广，可以弥补黄柏油抗菌谱的不足；樟脑油不但具有一定的防腐和收敛作用，其特有的味道可以驱除蚊蝇，使其远离患褥疮的人和动物，以免在褥疮溃疡处产卵；特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，其抗真菌谱广，对皮肤真菌具有杀灭作用，效果确实，可使黄柏油纳米乳组合物的抗真菌功效大大提高。橄榄油具有护肤的作用，利用受损的皮肤早日康复。本发明经透射电子显微镜检测，液滴直径分布在1 IOOnm之间，外观为无色或淡黄色的透明液体，具有很好的稳定性
1、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳在室温自然变化条件下贮藏时，外观随时间延长而发生变化的程度。该黄柏油纳米乳组合物经储藏后，经检验外观持久澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情况，说明经时稳定性好。2、热贮稳定性
将该黄柏油纳米乳组合物分装于几个玻璃瓶中，密封之后置于50°C恒温箱中贮存 15d，每隔5d取样观察。结果表明，该液热贮后检验外观仍保持澄清透明的外观，未发现浑浊或分层等破乳情况，说明热贮稳定性良好。3、抗冷冻稳定性
将该黄柏油纳米乳组合物在冰箱中-10°c保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳在-10°c呈固体，恢复至室温，经稀释检验后外观仍澄清透明，且放置一周后继续检验，未发现浑浊或沉淀等破乳情况，则认为抗冷冻性好。4、加速稳定性
将该黄柏油纳米乳组合物置于试管，密封，在15000r/min的转速下离心20分钟，没有出现油水分层，经稀释检验后仍澄清透明，未发现浑浊或沉淀等破乳情况。5、光稳定性实验
将部分黄柏油纳米乳组合物装于玻璃瓶中，密封置于日光下，室温光照10d，于ld、3d、 5d、IOd取样。结果表明，本纳米乳液仍保持澄清透明，无浑浊或分层等破乳情况，表明光稳定性良好。本发明的复方水包油型黄柏油纳米乳组合物具有治疗动物和人的褥疮、滴虫性阴道炎和各种致病性皮肤真菌病的功效。用法直接喷洒或涂抹于患处。本发明的复方水包油型黄柏油纳米乳组合物与现有技术相比，具有以下优点
1)有较高的热力学稳定性。制备的纳米乳在一10°c和50°C之间储存不分相、不沉淀， 稳定性提高；
2)使用更加方便。可以根据其功能和用途生产成喷雾剂和涂抹剂；
3)良好的透皮功效。黄柏油纳米乳组合物乳滴粒径在广IOOnm之间，可以透过表皮进入更深层组织，从而杀菌功效更明显，提高了生物利用度；
4)降低了原药油的挥发性，延缓黄柏油的消退时间，药效时间更长；
5)方法工艺简单，适合规模化生产。
具体实施例方式以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。试验例1黄柏油纳米乳组合物治疗绵羊褥疮与黄柏油原药的药效对比试验
将60只患有近似程度褥疮(溃疡创面面积大小相差不大)绵羊随机分为对照组、黄柏油原药组和复方黄柏油纳米乳组三组，每组20只。60只病羊在治疗前都进行相同步骤的患部处理，包括剪毛、用生理盐水对创面进行清洗、去除创面坏死组织等。将病羊隔离饲养，要求圈舍通风、地面干净、温度适宜、有充足光照。三组病羊在同等条件下饲养。黄柏油原药组 20只每日采用纯黄柏油涂擦溃疡部，根据溃疡面积大小施足够药量，涂抹要求均勻，每日3 次；复方黄柏油纳米乳组20只采用和原药组相同的方法用药；对照组不采取任何措施。病羊用药期间禁止使用其他同类药物，疗程设定为14天。疗效判断标准治愈溃疡创面整体愈合，结痂并脱落，有新毛长出； 显效有肉芽组织生长，溃疡面积明显减小，无分泌物分泌； 好转溃疡面积有所减小，创面有所收敛、干燥； 无效溃疡创面特征和治疗前相比无变化或者加剧。
表1黄柏油原药组与复方黄柏油纳米乳组治疗绵羊褥疮药效对比试验结果
权利要求
1.一种复方水包油型黄柏油纳米乳组合物，其特征在于，该纳米乳的粒径在1 IOOnm 之间，由下列质量百分比的原料组成黄柏油1. 0% 8. 0%、肉桂酸0. 1% 4. 0%、樟脑油0. 1% 3. 8%、特比萘芬0. 01% 1. 3%、橄榄油0. 01% 1. 6%、助表面活性剂0. 01% 1. 5%、表面活性剂20. 0% 33. 8%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%;所述的表面活性剂是聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油；所述的助表面活性剂是无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的复方水包油型黄柏油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成黄柏油1. 6% 7. 0%、肉桂酸0. 15% 3. 3%、樟脑油0. 15% 3. 3%、特比萘芬0. 1% 1. 0%、橄榄油0. 1% 1. 3%、助表面活性剂0. 1% 1. 3%、表面活性剂23. 0% 31. 0%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3.根据权利要求1所述的所述的复方水包油型黄柏油纳米乳组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成黄柏油5. 8%，肉桂醛0. 3%，樟脑油0. 4%，特比萘芬0. 7%，橄榄油0. 7%，乙醇0. 6%，聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油27. 5%，蒸馏水64. 0%。
全文摘要
本发明公开了一种复方水包油型黄柏油纳米乳组合物，该纳米乳组合物粒径在1~100nm之间，由下述质量百分比的原料制成黄柏油1.0%～8.0%、肉桂醛0.1%～4.0%、樟脑油0.1%～3.8%、特比萘芬0.01%～1.3%、橄榄油0.01%～1.6%、助表面活性剂0.01%～1.5%、表面活性剂20.0%～33.8%、余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。该纳米乳具有抗真菌、细菌，阴道滴虫，促进局部血液循环和保护肌肤的作用，可用于动物和人的褥疮、滴虫性阴道炎和各种致病性皮肤真菌病的治疗。
文档编号A61P15/02GK102397379SQ20111036844
公开日2012年4月4日 申请日期2011年11月19日 优先权日2011年11月19日
发明者欧阳五庆, 欧阳伸雨, 郭建军 申请人:西北农林科技大学