专利名称：一种低渗透压三碘苯类化合物造影剂的制作方法
技术领域：
本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一种具有低渗透压的非离子型三碘苯化合物造影剂。更具体地讲，本发明的化合物是N，N-二甲基-N’ -(2，3-二羟基正丙基)-5- (N-甲基乙酰胺基)_2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。
背景技术：
造影剂是通过某种途径引入机体，从而使某器官或组织与其周围结构或组织产生反差的物质，在医学影像学的诊断和治疗中起重要作用。物质吸收X线的性能约与其原子序数的三次方成正比，任何与生物相容形式存在的高原子序数物质均可成为X线造影剂。 原子序数大的碘具有不透X线的特点，故含碘化合物(包括无机碘化合物和有机碘化合物等)均可产生造影效果。用水溶性碘化合物作X线造影剂开始于20世纪20年代初期，于 1928年得到清晰的尿路造影图像。在20世纪50年代三碘苯化合物开始应用于临床，因其毒性小、造影效果好，被广泛应用于心血管造影。理想的水溶性造影剂应具有较高的吸收 X线性能，在体内、体外均高度稳定，完全溶于水，有较低的渗透压及粘度，生物学上呈“惰性”，即不与机体内生物大分子发生作用。碘与苯环连接结构比较稳定，吸收X线性能较强， 苯环结构又有许多可提供的结合位点，因此三碘苯环为现代造影剂的基本结构，现在临床上广泛使用的水溶性碘造影剂，均为三碘苯环的衍生物(何国祥.造影剂药理学及临床应用[M],上海上海科学技术出版社，2002:1-20)。自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其渗透压与人体基本等渗。临床研究发现，上述三类碘造影剂均存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度较大[华西药学杂志，2000，15(1) :53-54] 0如高渗碘造影剂因高渗透性其肾毒性较大， 近年已逐渐被淘汰；非离子型双聚体造影剂其渗透压与人体基本等渗，但其粘度较大，如何降低粘度是这一类造影剂最大的难题。然而，非离子型单体造影剂的粘度已经较低，但其渗透压则介于高渗碘造影剂和非离子型双聚体造影剂之间，如何在保持现有非离子型单体造影剂的粘度的基础上，降低其渗透压是这一类造影剂面临的最大难题。造影剂的渗透压对造影剂的机体耐受方面起到了很重要的作用。文献报道了当高渗透压的造影剂溶液注入人体后，会带来许多副反应，这些副反应主要包括对红细胞的损害，毛细血管皮内受损，血脑屏障的损害，以及小动脉和毛细血管床开放、循环血量增加和心衰(心功能不全)、严重者导致死亡[2004年全国医学影像技术学术会议论文汇编，2004 75-78]。同时，文献还报道了，新的非离子型造影剂的发展与临床应用，其耐受性较好的原因，开始归因于渗透压的降低，这是造影剂在提高耐受性方面跨出的一大步，特别在动脉内注射造影剂时更是如此[放射学实践，1987，2 (4) :143-145]。同时，非离子型单体造影剂也是目前临床上使用最为广泛的一类碘造影剂。针对上述情况，本发明的目的在于提供一种新的非离子型单体造影剂，在保持现有非离子型单体造影剂具有高碘含量，具有很好的水溶性及低粘度的基础上，降低其渗透压，使其渗透压与人体渗透压基本等渗，从而减少该类造影剂的毒副作用。本发明人进行了广泛的研究，最终发现，不同于以往文献报道的化合物在具备目前非离子型单体造影剂所具备的高碘含量及良好水溶性和较低的粘度特性的基础上，克服了目前非离子型单体造影剂渗透压高的缺点，从而减少该类造影剂的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供式1所示的化合物及含有该化合物的造影剂。
权利要求
1. 一种式1所示的化合物
2.一种X射线造影剂组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1的式1化合物。
3.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求3所述的造影剂组合物，其特征在于，所述赋形剂选自乙二胺四乙酸二钠钙、三羟甲基氨基甲烷和注射用水。
5.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，是供注射用的制剂形式。
6.如权利要求1所述的化合物在制备用于造影的药剂中的应用。
7.—种权利要求1所述式1化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下 步骤1，式( 化合物与二甲胺水溶液反应后酸化得式C3)化合物； 步骤2，式C3)化合物与碘甲烷反应得到式1化合物；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)在溶剂存在下并加入缚酸剂，或者不加缚酸剂，将式( 化合物与二甲胺水溶液， 在-15 55°C，有或无压力条件下搅拌反应8 72h，反应后调酸处理，滤去生成的无机盐， 减压浓缩，经过树脂处理得式( 化合物；2)在溶剂存在下，将式C3)化合物在催化剂存在下与碘甲烷，反应5 45h，反应后滤去生成的盐，减压浓缩，经过树脂处理得到式1化合物。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中缚酸剂选自如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺；步骤2中催化剂选自氢氧化钠或氢氧化钾。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，制备方法如下步骤1，将式(2)化合物3-乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6_三碘苯甲酰氯、四氢呋喃加至三颈瓶中，冰水浴冷却至0°C，滴加二甲胺的水溶液，滴毕，撤去冰水浴，自然升至室温，搅拌反应48h，用浓盐酸调pH至7，减压浓缩，得黄色粘稠物，将所得粘稠物经过LX18大孔吸附树脂分离纯化，收集主成分洗脱液，活性炭处理，过滤，滤液减压蒸干，得式⑶化合物；步骤2，将式(3)化合物N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-乙酰胺基_2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺、氢氧化钠、水、乙二醇独甲醚加至三颈瓶中，充分搅拌30min， 室温下，向反应混合物中缓慢滴加碘甲烷，滴毕，室温25°C搅拌反应21h，室温下，向反应混合物中继续缓慢滴加碘甲烷，滴毕，加入氢氧化钠，室温继续反应，反应毕，用浓盐酸调反应体系PH 7，减压浓缩，得黄色粘稠物，所得粘稠物依次经LX18大孔吸附树脂、D301弱阴离子树脂以及混合树脂分离纯化，将收集到的主成分洗脱液用活性炭处理，过滤，滤液减压蒸干，105°C真空干燥他，得式1化合物。
全文摘要
本发明属于非离子型单体X-射线造影剂领域，涉及一种具有优良理化性质的一种三碘苯类化合物造影剂，同时还提供了该化合物的制备方法，本发明的化合物是N，N-二甲基-N’-(2，3-二羟基正丙基)-5-(N-甲基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-1，3-间苯二甲酰胺。
文档编号A61K49/04GK102516116SQ201110373160
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月22日 优先权日2011年11月22日
发明者张婷婷, 徐静静, 李灵巧, 王哲, 罗盈营, 陈仕洪 申请人:浙江司太立制药股份有限公司