专利名称：适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用作詹纳斯(Janus)激酶(JAK)抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和将该组合物用于治疗不同疾病的方法。
詹纳斯激酶(JAK)是一族酪氨酸激酶，其由JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2组成。JAK 在细胞因子信号传导中起着关键作用。JAK家族激酶的下游底物包括信号转导和转录激活 (STAT)蛋白。JAK/STAT信号转导涉及许多异常免疫反应如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤的介导。JAK2也涉及骨髓增生障碍，其包括红细胞增多症、特发性血小板增多症、慢性自发性骨髓纤维变性、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞白血病、 慢性粒-单核细胞型白血病、慢性嗜酸细胞白血病、嗜酸细胞增多综合征和系统性肥大细胞病。
因此，非常需要开发适用作蛋白激酶抑制剂的化合物。特别地，开发适用作JAK家族激酶抑制剂的化合物将是合乎需要的。发明内容
现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶抑制剂是有效的，尤其是作为JAK家族激酶抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I
权利要求
1.式(I)的化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I-A I-A0
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是H、F、R，、OH或OR，。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2是H或F。
5.根据权利要求2 4任意一项的化合物，其中该化合物是式I-A化合物，并且R4是 H、F、R，、OH或OR，，或者R2和R4结合在一起形成6元芳基环。
6.根据权利要求5的化合物，其中R4是H或F。
7.根据权利要求6的化合物，其中如果R4是F，则R2是H，并且如果R2是F，则R4是H。
8.根据权利要求6的化合物，其中R2和R4都是H。
9.根据权利要求1 8任意一项的化合物，其中R7是CH2CH3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、 CH2CH2CH3、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2F 或 CH2CH2CHF20
10.根据权利要求9的化合物，其中R7是CH2CH3、CH2CF3>CH2CH2CH3或CH2CH2CF3。
11.根据权利要求10的化合物，其中R7是CH2CF315
12.根据权利要求1 11任意一项的化合物，其中R”是H或CH3。
13.根据权利要求12的化合物，其中R”是H。
14.根据权利要求1 13任意一项的化合物，其中R14是H。
15.根据权利要求1 14任意一项的化合物，其中R15是H。
16.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式III化合物
17.根据权利要求16的化合物，其中R7是CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3或CH2CH2CF3。
18.根据权利要求17的化合物，其中R7是CH2CF315
19.根据权利要求1 18任意一项的化合物，其中R6及其连接的碳原子选自
20.根据权利要求19的化合物，其中R6及其连接的碳原子选自
21.根据权利要求20的化合物，其中R6及其连接的碳原子选自
22.根据权利要求1 18任意一项的化合物，其中环A是
23.根据权利要求22的化合物，其中环A是
24.根据权利要求23的化合物，其中环A是
25.根据权利要求M的化合物，其中Rl3不存在。
26.根据权利要求M的化合物，其中环A被1个R13取代。
27.根据权利要求沈的化合物，其中R13是OH、CH3、F、OR，或NHR，。
28.根据权利要求27的化合物，其中R’是C"烷基或C2_3烯基。
29.根据权利要求27的化合物，其中R13是0H。
30.根据权利要求16 四任意一项的化合物，其中Xia是CH或CF。
31.化合物，其选自如下化合物
32.—种药物组合物，它包含根据权利要求1 31任一项的化合物和药学上可接受的助剂。
33.根据权利要求32所述的组合物，它另外包含选自以下的治疗剂化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管病的药剂、用于治疗破坏性骨障碍的药剂、用于治疗肝病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性疾病的药剂。
34.根据权利要求1 31任一项的化合物或根据权利要求32或33的组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制生物样品中的JAK激酶活性。
35.根据权利要求1 31任一项的化合物或根据权利要求32或33的组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于抑制患者中的JAK激酶活性。
36.根据权利要求1 31任一项的化合物或包含该化合物的组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗患者的疾病或障碍或者减轻其严重程度，所述疾病或障碍选自增殖性疾病、心脏疾病、神经变性疾病、自身免疫性疾病、与器官移植相关的状况、炎性疾病或免疫介导的疾病。
37.根据权利要求36的用途，它包括将另外的治疗剂给予所述患者的另外步骤，所述另外的治疗剂选自化学治疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性疾病的药剂， 其中所述另外的治疗剂适于所治疗的疾病。
38.根据权利要求36的用途，其中所述的疾病或障碍是变应性或I型过敏性反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、AIDS-相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症、精神分裂症、心肌肥大、再灌注/缺血、中风、秃顶、移植排斥、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、实体恶性肿瘤、血液恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓增生障碍。
39.根据权利要求38的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘。
40.根据权利要求38的用途，其中所述疾病或障碍是移植排斥。
41.根据权利要求38的方法，其中所述疾病或障碍是类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明涉及适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物和将该组合物用于治疗不同疾病、状况和障碍中的方法。
文档编号A61P25/16GK102532134SQ20111040331
公开日2012年7月4日 申请日期2007年1月17日 优先权日2006年1月17日
发明者A·皮尔斯, F·萨利特罗, G·马蒂内兹-伯塔拉, L·法莫, M·沃纳姆科, 王健, 王天生 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司