专利名称：肾上腺激素调节剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有肾上腺激素调节特性的化合物在以应激激素水平升高和/或雄激素水平降低为特征的疾病状态中的用途。
背景技术：
肾上腺中通过高度相关和受控的细胞色素P450酶生成类固醇。抑制醛固酮合酶或细胞色素P450 11B2(CYP11B2)酶是降低过高的醛固酮水平的一种新型药理学方法。醛固酮是主要在肾上腺中合成的盐皮质激素，其释放到循环中控制肾上皮中的钠钾平衡因而控制体内水平衡和血压，并在心脏和肾脏的非上皮组织中控制细胞外基质形成和器官重建。醛固酮合酶在肾上腺中介导11-脱氧皮质酮通过Il-P-羟基化向皮质酮的末端和限速转化、皮质酮通过18-甲基羟基化向18-羟基-皮质酮转化、和最后18-羟基-皮质酮通过18-甲基氧化向醛固酮转化。该酶的活性和表达主要受血管紧张素II、钾和促肾上腺皮质激素调节。这些醛固酮合酶的调节物对醛固酮的作用和生理性昼夜节律敏感，因而产生内分泌反馈环。因血内醛固酮过少状态引起的钠损失和血压降低诱发刺激肾素活性产生血管紧张素II。在血内醛固酮过少状况下，钾被保留以替代损失的钠。最后，因糖皮质激素水平降低和昼夜节律导致垂体产生促肾上腺皮质激素。因此，选择性抑制醛固酮合酶和醛固酮分泌减少被肾素刺激和血管紧张素II产生以及钾保留抵消；血管紧张素II和钾水平上升是醛固酮合酶活性的强效刺激物，因而也是醛固酮分泌的强效刺激物。醛固酮合酶抑制后醛固酮的昼夜节律被弱化，但促肾上腺皮质激素水平未发生显著改变，因为糖皮质激素是促肾上腺皮质激素分泌的主要调节物。皮质醇分泌的限速酶是将11-脱氧皮质醇转化成皮质醇的肾上腺酶11-0-羟化酶或细胞色素P450 IlBl (CYPIIBi)0皮质醇水平由下丘脑-垂体-肾上腺反馈环、通过控制促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放进行控制。促肾上腺皮质激素在肾上腺中刺激早期和晚期类固醇生成反应，该反应导致合成皮质醇以及脱氢表雄酮和雄烯二酮(见
图1，肾上腺类固醇生成图)。产生皮质醇的CYP11B1酶在氨基酸水平与产生醛固酮的CYP11B2酶显示出95%的高序列同源性。因此，需要测试靶向醛固酮合酶以降低醛固酮分泌过多的化合物的酶选择性。
发明内容
一方面，本发明提供一种在对象中治疗疾病或失调的方法，所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低，所述方法包括给予该对象治疗有效量的式
(I)化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供一种治疗心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征的方法，所述方法包括给予该对象治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗疾病或失调的药物组合物中的用途，所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗对象的疾病或失调中的用途，所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗疾病或失调的药物组合物中的用途，所述疾病或失调选自心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病或失调中的用途，所述疾病或失调选自心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征或代谢综合征。发明详述可用于本发明的化合物用下式(I)表示，或是其药学上可接受的盐
权利要求
1.在对象中治疗疾病或失调的方法，所述疾病或失调的特征是应激激素水平升高和/或雄激素水平降低，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物是具有下式的4-[(5R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈
3.根据权利要求I或2所述的方法，其中所述化合物是4-[(5R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基]-3_氟代节臆憐酸二氢盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述疾病或失调是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征、代谢综合征或皮质醇增多症。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述疾病或失调选自急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭、伴有运动耐量受损的慢性心力衰竭、伴有肌肉乏力的慢性心力衰竭、心脏恶病质、CCffD诱发的恶病质、硬化诱发的恶病质、肿瘤诱发的恶病质、或病毒(HIV)诱发的恶病质。
6.治疗心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征、代谢综合征或皮质醇增多症的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述化合物是4-[(5R)-6，7- 二氢-5H-吡咯并[I, 2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述化合物是4-[(5R) -6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2_c]咪唑-5-基]-3-氟代节臆憐酸二氢盐。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述疾病或失调选自急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭、伴有运动耐量受损的慢性心力衰竭、伴有肌肉乏力的慢性心力衰竭、心脏恶病质、COTO诱发的恶病质、硬化诱发的恶病质、肿瘤诱发的恶病质、或病毒(HIV)诱发的恶病质。
10.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对象的疾病或失调的药物组合物中的用途，所述疾病或失调的特征是升高的应激激素水平和/或降低的雄激素水平
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物是4-[(5R)-6，7-二氢-5H-吡咯并[I, 2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述化合物是4-[(5R) -6，7- 二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-5-基]-3_氟代节臆憐酸二氢盐。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的用途，其中所述疾病或失调是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征、代谢综合征或皮质醇增多症。
14.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗对象的疾病或失调中的用途，所述疾病或失调的特征是升高的应激激素水平和/或降低的雄激素水平R各
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是4-[(5R) -6，7- 二氢-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑-5-基]-3-氟代苄腈。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中式(I)的化合物是4-[(5R)-6，7-二氧_5H_卩比略并[1，2~c]咪唑_5_基]-3_氣代节臆憐酸二氧盐。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中所述疾病或失调是心力衰竭、恶病质、急性冠状动脉综合征、慢性应激综合征、库欣综合征、代谢综合征或皮质醇增多症。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中所述疾病或病症是库欣综合征。
19.根据权利要求13或17所述的化合物，其中所述疾病或失调选自急性心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭、伴有运动耐量受损的慢性心力衰竭、伴有肌肉乏力的慢性心力衰竭、心脏恶病质、COTO诱发的恶病质、硬化诱发的恶病质、肿瘤诱发的恶病质、或病毒(HIV)诱发的恶病质。
全文摘要
本发明涉及用于治疗对象疾病或失调的方法，所述疾病和失调以提高的应激激素水平和/或降低的雄激素水平为特征，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中n是1或3；R是氢或-C(O)N(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-(C5-C7)芳基,其中Ra和Rb各自任选地被-(C1-C4)烷氧基取代;R1、R2和R3独立地是氢、卤素、氰基或-(C6-C10)芳基，其中所述-(C6-C10)芳基任选地被卤素取代，条件是R1、R2和R3中最多一个是氢；以及R4和R5是氢。
文档编号A61P5/00GK102711916SQ201180006082
公开日2012年10月3日 申请日期2011年1月13日 优先权日2010年1月14日
发明者C·舒马赫, E·梅瑞迪斯, G·克桑德, J·帕皮咏, L·G·莫诺维茨, 胡琦颖 申请人:诺华有限公司