专利名称：用于增强类鸦片和鸦片制剂对手术后痛症的止痛效果及减退对其的依赖性的σ配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及应用O受体配体增强类鸦片和鸦片制剂的止痛效果以及减少其依赖性，还涉及用于治疗疼痛的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物。特别地，本发明涉及与手术后疼痛的治疗和/或预防相关的类鸦片和鸦片制剂止痛的增强作用。
背景技术：
疼痛症状的治疗在医学上有着重要的意义。目前世界范围内都需要另外的疼痛疗法。对疼痛症状的特异疗法的迫切需要在镇痛剂应用领域最近出现的大量科研作品中有所记载。国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤，或用术语描 述的这样的损伤相关的使人不舒服的感觉和情绪经验”(IASP, Classification of chronicpain, 2nd Edition, IASP Press (2002)，210)。虽然疼痛是受生理和心理双重因素影响的复杂过程，并且始终具有主观性，但是其原因或症状群是可以分类的。一些最相关的疼痛亚型有神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和周围神经病变。每年有超过2000万病人接受外科手术。术后疼痛(可互换地称为，切口后疼痛)，或在外科手术或创伤后发生的疼痛，是一种严重并通常棘手的医疗问题。疼痛通常集中在手术部位的附近。外科术后疼痛具有两个重要的临床方面，即静息痛，或患者无运动时发生的疼痛，以及由于运动(咳嗽/打喷嚏、起床、物理疗法等)加剧的机械痛。对于重大手术术后疼痛管理的主要问题是，目前使用的药物具有多种显著的副作用延迟恢复、延长住院治疗及使某些易受伤患者群体遭遇严重并发症的风险。用于治疗外科手术后疼痛的药物的三个主要类型为类鸦片镇痛剂、局部鸦片制剂以及非留体抗炎药(NSAID)。其中两类药物，类鸦片镇痛剂和NSAIDs，在手术期间是典型的全身性施用的药物，而局部鸦片制剂(例如通道阻断剂)是在手术期间非全身性施用的药物。全身性给药以减轻外科手术后疼痛往往是不恰当的。例如，在外科手术后全身性施用类鸦片导致恶心、肠功能抑制、尿滞留、肺机能抑制、心血管影响以及镇静作用。术语“外科手术后疼痛”可以与“切口后疼痛”或“外伤后疼痛”互换，是指由外部创伤或损伤产生或引起的疼痛(包括所有手术过程中出现的疼痛，无论侵入性或非侵入性的)，，即由外科手术引起的疼痛，所述创伤或损伤如个体组织的破口、刺伤、切口、撕裂或伤口。如本文中所使用的，“外科手术后疼痛”不包括没有外部身体损伤而发生的疼痛。在一些实施方案中，外科术后疼痛是内部或外部的疼痛，且伤口、切割口、创伤、裂口或切口可能偶然地(如创伤伤口)或必然地(如手术切口)发生。此处使用的，“疼痛”包括伤害感受和疼痛感觉，并且可以使用疼痛计分及其它方法客观和主观地评定疼痛，例如，用本领域熟知的方法。此处所用的，外科手术后疼痛包括异常性疼痛(即，由于非正常引起的疼痛的刺激导致的痛)和痛觉过敏(即，对正常疼痛的刺激的增强的反应)，其实质上是可以顺次发热的或机械的(触觉可感知的)疼痛。因此，疼痛的特征在于热敏度、机械灵敏度和/或静息痛(例如没有外界刺激的持续性疼痛)。此外，疼痛可以是原发性疼痛(例如，直接由于引起疼痛的事件导致的)或继发性次级疼痛(例如，与引起疼痛的事件相关的，但并非是由其直接引起的)。对于术后切口疼痛方面的不同动物模型和研究在本领域中均有报道(T. J. Brennan 等，Pain 1996, 64, 493-501 ;Ρ· K. Zahn 等，Regional Anaesthesia and PainMedicine 2002,Vol. 27, No 5 (September-October)，514-516)。类鸦片和鸦片制剂是广泛应用于临床实践的有效镇痛药。类鸦片和鸦片制剂药物一般根据其结合的细胞和不同的组织受体的选择性来分类，其中特异的药物类型与该细胞和不同的组织受体结合作为配体。这些受体包括mu ( μ )、delta ( δ kappa ( κ )和疼痛受体。熟知的鸦片制剂，例如吗啡及其类似物，对于类鸦片μ受体是选择性的。μ受体 介导止痛、呼吸抑制以及胃肠运输的抑制。κ受体介导止痛及镇静作用。然而，尽管类鸦片和鸦片制剂作为镇痛药具有良好的活性，但是它们的缺点在于引起依赖性的缺陷。σ受体是非鸦片剂型的受体，由于它们在止痛相关过程中的作用，在药理学上引起了极大的关注。σ结合位点对于某些含鸦片的苯基吗啡类的右旋异构体，例如(+ ) SKF10047，( + )环佐辛，和(+ )镇痛新，以及一些发作性睡眠类，例如氟哌啶醇，具有优先亲和力。σ受体具有至少两个亚型，其可能由这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF10047对sigma I ( σ -I)位点具有纳摩尔级亲和力，对于sigma 2 ( σ -2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。据报道，一些与类鸦片或鸦片制剂结合的σ配体能够调节其止痛效果。例如，已经知道氟哌啶醇可以增强不同的类鸦片和鸦片制剂例如吗啡、DADL或布马佐辛的活性[chichenkov, 0. N.等:Effect of haloperidol on the analgesic activity ofintracisternalIy and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya iToksikologiya (Moscow) (1985)，48 (4)，58-61] Chien C.等也指出了氟哌唳醇和吗啡的组合的协同效应[Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system, JPharmacol Exp Ther (1994)，271， 1583-1590 和 Sigma antagonists potentiate opioidanalgesia inrats, Neurosci Lett (1995)，190，137-139]以及 Marazzo A.等传授 σ 配体( + )-MR200调节κ-阿片类物质受体介导止痛的能力。Mei J.等证实了 σ-I受体作为类鸦片药物的止痛的活性的调节系统的重要性[Sigmalreceptormodulation of opioidanalgesia in the mouse, J Pharmacol Exp Ther (2002)，300 (3)，1070-1074]。尽管如此，在所有这些情况中，由类鸦片和鸦片制剂引起的依赖性依然存在。解决类鸦片和鸦片制剂依赖性问题的药理学途径之一是共同施用类鸦片或鸦片制剂以及σ配体。例如，σ-l受体激动剂SA4503已显示出对吗啡成瘾具有调节作用[Nomura，Μ.等Studies on drug dependence(Rept. 322):Attenuation of morphine—and psychostimulants-induced placepreference by sigmalreceptor agonist SA4503，72nd Annual Meeting of thejapanese PharmacologicalSociety (Sapporo, Japan-March 1999)]。并且，σ -I 激云力剂 DHEA 也显示了减缓吗啡依赖性发展的能力[Nodaj Y.等A neuroactive steroid, dehydroepiandrosteronesulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association withsigmal receptors, 31st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (SanDiego-Nov2001)]o EP1130018教导了利用σ配体治疗吗啡、可卡因和脱氧麻黄碱的药瘾。然而，这些方法中没有一种显示了对吗啡的止痛效果的增强作用。因此，需要提供对于外科手术后疼痛的新的治疗方法，其能够减少已知药物显示的副作用。发明简述本发明的发明人发现并证实了联合施用一些特定的σ受体配体与类鸦片或鸦片制剂可出乎意料地协同增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果，同时减少其相应的依赖性。因此，本发明一方面涉及同时、单独或按顺序施用的组合物，其包含至少一种式(I)所示的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，以及至少一种类鸦片或鸦片制剂，用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛。
权利要求
1.一种同时、单独或按顺序施用的组合物，包含至少一种式(I)的S配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，以及至少一种类鸦片或鸦片制剂，用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛；
2.根据权利要求I所述的组合物，其中R1选自H、-COR8或者取代或非取代的烷基。
3.根据权利要求I或2所述的组合物，其中R2是H或烷基。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中R3和R4位于苯基的间位和对位。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中R3和R4分别独立地选自卤素或者取代或非取代的烷基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其中R3和R4共同形成融合萘环系统。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中n选自2、3、4。
8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中R5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
9.根据权利要求I所述的组合物，式I的化合物选自 [1]4-{2-(I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，[2]2-[I-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，[3]I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(批咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑，[4]I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(批咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑，[5]1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[6]I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}-IH-咪唑， [7]3-{1-[2-(1-(3，4_ 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基} -3H-咪唑[4，5-b]吡啶，[8]I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}_4_甲基哌嗪， [9]乙基4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐， [10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-I-基)乙酮， [11]4-{2-[I-(4-甲氧苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑，[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， [14]1-[2-(1-(4_甲氧苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，[15]I-{2-[I-(4-甲氧苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}-IH-咪唑，[16]4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，[17]I-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(卩比咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑，[18]I-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(卩比咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑，[19]I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，[20]I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}-IH-咪唑， [21]2- {2-[I- (3, 4- _■氣苯基)-5-苯基-IH-批卩坐-3-基氧基]乙基} -1，2，3，4-四氧异喹啉，[22]4-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，[23]I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(批咯烷-I-基)丁氧基]-IH-吡唑，[24]1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，[25]I-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑_3_基氧基]丁基}_4_甲基哌嗪，[26]I-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}-IH-咪唑，[27]4-[I-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -I-胺，[28]I-{4-[I- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基} _4_苯基哌啶， [29]1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}_6，7_ 二氢-IH-吲哚-4 (5H)-酮， [30]2-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}-1，2，3，4_ 四氢异喹啉， [31]4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，[32]2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，[33]I-(3，4_ 二氣苯基)_5_异丙基_3_ [2_ (卩比略烧-I-基)乙氧基]-IH-卩比唑，[34]I-(3，4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(卩比咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑，[35]1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-5-异丙基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [36]2-{2-[1-(3，4_二氯苯基)-5-异丙基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}_1，2，3，4-四氢异喹啉， [37]4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [38]2_[I-(3，4_ 二氣苯基)-IH-卩比唑_3_基氧基]N，N-二乙基乙胺, [39]I-(3，4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑， [40]1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [41]I-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， [42]I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，[43]I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷_3_胺，[44]4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，[46]2-[I-(3，4- 二氯苯基)_4，5- 二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺，[47]I-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-3-[2-(批咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑，[48]I-(3，4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(批咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑，[49]1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-4,5-二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [50]4-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，[51](2S, 6R) -4- {4-[I- (3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]丁基} _2，6- 二甲基吗啉， [52]1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， [53]I-(3，4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-I-基)丁氧基]-IH-吡唑， [55]4-[I-(3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -I-胺，[56]N-苄基-4-[I-(3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁 -I-胺， [57]4-[1-(3，4_二氯苯基)-lH-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)_N_甲基丁 _1_ 胺， [58]4-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，[59]I-[I- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3- (2-吗啉代乙氧基)-IH-吡唑-4-基]乙酮， [60]1-(1-(3, 4- 二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基J-IH-吡唑-4-基}乙酮， [61]1-{1-(3，4_二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-I-基)乙氧基]-IH-吡唑-4-基}乙酮，[62]1-{1-(3，4_ 二氯苯基)-3-[2-( 二乙胺基)乙氧基]-5-甲基-IH-吡唑-4-基}乙酮， [63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉， [64]队^二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-111-吡唑-3-基氧基]乙胺， [65]1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-lH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， [66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑， 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，包含类鸦片或鸦片制剂，所述类鸦片或鸦片制剂选自由吗啡、曲马多、舒芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼、他喷他多、羟考酮以及丁丙诺啡或其类似物组成的组中。
11.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物包括4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
12.根据权利要求I所述的组合物，其中所述组合物包括4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐以及类鸦片或鸦片制剂，所述类鸦片或鸦片制剂选自由吗啡、曲马多、舒芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼、他喷他多、羟考酮以及丁丙诺啡组成的组中。
13.根据权利要求1-9中任一项定义的式(I)的s配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛时，增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果和/或减轻由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性。
14.根据权利要求1-9中任一项定义的式(I)的s配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛时，增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果。
15.根据权利要求1-9中任一项定义的式(I)的s配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛时，减轻由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性。
全文摘要
本发明涉及包含式(I)的s配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物，用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛，特别是外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。本发明还涉及式(I)的s配体，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术导致引起的疼痛时，增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果和/或减轻由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性。
文档编号A61P25/04GK102781434SQ201180008311
公开日2012年11月14日 申请日期2011年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多, 何塞米格尔·贝拉埃尔南德斯 申请人:埃斯特韦实验室有限公司