专利名称：基于Sanglifehrin的化合物的制作方法
基于Sangl ifehrin的化合物前言本发明涉及Sanglifehrin类似物，其作为亲环素抑制剂在治疗由病毒例如丙型肝炎病毒(HCV)、こ型肝炎病毒(HBV)和人免疫缺陷病毒(HIV)造成的病毒感染中是有效的。本发明还提供了其在医疗中使用的方法，尤其是用于治疗HCV、HBV和HIV感染，以及线粒体膜通透性转换孔(mPTP)的抑制对其有效的疾病，例如肌营养不良症。发明背景 丙型肝炎丙型肝炎病毒(HCV)是正链RNA病毒，其感染是输血性肝炎的主要原因。HCV是最常见的慢性血液性感染，也是美国肝病死亡的主要原因。世界卫生组织预测有超过I. 7亿慢性HCV感染携带者，约为世界人ロ的3%。在未治疗的HCV感染患者中，约70% -85%发展成慢性HCV感染，从而具有发展成肝硬化和肝细胞癌的高风险性。在发达国家，50-76%的肝癌和三分之ニ的肝移植均是由于慢性HCV感染导致(Manns等，2007)。除肝病外，慢性感染的患者还可能发展成其他慢性HCV相关的疾病，并成为向他人的传染源。HCV感染引起非肝的并发症，例如关节痛(关节疼痛)、皮疹、以及内脏器官损伤(主要是肾)。HCV感染代表了ー类重要的全球健康保健负担，而且当前并无用于丙型肝炎的疫苗(Strader 等，2004 ； Jacobson 等 2007 ； Manns 等，2007Pawlotsky, 2005 ；Zeuzem&Hermann,2002)。HCV的治疗现有的标准护理(SoC)是皮下注射PEG化的干扰素-a (pIFN a )和ロ服施用抗病毒药物利巴韦林24-48周。治疗成功的定义为持续的病毒响应(SVR)，其定义为在治疗结束和6个月后血清中无HCV RNA。SoC的总体响应率主要依赖于基因型和治疗前HCV RNA水平。患有基因型2和3的患者相比感染基因型I的患者更易对SoC响应(Melnikova，2008 ；Jacobson 等，2007)。许多HCV患者不能对SoC治疗产生充分应答，或由于副作用不能耐受治疗，导致整个过程中频繁出现问题。SoC的总体临床SVR率仅为约50% (Melnikova，2008)。耐药性的发展是治疗失败的另ー潜在因素(Jacobson等2007)。SoC在某些不被视为治疗候选患者中是禁忌的，例如以往有显著抑郁或心脏病史的患者。通常导致治疗中断的SoC副作用包括流感样疾病、发烧、疲劳、血液学疾病、贫血、白细胞减少症、血小板减少症、脱发和抑郁(Manns 等，2007)。考虑到SoC长期治疗的副作用，耐药性的出现以及成功率的差强人意，HCV感染治疗亟需更有效和更安全的新治疗方式。新治疗的目的包括改进的效果、改进的毒性、改进的耐药性、改进的生命质量和最后改善患者的顺应性。HCV生命周期较短，因此在药物治疗期间产生耐药性是很常见的。目前正在开发新的、靶向特异性的丙肝(STAT-C)抗病毒治疗药物，其靶向病毒蛋白，例如病毒RNA聚合酶NS5B或病毒蛋白酶NS3 (Jacobson等，2007 ;Parf ieniuk等，2007)。此外，同样正在开发靶向人蛋白(例如亲环素)而非病毒靶标的新化合物，其预期能够使药物治疗过程中耐药性发生率降低(Manns等,2007 ；Pockros, 2008 ；Pawlotsky J-M, 2005)。亲环素抑制剂亲环素(CyP)是ー类细胞内蛋白，其具有促进蛋白构象变化和折叠的肽酰-脯氨酰-顺反式异构酶活性。CyP涉及细胞过程诸如转录调节、免疫应答、蛋白分泌和线粒体功能。人感染期间，HCV病毒在其生命周期内募集CyP。最初，虽然还存在若干假说，包括需要CyP PPIase活性，但总体认为CyP刺激促进RNA复制的HCV非结构蛋白NS5B RNA聚合酶的RNA结合活性。不同亚型的CyP，包括A和B，被认为与HCV的生命周期有关(Yang等，2008 ;Appel 等，2006 ;Chatter ji 等，2009 ;Gaither 等，2010)。在小鼠(Colgan 等，2000)和人T细胞(Braaten和Luban，2001)中产生敲除的能力表明CyPA可任选用于细胞生长和生存。在细菌(Herrler等，1994)、链孢霉属(Tropschug等，1989)和酿酒酵母(Dolinski等1997)中观察到CyPA同系物中断的类似结果，因此，抑制CyP代表了治疗HCV感染的新的和有吸引力的宿主靶点，以及除了现有的SoC或STAT-C药物外的新的可能疗法，其目的是增加SVR，防止耐药性出现并降低治疗副作用。
权利要求
1.根据下式(I)的化合物，或其可药用的盐
2.权利要求I的化合物，其中R1和R2独立的表不烧基、链稀基、环烧基、环稀基、烧基环烷基、烷基环烯基、链烯基环烷基、链烯基环烯基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、链烯基芳基或链烯基杂芳基，其中任何所述基团可任选被单环芳基或单环杂芳基取代； 或R1代表氢；且其中不是芳基或杂芳基一部分的R1和/或R2的ー个或多个碳原子任选被选自0、N和S(O)p的杂原子替换，其中p代表O、I或2，且其中R1和/或R2的一个或多个碳原子任选被羰基替换； 或者R1和R2 —起形成饱和或不饱和的杂环，其含有所示的氮原子，其中所述环的ー个或多个碳原子任选被选自O、N和S(O)p的杂原子替换，其中p代表0、1或2，其中所述环的ー个或多个碳原子任选被羰基替换，且所述杂环可任选与芳基或杂芳基环稠合。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1代表芳基或杂芳基，其任选被单环芳基或单环杂芳基、-C1^4烷基、-OCV4烷基、-COCh烷基或-C2-4链烯基取代。
4.根据权利要求1-3任ー项的化合物，其中R2代表氢、CV4烷基或CV4链烯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2代表氢或Cy烷基。
6.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2与其连接的氮一起代表5-7元杂环，例如吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环，其中哌嗪的4-氮任选被Cy烷基所取代，并且其中环内与氮原子邻近的碳原子任选被羰基替换。
7.根据权利要求1-6任ー项的化合物，其中独立地或以任何组合的形式采取下述定乂 R3代表H或(CO)ん烷基，其中X如权利要求I所定义； n代表单键； m代表单键； R4代表OH ； R5代表=O0
8.根据权利要求1-7任ー项的化合物，其中X代表O。
9.根据权利要求I的化合物，其中 R1代表OCH3, R2代表Me，R3代表H，R4代表0H，n代表单键，m代表单键，并且R5代表=-0，如下述结构所示
10.根据权利要求I的化合物，其中 R1代表OCH3, R2代表Me，R3代表H，R4代表H，n代表单键，m代表单键，并且R5代表=0，如下述结构所示
11.根据权利要求I的化合物，其中 R3代表H，R4代表OH，n代表单键，m代表单键，并且R5代表=O，如下述结构所示
12.根据权利要求1-11任ー项的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求1-11任ー项的化合物，其用作治疗病毒感染例如HCV、HBV或HIV感染的药物。
14.包含根据权利要求1-11任ー项的化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
15.包含根据权利要求1-11任ー项的化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物，其还包含第二种或后续的活性成分。
16.治疗病毒感染例如HCV、HBV或HIV感染的方法，包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求1-11任ー项的化合物。
17.制备权利要求1-11任ー项的化合物的方法，包括将式II的化合物
18.式(III)或式(IV)的化合物，或其可药用盐
全文摘要
本发明特别提供了用作亲环素抑制剂的式(I)化合物。
文档编号A61K31/5025GK102770139SQ201180008893
公开日2012年11月7日 申请日期2011年2月9日 优先权日2010年2月9日
发明者B·威尔金森, C·J·马丁, M·A·格雷戈里, S·J·摩斯 申请人:百奥帝卡技术有限公司