专利名称：一种新型抗真菌三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型抗真菌三唑衍生物，其制备方法，包含新型抗真菌三唑衍生物的抗真菌组合物，及其用于真菌传染性疾病的治疗或预防的用途。
背景技术：
在大多数情况下，如接受化疗的癌症病人，接受器官移植者，艾滋病人等具有免疫缺陷的病人担忧由于如念珠菌属、曲霉菌属及新型隐球菌属等条件致病菌所引起的真菌感 染。然而，目前使用的市售的抗真菌药物具有有毒以及仅对窄谱的真菌具有抑制作用的缺点。近年来，由于免疫缺陷病人数量的增加，对于具有广谱抑菌活性以及具有优异药代动力学性质的抗真菌药物的需求也正在增加。为了迎合这种需求，各种各样的用于治疗包括人类在内的真菌感染的哺乳动物的抗真菌化合物正在被开发和研究。20世纪80年代末，可以用于口服的三唑衍生物被报道作为用于真菌感染的治疗或预防的抗真菌药物。代表性的例子包括有五元环组成的氟康唑(英国专利No. 2099818)，以及伊曲康唑(美国专利No. 4，267，179)。另外，杂环取代的三唑化合物已被公开，在欧洲专利No. 440372中，代表性的为六元的嘧啶伏立康唑，在欧洲专利No. 241232(盐野义制药有限公司)中，代表性的为五元环异恶唑，在欧洲专利No. 659751 (Takeda公司)中，代表性的为三唑酮。更进一步地，美国专利No. 5716969(Kaken)，美国专利公开号2009/0299071 (富士胶片精细化学有限公司),Bioorganic Medicinal Chemistry Letter2010; 20; 2942-2945 和 Archivder Pharmazie 2009; 342:732-739 (第二军医大学)公开了哌啶，WO 01/89447(第二军医大学)公开了具有哌啶环的三唑衍生物。然而，在针对一些偶尔对免疫抑制的病人导致致命感染的病原性条件致病菌的抑菌活性方面，在安全性方面，以及在体内药代动力学方面，作为抗真菌药物，这些常规的化合物还不够。因此，迫切需要一种具有更高生物安全性和更佳的体内吸收度，并在治疗真菌病中具有更强的潜在抗真菌活性的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有优异抗菌活性和体内安全性的新型三唑化合物，或其药学上可以接受的盐。本发明的另一目的是提供一种制备该化合物的方法。本发明的另一目的是提供一种包含该化合物作为活性成分的抗菌组合物。技术方案为了达到上述目的，提供了一种具有如下化学式I的化合物，或其药学上可接受的盐[化学式I]
权利要求
1.一种如下化学式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于 B为未取代的或被I或2个R3基团所取代的吡啶基，以及 R3独立地为卤素原子、CV4烷基或Cy卤代烷基。
3.如权利要求I所述的化合物，其特征在于 B为未取代的或被I个R3基团所取代的嘧啶基，以及 R3为齒素原子、Cp4烧基或Cu齒代烧基。
4.如权利要求I所述的化合物，其特征在于 B为未取代的或被I或2个R3基团所取代的苯基，以及 R2 为 NCH3。
5.如权利要求I所述的化合物，其特征在于 B为被2个R3基团取代的苯基，吡啶基或嘧啶基，以及 2个R3基团中的一个为卤素原子，且另一个为卤素原子、CV4烷基，Cy卤代烷基；或 2个R3基团中的一个为CV4烷基，且另一个为CV4卤代烷基。
6.如权利要求I所述的化合物，其特征在于 R3为F、Cl、Br、甲基、三氟甲基或氰基。
7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，选自由下列化合物所组成的组 1)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4- (4-氣苯氧基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇，2)(2R, 3R) -2- (2，4_ 二氣苯基)-3- (4-苯氧基喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇，3)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4~ (2~ 氣苯氧基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 4)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4- (3-氣苯氧基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 5)(2R, 3R) -3- (4- (2-氣苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2- 醇， 6)(2R, 3R) -3- (4- (3-氣苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 7)(2R, 3R) -3- (4- (4-氣苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 8)(2R, 3R) -3- (4- (2-漠苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 9)(2R, 3R) -3- (4- (3-漠苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 10)(2R, 3R) -3- (4- (4-溴苯氧基)哌啶-I-基)_2_ (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 11)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- (2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-I-基)丁-2-醇， 12)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- (3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-I-基)丁-2-醇， 13)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- (4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-I-基)丁-2-醇， 14)2- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)氧)苄腈， 15)3- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)氧)苄腈， 16)4- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)氧)苄腈， 17)(2R, 3R) -3- (4- (2, 4- 二氣苯氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 18)(2R, 3R) -3- (4- (3, 4- 二氣苯氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 19)(2R, 3R) -3-(4-(4-氯 _2_ 氟苯氧基)哌啶-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 20)(2R, 3R) -3- (4- (2, 4- 二氣苯氧基)喊唳-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 21)(2R, 3R) -3-(4-(4-氯 _3_ 氟苯氧基)哌啶-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，22)(2R, 3R)-3-(4-(4-氣-2-甲基苯氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 23)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-(卩比卩定~2~基氧基)喊啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 24)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-((5-甲基批卩定~2~基)氧基)喊啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 25)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-((5-氣批卩定 ~2~ 基)氧基)喊啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇，26)(2R, 3R) _3_ (4_ ((5_氣批卩定~2~基)氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 27)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 28)(2R, 3R)-3-(4-((3-氯_5_( 二氟甲基)批卩定~2~基)氧基)哌啶-I-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 _2_ 醇， 29)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-(卩密卩定~2~基氧基)喊啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 30)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((5-氟卩密 P定 ~2~ 基)氧基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 31)(2R, 3R)-3-(4-((5-氯卩密卩定~2~基)氧基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 32)(2R, 3R)-3-(4-((5-溴卩密 P定 ~2~ 基)氧基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 33)(2R, 3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-((5-甲基嘧啶 _2_ 基)氧基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 34)(2R, 3R) -3-(4-((4-氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 35)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4-(苯基胺基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 36)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((2-氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 37)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((3-氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 38)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((4-氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 39)(2R, 3R) -3-(4-((2-氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 40)(2R, 3R) -3-(4-((3-氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，41)(2R, 3R) -3-(4-((2-溴苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 42)(2R, 3R) -3-(4-((3-溴苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 43)(2R, 3R) -3-(4-((4-溴苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 44)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((2-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇，45)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 46)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 47)2- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)胺基)苄腈， 48)3- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)胺基)苄腈， 49)4- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)胺基)苄腈， 50)(2R, 3R) -3- (4- ((2, 4- 二氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 51)(2R, 3R) -3-(4-((3, 4- 二氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 52)(2R, 3R) -3-(4-((4-氯-2-氟苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 53)(2R, 3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-((2,4- 二氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 54)(2R, 3R) -3-(4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 55)(2R, 3R) -3- (4- ((4-氯-2-甲基苯基)胺基)哌唳-I-基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 56)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-(卩比卩定~2~基胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 57)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((5-甲基批卩定~2~基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 58)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((5-氟批 P定 ~2~ 基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 59)(2R, 3R)-3-(4-((5-氯批 P定 ~2~ 基)胺基)哌唳基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 60)(2R, 3R) -3-(4-((3-氯 _5_( 二氟甲基)批 P定 ~2~ 基)胺基)哌啶-I-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 _2_ 醇，61)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)-3- (4- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 62)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-(卩密 P定 ~2~ 基胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 63)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((5-氟卩密 P定 ~2~ 基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 64)(2R, 3R)-3-(4-((5-溴嘧啶 _2_ 基)胺基)哌啶-I-基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，65)(2R, 3R) -3-(4-((5-氯卩密 P定 ~2~ 基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 66)(2R, 3R) -2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-((5-甲基嘧啶 _2_ 基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 67)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-(甲基(苯基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 68)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-(4-((2-氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 69)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-(4-((3-氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 70)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-(4-((4-氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 71)(2R, 3R) -3-(4-((2-氯苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 72)(2R, 3R) -3-(4-((3-氯苯基)(甲基)胺基)哌唳 _1_ 基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 73)(2R, 3R) -3- (4- ((4-氯苯基)(甲基)胺基)哌唳 _1_ 基)_2_ (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 74)(2R, 3R) -3-(4-((2-溴苯基)(甲基)胺基)哌唳 _1_ 基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 75)(2R, 3R) -3-(4-((3-溴苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 76)(2R, 3R)-3-(4-((4-溴苯基)(甲基)胺基)哌啶 _1_ 基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 77)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4-(甲基(2- (二氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 78)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4-(甲基(3- (二氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 79)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4-(甲基(4- (二氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇，80)2- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)苄腈， 81)3-((I-((2R,3R)-3-(2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)苄腈， 82)4- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)苄腈， 83)(2R, 3R)-3-(4-((2, 4- 二氯苯基)(甲基)胺基)哌卩定-I-基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 84)(2R, 3R)-3-(4-((3, 4- 二氯苯基)(甲基)胺基)哌卩定-I-基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 85)(2R, 3R) -3- (4- ((4-氯-2-氟苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)~2~ (2，4- 二氟苯 基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 86)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((2，4- 二氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 87)(2R, 3R)-3-(4-((4-氯-3-氟苯基)(甲基)胺基)哌卩定-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 88)(2R, 3R)-3-(4-((4-氯-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 89)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(卩密卩定~2~基)哌卩定~4~基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 90)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- ((I-苯基喊唳-4-基)氧基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 91)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(2-氟苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 92)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-((1-(3-氣苯基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 93)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(4-氟苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 94)(2R, 3R)-3-((I-(2-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 95)(2R, 3R) _3_ ((I-(3_ 氣苯基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 96)(2R, 3R) _3_ ((I-(4_ 氣苯基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 97)(2R, 3R) -3-((1-(2-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 98)(2R, 3R)-3-((I-(3-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 99)(2R, 3R)-3-((I-(4-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，100)(2R, 3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-3-((I-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 101)(2R, 3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)-3-((1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 102)(2R, 3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-3-((1-(4-(三氟甲基) 苯基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 103)2- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)氧基)哌唳-I-基)节臆， 104)3- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)氧基)哌唳-I-基)节臆， 105)4- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)氧基)哌唳-I-基)节臆， 106)(2R, 3R) -3- ((I- (2，4- 二氣苯基)喊唳 ~4~ 基)氧基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 107)(2R, 3R) -3- ((I- (3，4- 二氣苯基)喊唳 ~4~ 基)氧基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 108)(2R, 3R) -3- ((I- (4-氣-2-氣苯基)喊唳-4-基)氧基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 109)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氣苯基)-3- ((I- (2，4- 二氣苯基)喊唳 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 110)(2R, 3R) -3- ((I- (4-氣-3-氣苯基)喊唳-4-基)氧基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 111)(2R, 3R) -3- ((I- (4-氣-2-甲基苯基)喊唳-4-基)氧基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 112)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-((1-(批卩定 ~2~ 基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 113)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氣苯基)-3- ((I- (5-甲基批卩定~2~基)喊卩定~4~基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 114)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟批卩定~2~基)哌卩定~4~基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 115)(2R, 3R) -3- ((I- (5-氣批 P定 ~2~ 基)喊唳 ~4~ 基)氧基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 116)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((I-(3-甲基-5-( 二氟甲基)卩比唳 ~2~ 基)哌啶-4-基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 117)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-((1-(5-甲基嘧啶 _2_ 基)哌啶-4-基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 118)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟卩密 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 119)(2R, 3R) _3_ ((I-(5_氣卩密卩定~2~基)喊卩定~4~基)氧基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 120)(2R, 3R) -3-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶 _4_ 基)氧基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 121)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 122)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(2-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 123)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- ((I-苯基喊唳-4-基)胺基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 124)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(3-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 125)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(4-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 126)(2R, 3R)-3-((I-(2-氯苯基)哌卩定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 127)(2R, 3R) -3-((1-(3-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 128)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 129)(2R, 3R) -3-((1-(2-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 130)(2R, 3R) -3-((1-(3-溴苯基)哌 P定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 131)(2R, 3R) -3-((1-(4-溴苯基)哌 P定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 132)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I- (2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 133)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 134)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 135)2- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)胺基)哌唳-I-基)节臆， 136)3- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)胺基)哌唳-I-基)节臆， 137)4- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 基-2-基)胺基)哌唳-I-基)节臆， 138)(2R, 3R) -3- ((I- (2，4- 二氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，139)(2R, 3R) -3- ((I- (3，4- 二氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 140)(2R, 3R) -3- ((I-(4-氯-2-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)_2_ (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 141)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(2，4- 二氟苯基)哌 P定 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 142)(2R, 3R) -3- ((I-( 4-氯-3-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)_2_ (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 143)(2R, 3R) -3- ((I-(4-氯-2-甲基苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 144)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(批卩定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 145)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I- (5-甲基批 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 146)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟批 P定 ~2~ 基)哌唆 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 147)(2R, 3R)-3-((I-(5-氯批卩定~2~基)哌卩定~4~基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 148)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3- ((I- (3-甲基-5- ( 二氟甲基)卩比唳 ~2~ 基)哌啶-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 149)(2R，3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 150)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 151)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟 U密 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 152)(2R, 3R) -3-((1-(5-氯卩密 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 153)(2R, 3R)-3-((l-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 154)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)_3_ ((I- (4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 155)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(甲基(I-苯基哌唳-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 156)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(2-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 157)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(3-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，158)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(4-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 159)(2R, 3R) -3- ((I-(2-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 160)(2R, 3R) -3- ((I-(3-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 161)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 162)(2R, 3R) -3- ((I-(2-溴苯基)哌卩定-4-基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，163)(2R, 3R) -3- ((I-(3-溴苯基)哌卩定-4-基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 164)(2R, 3R)-3-((l-(4-溴苯基)哌啶 _4_ 基)(甲基)胺基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 165)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3-(甲基(I- (2- ( 二氟甲基)苯基)哌卩定~4~基)胺基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 166)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3-(甲基(I- (3- ( 二氟甲基)苯基)哌卩定~4~基)胺基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 167)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(1_(4_(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基)胺基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 168)2- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)苄腈， 169)3- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)苄腈， 170)4- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羟基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)苄腈， 171)(2R, 3R)-3-((1-(2, 4- 二氯苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 172)(2R, 3R) -3-((1-(3, 4- 二氯苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 173)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯-2-氟苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 174)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(2, 4- 二氟苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 175)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯-3-氟苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 176)(2R, 3R)-3-((l-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶 _4_ 基)(甲基)胺基)_2_ (2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 177)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- ((I-苯基喊唳-3-基)胺基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇，178)(2R, 3R) -2- (2, 4-二氟苯基)-3-(3_(苯基胺基)批咯烧-I-基)-1-(1Η_1, 2, 4-二唑-I-基)丁-2-醇， 179)(2R, 3R)-3-((R)-3-(4-氯苯氧基)卩比咯烧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇，以及 180)(2R, 3R) _3_ ((S) _3_ (4_ 氣苯氧基)批略烧-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇。
8.一种制备如化学式I所示的化合物的方法，其特征在于，包括将如化学式I所示的化合物与如化学式3a，3b，3c或3d所示的化合物进行反应
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，如化学式2所示的化合物和如化学式3a，3b，3c或3d所示的化合物的摩尔比为1:1至1:3。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，该反应在碱性条件下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述碱性条件采用氢化钠(NaH)、碳酸钙(K2CO3)、甲醇钠(MeONa)、三乙胺或 I, 8_ 二氮杂双环[5，4，O] i^一碳-7-烯(DBU)。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，该反应在酸性催化剂存在下进行，所述酸性催化剂选自由高氯酸锂、高氯酸钠、高氯酸钾、以及高氯酸铯构成的组。
13.一种制备如化学式I所示的化合物的方法，其特征在于，包括将化学式4所示的化合物与化学式5a或5b所示的化合物进行反应
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，如化学式4所示的化合物和如化学式5a或5b所示的化合物的摩尔比为1:0. 5至1:2。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，该反应在还原剂存在条件下，用异丙醇钛(IV)进行，所述还原剂选自由氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠以及硼烷-吡啶所组成的组。
16.一种用于制备如化学式I所示的化合物的方法，其特征在于，包括将化学式Ie或If所示的化合物与化学式6所示的化合物进行反应
17.一种抗真菌组合物，其特征在于，该组合物包含权利要求I至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种用于预防或治疗真菌感染的药物组合物，其特征在于，包含权利要求I至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
19.一种在所需的对象中预防或治疗真菌感染的方法，其特征在于，包括对所述对象施用治疗有效剂量的权利要求I至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了新型三唑衍生物。该三唑衍生物具有很好的抗真菌活性和体内安全性，可用于治疗或预防由于广谱真菌所导致的真菌感染。
文档编号A61P31/10GK102762542SQ201180009389
公开日2012年10月31日 申请日期2011年2月11日 优先权日2010年2月12日
发明者刘景雅, 尹连洙, 朴埈奭, 金知德, 韩美玲 申请人:大熊制药株式会社