用于吸附剂在肠内的经口递送的制剂的制作方法

专利名称：用于吸附剂在肠内的经口递送的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于吸附剂在哺乳动物的后段肠道内的延迟和受控递送的制剂。本发明还涉及这种制剂的用途，特别是制药用途。
背景技术：
当抗生素经口或肠胃外给药时，显著部分的被给药剂量以活性形式到达末端回肠或结肠，并与结肠内存在的细菌群体进行密切接触。它的警示性结果在几年前就已了解，并构成了 2009年9月发表的被称为“细菌的挑战及时反应，呼唤缩小在EU的多药物耐药性细菌与新的抗细菌药剂的开发之间的差距”(The bacterial challenge: time to react, Acall to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and thedevelopment of new antibacterial agents)的 ECDC/EMEA 联合技术报告的主题。残留抗 生素对结肠内存在的细菌施加选择压力，并激起细菌对抗生素耐药性的出现和发展。由于对各种抗生素的耐药性的遗传决定因子通常物理关联于可移动遗传元件例如质粒和转座子上，因此使用单一抗生素的治疗常常选择出同时存在的几种抗生素抗性基因，因此解释了多抗生素抗性何以能够非常快地出现。作为这一过程的结果，接受抗生素治疗的患者或动物被抗生素耐药性细菌非常快且强地定植。这可以引起由耐药性细菌造成的复杂的进一步感染以及耐药性向其他细菌以及最终向环境的传播。目前广为接受的是，这样的耐药性细菌的选择和传播，是显著增加细菌对抗生素的耐药性在社区和医院中传播的主要因素。细菌耐药性的水平目前极高并逐年增加，变成世界范围的主要公共健康问题，其可能引起非常难以用可获得的抗生素治疗的感染在人类或动物中的大爆发。除了产生抗生素耐药性细菌之外，以活性形式到达结肠的抗生素也将深刻地改变共生菌群的组成并消除易感的细菌物种。在那些细菌中，易感的厌氧细菌可能被消除；它们已知在正常对象和动物的肠道内发挥重要生理作用。例如，它们起到防止外源潜在病原微生物例如难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)和/或假丝酵母(Candida sp)和/或多药物抗性外源细菌例如万古霉素抗性肠球菌的定植的作用。因此，必需防止这些有用细菌的消除以阻止抗生素的副作用，所述副作用可以引起病理征兆或症状的出现，例如抗生素治疗后腹泻或更严重形式的伪膜性结肠炎、特别是女性中的假丝酵母生殖器感染，或住院患者中、特别是重症监护患者中的抗生素耐药性系统感染。防止抗生素治疗的这种副作用的一种方式是在盲肠和结肠内消除到达的残留抗生素；近年中，存在两种不同的方法来实现这一目标。一种是向肠道递送特异性降解抗生素的酶(例如在US20050249716中所描述的)。可选地，在申请W02006/122835和W02007/132022中提出了用于位点特异性肠道递送的吸附剂制剂。吸附剂通过在抗生素能够影响盲肠和结肠内的易感细菌之前将其螯合来起作用。这种方法与前一种基于抗生素特异性酶的方法相比，能够拓宽可以被消除的抗生素的范围。吸附剂、特别是活性炭，由于它们的物理化学性质例如低密度、疏水性、润湿性质等，是对配制来说非常具有挑战性的产品。由于活性炭非常低的内聚性质，使用常规的直接压制法不能成功地将活性炭配制成用于口服剂量的肠位点特异性递送。甚至简单的湿法造粒和压制产生的片剂也表现出不良的吸附性质和不良的崩解模式。已经提出了基于酶的递送系统以克服这些问题。这些系统是基于作为结肠的酶作用于囊封吸附剂的聚合物的结果而发生的降解和随后将其内含物释放到结肠内。代表性的系统利用果胶珠子，其被在许多哺乳动物的结肠内由共生菌群的细菌产生的果胶酶特异性降解(例如在W02006/122835中所描述的)。然而，这种系统存在着例如吸附剂含量低和果胶珠子的产生难以规模放大的限制。此外，结肠内存在的果胶酶的量的可变性，也引起吸附剂递送的可变性。也已提出具有出色产量和吸附剂含量的采取单一剂型例如片剂或多分散球粒制剂形式的固体剂型(W02007/132022)。然而，尽管制剂能够以简明的方式制造，但它们的崩解性质和释放出的吸附剂的吸附效能可以以更令人满意的方式改进。开发适合于吸附剂在胃肠道的后段的延迟释放，同时尽可能多地保存吸附剂的吸 附特性的制剂，将是有利的。生产具有改进的吸附剂释放模式，在胃肠道内不再有抗生素被吸收的地点和时间释放吸附剂的制剂，也将是有利的。这将防止吸附剂与抗生素或经口途径同时给药的任何其他药品的正常吸收过程的任何相互作用。这样的制剂将有利地从肠道移除残留的抗生素和/或它们的活性代谢物，同时能够与多种抗生素共同给药并减少不想要的与抗生素相关的副作用，例如腹泻、腹痛和细菌对抗生素的耐药性。获得能够提供吸附剂在胃肠的后段、特别是末端回肠、盲肠或结肠内的特异性释放的制剂，也将是有利的。这样的制剂还将有利地减少或消除药剂或其代谢物在末端回肠、盲肠和结肠内的副作用。这样的药剂是例如被给药用于治疗疾病状态，但是当它们到达胃肠道的后段、特别是末端回肠、盲肠或结肠内时具有副作用的药剂。这样的药剂的代表性而非限制性实例包括伊立替康及其代谢物SN-38、双乙酰大黄酸、胰脂肪酶(例如Pancrease、得每通(Creon)、Zenpep)、在慢性阻塞性肺病的治疗中使用的磷酸二酯酶4抑制剂例如罗氟司特或西洛司特，或抗有丝分裂或抗炎药物例如秋水仙碱。此外，这样的疾病在以物质在胃肠道的后段内的积累为特征的疾病状态的治疗中将是有利的，所述积累造成多种病理状况的发生。例如，制剂可用于治疗多种病症，例如但不限于肝性脑病、过敏性肠综合征、慢性肾病、难辨梭状芽孢杆菌(C. difficile)相关性腹泻或抗生素相关性腹泻。可以被本文公开的制剂吸附的代表性物质包括但不限于氨、吲哚类、晚期糖基化终末产物(AGE)和某些细菌毒素。更广义来说，本发明的制剂可用于治疗由胃肠道的后段、特别是末端回肠、盲肠或结肠内某些物质的存在或过量存在所引起、维持和/或加强的病理性或非病理性的病症。本发明提供了这样的制剂及其制备和使用方法。发明简述提供了可用于将吸附剂递送至末端回肠、盲肠或结肠的制剂。在一个实施方案中，提供了包含吸附剂与角叉菜聚糖的混合物并优选采取球粒形式的组合物。在该实施方案的一方面，所述吸附剂是活性炭，在该实施方案的另一方面，所述角叉菜聚糖是K-角叉菜聚糖。角叉菜聚糖的量以混合物的重量计，典型地在5%至25%之间的范围内，更优选在10%至20%之间的范围内。包含所述混合物的组合物可用于形成核心。在一个实施方案中，所述核心被提供有包衣层，以使所述吸附剂在肠的后段、即末端回肠、盲肠和/或结肠内，从所述制剂释放。允许在肠的所需部分处释放的代表性包衣包括PH依赖性肠溶聚合物、在结肠环境中被微生物和/或那里存在的还原性环境的作用特异性降解的材料(例如偶氮聚合物和二硫化物聚合物，多糖、特别是直链淀粉或果胶(例如用二价阳离子交联的果胶例如果胶酸钙或果胶酸锌)、硫酸软骨素和瓜尔胶)。代表性的PH依赖性肠溶聚合物包括醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例为1:1)，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物匕例为1:2)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和虫胶树脂。特别优选的聚合物包括虫胶，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，以及甲基丙烯酸与甲基丙 烯酸甲酯的共聚物(比例为1:2)。理想情况下，所述聚合物在等于6. O和更高、优选6. 5更 高更高的PH下溶出。在另一个实施方案中，在所述核心与所述外部pH依赖性层之间提供其他涂层。所述中间涂层可以从各种聚合物形成，该聚合物包括pH依赖性聚合物、非pH依赖性水溶性聚合物、非PH依赖性不溶性聚合物及其混合物。代表性的pH依赖性聚合物包括虫胶类型的聚合物，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP )和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS )。代表性的非pH依赖性水溶性聚合物包括PVP或高分子量纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)。代表性的非pH依赖性不溶性聚合物包括乙基纤维素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。在该实施方案的一方面，所述以非pH依赖性方式溶出的聚合物层包括选自羟丙基纤维素或乙基纤维素的至少一种纤维素衍生物。在该实施方案的另一方面，所述以非PH依赖性方式溶出的聚合物层由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物的1:9至9:1、优选2:8至3:7的混合物制成。 所述制剂可用于消除或减少药剂在肠内、特别是结肠内的副作用。具体来说，它旨在消除或减少作为障碍的治疗药剂而给药，但是当到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用的药剂的副作用。例如，所述制剂能够消除或减少抗生素药剂的与抗生素相关的副作用、消除腹泻或消除抗生素耐药性的出现。所述制剂还可以消除广泛的各种药剂，例如但不仅仅是下面的发明详述中提到的药剂。所述制剂可以与抗生素或另一种药剂同时给药。所述制剂也能够消除或减少细菌或真菌毒素例如霉菌毒素、内毒素或肠毒素或由难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)所产生的毒素在肠和/或结肠内的效应。所述制剂还能在特别是宠物或家畜中减少肠胃气胀、粪便气味、口臭或食物不耐受。还公开了制备所述制剂的方法。
其他目的和应用将在下面的本发明的详细描述中变得显而易见。


图I :在模拟结肠液中左氧氟沙星被NFAC (非制剂化活性炭)吸附的动力学。图2 :环丙沙星微生物测定法的校准LoglO环丙沙星浓度与生长抑制直径之间的关系。图3 :通过微生物测定法测量的环丙沙星在活性炭上的吸附。图4 :在小猪盲肠介质中左氧氟沙星被NFAC和DCP (去制剂化包衣球粒)吸附的动力学。图5 :左氧氟沙星在各种pH下从活性炭的解吸。解吸实验分别在pH 4. O (A)、7. O(B)和10.0 (C)下执行。对于每个数据点显示了三次测定的平均值土SD。 图6 :在两种活性炭/左氧氟沙星比例下左氧氟沙星在NFAC和制剂化活性炭上的吸附动力学的体外比较。图7 :从FS30D包衣球粒释放的吸附在炭上的环丙沙星的BioDis曲线。图8 :根据从具有L30D55/NE30D子包衣和FS30D包衣的球粒释放的吸附在炭上的环丙沙星的BioDis曲线对包衣厚度进行的比较。图9 :根据不同类型的球粒在pH7. 5的模拟回肠介质中的溶出曲线对FS30D、Aqoat或虫胶包衣进行的比较(通过环丙沙星吸附来度量)。图10 :根据球粒在pH7. 5的模拟回肠介质中的溶出曲线对乙基纤维素包衣厚度进行的比较(通过环丙沙星吸附来度量)。图IlA :在pH7. 5的模拟回肠介质中伊立替康在活性炭上的吸附动力学。图IlB :在pH 12的ImM NaOH中SN38在活性炭上的吸附动力学。图IlC :在用SN38与伊立替康的混合物增敏的小猪盲肠介质中伊立替康在活性炭上的吸附动力学。图IlD :在用SN38与伊立替康的混合物增敏的小猪盲肠介质中SN38在去制剂化包衣球粒上的吸附动力学。图12 :定向释放活性炭在减少细菌对抗生素耐药性的发生中的体内性能——研究设计。图13 :分组(nl=6，n2=ll，n3=12)的粪便环丙沙星浓度的平均演变。在该图中，我们也显示了每个组的95%置信区间，其被定义为[平均值-I. 96*SEM ;平均值+1. 96*SEM]，其中SEM是所述平均值的标准误差。图14 :分组(n2=n3=12)的血浆环丙沙星浓度(ng/mL)的平均演变。在该图中，我们也显示了每个组的95%置信区间，其被定义为[平均值-I. 96*SEM ;平均值+1. 96*SEM]，其中SEM是所述平均值的标准误差。图15 :耐药性细菌计数由第I天至第8天从基线校正的环丙沙星耐药性细菌计数的IoglO的平均值曲线与X=O轴之间的阴影面积所代表的按治疗组分组(nl=6，n2=ll,n3=12)的各个校正的AUCW_D1-D8的平均值。图16 :在pH7. 5的缓冲介质中得每通在活性炭上的吸附动力学。详细描述本发明涉及包括角叉菜聚糖和吸附剂的制剂。所述制剂适合于吸附剂的经口给药和所述吸附剂在肠的后段、即末端回肠、盲肠和/或结肠内的递送。在一个实施方案中，角叉菜聚糖和吸附剂作为混合物存在，所述混合物可以被压制以形成核心(所述核心在本文中也被称为粒子或球粒)。核心可以用一个或多个包衣层包衣，并且包衣或未包衣的核心可用于形成药物递送介质，例如片剂、胶囊、丸剂等。本发明的制剂是可用于将吸附剂递送至肠的所需部分、有利情况下为末端回肠、盲肠或结肠内的固体剂型。具体来说，提供了外部和/或中间包衣，以在治疗药剂(例如抗生素)与本发明的制剂一起口服给药时，最小化(优选完全阻止)吸附剂对所述治疗药剂被宿主生物体的正常吸收过程的影响。此外或可选地，由此配制的吸附剂自始至终阻止胃肠道内存在的非特异性吸附材料到达小肠末端部分。这导致未饱和的吸附剂、完全或几乎完全有效的吸附剂在需要其发挥作用的肠的特定部分内的释放。还公开了制备所述制剂的方法以及使用所述制剂的治疗方法。下面详细描述所述制剂的每种组分。抗生素术语“抗生素”是指杀死微生物例如细菌、真菌或原生动物或抑制它们的生长的物质。可以按照本发明被吸附的代表性而非限制性抗生素包括内酰胺类抗生素例如阿莫西林、氨苄青霉素、哌拉西林、头孢氨苄、头孢克肟、头孢他啶、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻 肟、头孢噻呋、头孢地尼、头孢泊肟、头孢匹罗、头孢喹咪、头孢吡肟、头孢托罗、头孢他洛林、头孢噻呋、亚胺培南、厄他培南、多尼培南、美罗培南，以及单独或与其他内酰胺类抗生素组合使用的内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸盐、舒巴坦或三唑巴坦；四环素类抗生素例如金霉素、土霉素、四环素、多西环素或米诺环素；大环内酯类抗生素例如泰乐菌素、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、泰利霉素、交沙霉素、竹桃霉素、螺旋霉素、克林霉素、林可霉素、奎奴普丁或达福普汀；氟喹诺酮类抗生素例如萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、恩诺沙星、沙氟沙星或马波沙星；磺胺类抗生素例如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶或磺胺噻唑；二氢叶酸还原酶抑制剂甲氧苄啶；噁唑烷酮类抗生素利奈唑酮；或其他抗生素例如氟苯尼考、硫姆林或替加环素。吸附剂适合的吸附剂的实例包括活性炭，粘土，包括膨润土、高岭土、蒙脱土、硅镁土、多水高岭土、锂藻土等，二氧化硅，包括胶态二氧化硅(例如丨udoxnr AS-40)、中孔二氧化硅(MCM41)、煅制二氧化硅、沸石等，滑石，考莱烯胺等，聚苯乙烯磺酸酯等，单或多磺化树脂，以及任何其他所需树脂例如用于细菌学测试的树脂如ΒΑ( .::Γ.κ.树脂。在这些吸附剂中，可以优选使用药品级吸附剂，例如活性炭USP (法国Merck公司或其他来源)、高岭土(VWR，法国)、娃镁土(Lavollee,法国)、膨润土(Acros Organics,法国)、滑石 USP (VWR,法国)。生产单一剂型的吸附剂的量可以随着正进行治疗的宿主和吸附剂对抗生素的总体容量和选择性而变。生产单一剂型的吸附剂的量一般为产生所需效果的化合物的量。所需效果可以是治疗效果，例如与未给药所述制剂时相比，在肠道末端部分、特别是结肠内，抗生素、其代谢物、细菌毒素或引起副作用的其他化合物的量的治疗意义上的显著减少。吸附剂的量在以球粒总重量计约1%至约99%、优选约50%至约95%、最优选约65%至约95%的范围内，特别是在以核心制剂的重量计约80%至约95%的范围内。
在特定实施方案中，使用活性炭。在该实施方案的一个方面，活性炭优选具有高于1500m2/g、优选高于1600m2/g、最好高于1800m2/g的比面积。角叉菜聚糖角叉菜聚糖是从红色海藻提取的一类天然存在的直链硫酸酯化多糖。它是由硫酸酯化和未硫酸酯化的半乳糖和3，6-脱水半乳糖(3，6-AG)重复单元构成的高分子量多糖。所述单元通过交替的α-1-3和β-1-4糖苷键相连。三种基本类型的角叉菜聚糖可以商购，即K、t和λ角叉菜聚糖，它们的区别在于半乳糖单元上硫酸酯基团的数量和位置。在一个实施方案中，角叉菜聚糖可以选自K、t和λ角叉菜聚糖及其混合物。在这种实施方案的一个方面，将吸附剂与K-角叉菜聚糖混合。在特定实施方案中，混合物包含活性炭和K-角叉菜聚糖。优选情况下，以吸附剂与角叉菜聚糖的混合物的重量计，角叉菜聚糖的量在约15% 至约25%之间，更优选在约10%至约20%之间。根据本发明的特定实施方案，角叉菜聚糖的量以混合物的重量计为约15%。例如，混合物可以包含以混合物的总重量计85%的吸附剂和15%的角叉菜聚糖。配制这种重要的量的吸附剂与角叉菜聚糖的可能性是出乎意料的，并允许将大量吸附剂、优选为活性炭递送到肠道的所需部分内。根据本发明的特定实施方案，以上面指出的重量比例提供活性炭与角叉菜聚糖的混合物。核心(或球粒)可以通过专业技术人员已知的任何适合的手段来生产。具体来说，对造粒技术进行改造以适合于生产所述核心。例如，可以通过将吸附剂和角叉菜聚糖以上面指出的比例进行混合，加入溶剂例如水以进行湿法造粒，然后执行挤出滚圆法或一锅造粒法，来获得核心。可以例如通过使用常规技术对得到的球粒进行干燥，来移除任何剩余的水。在一个实施方案中，本发明的核心或球粒具有250μπι至3000μπι、特别是500μπι至3000 μ m范围内的重均粒径。几种代表性的尺寸范围可能是优选的。例如，核心尺寸可以在500 μ m至1000 μ m之间或在800 μ m至1600 μ m之间。在本发明的情形中，通过按尺寸筛分不同级份，对所述级份称重并从所述重量计算平均粒径，来确定重均粒径。所述方法对于本发明领域内的专业人员来说是公知的。出人意料地发现，吸附剂、特别是活性炭与角叉菜聚糖的混合物具有良好的制剂性质，包括-适合的流动特性，其在挤出过程中允许传质，-自润滑性质,对材料的粘着有限，-充分的硬度从而保持挤出物的形状-挤出物的牢固性和足够的脆性，其允许挤出物的顺畅切割；以及-极低的可塑性，其允许良好的滚圆。在现有技术中，这些有利的性质都未报道过。因此，本发明还涉及包含吸附剂、优选为活性炭与角叉菜聚糖(特别是K -角叉菜聚糖)的混合物的组合物。在其他实施方案中，所述混合物采取粒子(可以通过例如挤出滚圆法获得的压实的混合物)、在本申请中也称为球粒的形式。本技术领域的专业人员将会认识到，核心组合物还可以包括常规赋形剂例如抗粘附剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸着剂和甜味剂。这样的赋形剂的量可以变化，但是典型地在以球粒的重量计O. 1%至50%的范围内。当然，本技术领域的专业人员将改变这些量以便添加的赋形剂不对角叉菜聚糖与吸附剂的混合物的有利性质产生不利影响。外部肠溶包衣制剂的核心可以用包衣包层，使得药物在肠的所需部分内从制剂释放。本技术领域的专业人员已知几种用于将药剂递送至肠的不同部分的系统。可以使用的不同系统的详尽综述提供在 Pinto 等，Int J Pharm. 2010 Aug 16; 395 (1-2) :44-52 中。在本发明的特定实施方案中，制剂的核心可以用包衣包层，使得药物在肠的后段、即末端回肠、盲肠和/或结肠内从制剂释放。可以使用能够确保制剂在进入肠的所需部分、即末端回肠、盲肠或结肠内之前不释放吸附剂的任何包衣。所述包衣可以选自PH敏感 性、氧化还原敏感性或对特定酶或细菌敏感的包衣。肠溶包衣对于本技术领域的专业人员来说是公知的(例如参考Chourasia MK和Jain SK, “结肠定向药物递送系统的制药方法”(Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems), J PharmPharmaceutSci 6 (I):33-66，2003)。优选的包衣材料是pH敏感性的包衣材料，即pH依赖性肠溶聚合物。正如在本申请的下面部分中将显而易见的，可以通过将作为治疗受试者的哺乳动物(在后文中也称为“正被治疗的宿主”)的胃肠道的PH情况考虑在内，来进行pH依赖性肠溶聚合物的选择。术语“肠溶聚合物”是指在胃和胃肠道的前段中稳定并且不溶，但是当到达消化道所需部分时易溶以释放出包含在其中的活性物质的聚合物。PH依赖性肠溶聚合物的溶出性取决于沿着整个消化道存在的酸性或碱性条件的不同而异。在特定实施方案中，pH依赖性肠溶聚合物可以选自醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)，醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)例& IAquaiei ic·.^，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如Eudragit FS30D，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS) LF、LG、MF、MG或HF等级例如Aqoat ,甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如Eudragit L100-55，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物例如Eudragk L30D-55，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例为1:1)例如Eudragit L-100和Eudragit L12, 5，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例为1:2)例如Eudragit S-100和Eudragit S12，5，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)例如Sureteric 和 0Padl7 ，以及虫胶树脂例如 SSB Aquago I d。在优选实施方案中，在外层中使用的pH依赖性肠溶聚合物在等于6. O和更高的pH下溶出。更优选情况下，它在等于7. O和更高的pH下溶出。在这种情形中，聚合物具体来说可以选自虫胶例如SSB. Aquagold,基于丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物例如Eudragit FS30D,甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(比例为1:2)例如Eudragit S-100 和Eudragit S12, 5，HPMCAS 例如Aqoat AS-MF、MG 或 HF 等级，或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)例如HP-55等级。上面提到的Eudragit 共聚物由Evonik销售。它们的组成对于专业技术人员来说是已知的，特别是可以在US 2008/0206350 (USSN12/034，943)中发现。pH依赖性肠溶聚合物的选择首先根据其抵抗在大多数哺乳动物的胃肠道(CIT)前段中存在的酸性PH的能力，其次满足将活性药剂递送至肠的后段、即优选为末端回肠、盲肠或结肠内的要求。本技术领域的专业人员了解在哺乳动物中，GIT的生理学可以在pH、长度和通过时间各方面不同。下面的表I显示了一些哺乳动物的各种生理特征。表I :不同哺乳动物的消化道中存在的各种不同肠内pH:
权利要求
1.组合物，其包含与角叉菜聚糖混合的吸附剂，该组合物优选采取球粒形式。
2.权利要求I的组合物，其中所述吸附剂是活性炭。
3.权利要求I或2的组合物，其中所述角叉菜聚糖是K-角叉菜聚糖。
4.权利要求I至3任一项的组合物，其中角叉菜聚糖的量以组合物的重量计在5%至25%之间，更优选在10%至20%之间。
5.制剂，其包含 -含有权利要求I至4任一项的组合物的核心，以及 -围绕所述核心形成的外部包衣的层，使得所述吸附剂在肠的所需部分内从所述制剂释放。
6.权利要求5的制剂，其包含 -含有权利要求I至4任一项的组合物的核心，以及 -围绕所述核心形成的外部包衣的层，使得所述吸附剂在肠的后段内从所述制剂释放。
7.权利要求6的制剂，其中所述外部包衣是pH依赖性肠溶聚合物。
8.权利要求7的制剂，其中所述pH依赖性肠溶聚合物选自醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(I: I比率)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(1:2比率)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)和虫胶树脂。
9.权利要求7或8的制剂，其中所述聚合物在等于6.O或更高的pH溶解。
10.权利要求9的制剂，其中所述pH依赖性聚合物选自 -虫胶， -醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯， -羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯， -基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，以及 -甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(1:2比率)。
11.权利要求6的制剂，其中所述外部包衣是甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的混合物以及甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，其比率在99:1至80:20之间。
12.权利要求6至11任一项的制剂，其中在所述核心与所述外部pH依赖性层之间提供了其他包衣，所述其他包衣特别选自 -PH依赖性聚合物，特别是虫胶类型的聚合物，基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP )，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS )， -非PH依赖性水溶性聚合物，例如PVP或高分子量纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素(HPC)， -非PH依赖性不溶性聚合物例如乙基纤维素聚合物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，以及 -PH依赖性聚合物与水不溶性的非pH依赖性聚合物例如乙基纤维素或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(NE30D)的混合物。
13.权利要求12的制剂，其中所述以非pH依赖性方式溶解的聚合物层包含选自羟丙基纤维素或乙基纤维素的至少一种纤维素衍生物。
14.权利要求12的制剂，其中所述以非pH依赖性方式溶解的聚合物层由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的1:9至9: I、优选2:8至3:7的混合物制成。
15.权利要求6至14任一项的制剂，其使用在消除或减少治疗药剂在肠内、特别是结肠内的副作用的方法中，所述治疗药剂作为障碍的治疗药剂而给药，但是当其或其代谢物或衍生物到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用。
16.权利要求15的制剂，其使用在消除或减少抗生素药剂的与抗生素相关的副作用，特别是消除或减少抗生素耐药性的出现或消除或减少腹泻的方法中。
17.权利要求16的制剂，其中所述抗生素和所述制剂经口途径同时给药。
18.权利要求15的制剂，其中所述治疗药剂选自抗肿瘤剂例如拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康，抗炎化合物或白介素-I抑制剂例如双乙酰大黄酸、胰脂肪酶，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的选择性磷酸二酯酶4抑制剂例如罗氟司特或西洛司特，以及具有抗炎活性和抗有丝分裂活性的化合物例如秋水仙碱、伊立替康或其代谢物，特别是SN-38。
19.权利要求6至14任一项的制剂，其使用在消除细菌或真菌毒素例如霉菌毒素、内毒素或肠毒素或由难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)所产生的毒素在其到达结肠之前在肠内的效应的方法中。
20.权利要求6至14任一项的制剂，其使用在治疗选自慢性肾病(CKD)、炎性肠病(IBD)、特别是溃疡性结肠炎或克隆病和肝性脑病的疾病的方法中。
21.权利要求6至14任一项的制剂，其使用在消除或减少在肠的后段内的AGE、酚类(例如硫酸对甲酚酯)、吲哚类(例如硫酸吲哚酚)、一氧化氮、氧自由基、前列腺素类、白三烯类、组胺、蛋白酶、基质金属蛋白酶或含氮化合物尤其是氨的量的方法中。
22.权利要求6至14的制剂用于特别是在宠物或家畜中减少肠胃气胀、粪便气味、口臭或食物不耐受的用途。
全文摘要
本发明涉及用于将吸附剂延迟并受控递送至哺乳动物后段肠道内的制剂。所述制剂包括角叉菜聚糖和吸附剂例如活性炭。本发明还涉及这种制剂的用途，特别是制药用途。在一个实施方案中，所述制剂被用于消除或减少药剂在肠内、特别是结肠内的副作用，所述药剂作为障碍的治疗药剂而给药，但是在到达末端回肠、盲肠或结肠时具有副作用。
文档编号A61K9/16GK102869351SQ201180010736
公开日2013年1月9日 申请日期2011年2月23日 优先权日2010年2月23日
发明者弗朗索瓦·莱斯科尔, 让·德冈兹伯格 申请人:达·沃尔泰拉公司