专利名称：作为CaMKII激酶抑制剂用于治疗心血管疾病的5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的制作方法
作为CaMKI I激酶抑制剂用于治疗心血管疾病的5-氧代-5, 8- 二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶衍生物本发明涉及5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物，涉及它们的制备和它们的治疗用途。钙为细胞内信号的关键元素，可引起多种响应，例如在心脏和大脑水平。钙也在多种细胞内过程中起到作为第二信使也关键作用，所述过程例如凋亡、细胞周期调节、基因表达、激素信号传导和对氧化应激的细胞响应。为诱导这些生物学响应，钙使用普遍存在的细胞内受体，即钙调节蛋白。钙-钙调节蛋白复合物尤其可结合“Ca2+/钙调节蛋白-依赖的蛋白激酶”(CaMK，其为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)并使之激活。CaMKII为CaMK的家族成员之一，该家族有四种已知的亚型(α、β、Y和δ )，分布于多种组织类型中。因此，CaMKIIa和CaMKII β主要位于脑和骨骼肌中，而CaMKII Y和CaMKII δ表达于多种组织和器官中，包括心脏、肺和肾。 最近，CaMKII的四种亚型(α、β、Υ和δ )与相对选择性的竞争性ATP抑制剂结晶(Rellos等人，Plosbiology 2010,8, el000426)。如所预期，由于CaMKII的四种亚型极高的序列同源性，这四种结构十分相似，特别是在ATP结合口袋这一方面。基于这些数据，可以认为结合至δ亚型ATP结合口袋的抑制剂也是α、β和Y亚型的抑制剂。文献中已报道，很多证据支持了 CaMKII在心脏病理的发展中的有害作用-在人的心脏肥大和心功能不全的实验模型中已证明CaMKIIδ的表达和活性的增加(Hagemann 等人，Mol. Cell. BioChem. 2001, 220:69-76 ；Boknik 等人，Cardiovasc.Res.2001,51:717-728 ；Hempel 等人，Basic Res.Cardiol. 2002 ；97Suppl. 1:196-101 ；Colomer 等人，Mol.Endocrinol. 2003,17:183-192;Zhang 等人，Circ. Res. 2003,92:912-919 ；Currie 等人，FEBS Lett. 1999,459:244-248 ；Hoch 等人，Circ. Res. 1999，84:713-721 ；Kirchhefer 等人，Cardiovasc. Res. 1999,42:254-261)；-在心脏中过表达CaMKIIδ的转基因小鼠中已发现心脏肥大和心功能不全的进展(Zhang 等人，Circ. Res. 2003,92:912-919 ；Zhang 等人，J. Biol. Chem. 2002,277:1261-1267 ；Maier 等人，Circ. Res. 2003,92:904-911)；-通过使用小分子型CaMKII激活的抑制剂(KN-93抑制剂)、CaMKII假底物的肽抑制剂(AC3-1)，或用使小鼠敲除CaMKII δ基因的方法，已证明通过抑制CaMKII使小鼠免遭心肌梗塞、心律失常、心脏肥大和心功能不全(Zhang等人，Nat. Med. 2005，11:379-380 ；Yang 等人，Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol. 2006,291:H3065-H3075 ；Vila-Petroff等人，Cardiovasc. Res. 2007,73:689-98 ；ffu 等人，Circulation 2002，106:1288-1293 ;Khoo 等人，Circulation2006,114:1352-1359 ;Backs 等人,Proc0 Natl Acad. Sci. 2009,106:2342-2347，Ling 等人，J. Clin. Invest. 2009，119:1230-40)。这些证据证实了 CaMKII抑制剂用于预防和/或治疗心肌梗塞、心律失常、心脏肥大和心功能不全的潜在用途。还已证实，在大鼠的颈动脉套囊损伤模型中，CaMKIIS的消除导致新内膜(neo-intima)的形成减少 80%(House 等人，Arterioscle r. Thromb. Vase. Biol. 2008,28:441-7)，这表明CaMKII抑制剂也可用于治疗再狭窄。
此夕卜，CaMKII促进肝星形细胞增殖(Soliman等人，Cell Calcium 2009,45,284-292)，且还促进了心脏纤维母细胞的增殖以及这些细胞产生细胞外基质(Zhang等人，J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010,55:96-105)。这些证据使得CaMKII成为治疗纤维化疾病的新的治疗靶点，所述纤维化疾病包括肝纤维化、心肌纤维化、胰腺纤维化、肾间质纤维化、肺间质纤维化、皮肤纤维化、肠间质纤维化和眼部纤维化。目前还证实，CaMKII参与内质网应激或由6_羟基多巴胺诱导的神经元细胞应激所引起的内皮细胞凋亡，其分别可成为动脉粥样硬化和帕金森病的重要事件(Timmins等人，J. Clin. Invest. 2009，119 :2925-2941)。此外，在小鼠内质网全身应激诱导的急性肾功能不全模型中，在CaMKII YKO小鼠中观察到管状上皮细胞凋亡的减少和肾功能的保持(Timmins 等人，J. Clin. Invest. 2009，119:2925-2941)，表明 CaMKII 抑制剂在治疗肾脏病理、特别是急性肾功能不全方面的可能的用途。此外，在CN21的情况中，已报道CaMKII的“自主”活性的肽抑制剂引起的神经保护作用(Vest 等人，J. Biol. Chem. 2010,285 :20675-20682)。此类 CaMKII 抑制可为中风后的神经保护提供新的治疗途径。再者，在炎性疼痛的鼠类模型中，已显示用三氟拉嗪抑制CaMKII的活性允许了由于机械原因造成的异常疼痛和由于热原因造成的痛觉过敏的剂量-依赖性逆转(Luo等人，J. Pharm. Exp. Ther. 2008325 =267-275)。这些结果表明CaMKII抑制剂可能治疗慢性疾病。还已报道CaMKII抑制剂，特别是SMP-114，在巨噬细胞中能够抑制HIF-I α的表达并显著地抑制VEGF的产生(Westra等人，BMC Musculoskeletal Disorders2010, 11:61-72)。该情况下，CaMKII的抑制活性可能部分地与SMP-114的抗关节炎作用有关，且更一般地，可认为CaMKII抑制剂可能能够治疗类风湿性关节炎。文献中已知一定数量的竞争性CaMKII抑制剂，例如KN-93和肽AIP(Autocamtide-2-相关性抑制肽)。也已报道异嘴唑衍生物作为CaMKII抑制剂(EP I815 867)，并且最近的文献报道了肽(例如CN21)作为CaMKII的自主活性的抑制剂(W02009/042906)。文献中还公开了芳基-吲哚基马来酰亚胺型的其他竞争性抑制剂(Levy等人，Bioorg. Med. Chem. Letters 2008，18:2390-2394，2395-2398 和 2399-2403)。含嘧啶单元的非竞争性抑制剂也是已知的(Mavunkel等人,Bioorg. Med. Chem. Letters 2008,18:2404-2408)。本发明的一个主题为式(I)的新化合物，其为CaMKII抑制剂
权利要求
1.通式⑴化合物
2.权利要求I的化合物，其特征在于 >A 表示 CH 或 C(CH3)； 和/或 y X表示CH或N。
3.权利要求I或2的化合物，其特征在于'P' A 表不 CH, >父表示01、((烷基)或N， >R1^ R2^R3和R4，其可相同或不同，彼此独立地表示 氢原子， 直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个以下基团取代卤素原子、基团-OR9或-NR9R’ 9，其中R9和R’ 9彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基， 基团-S(O)pRltl或基团-ORltl，其中Rltl表示氢原子或直链、支链或环状烷基，其任选地被一个或多个齒素原子取代，和P表不O、I或2, 齒素原子， 基团-N(R11) C(O) R12，其中R11和R12彼此独立地表示氢原子或直链、支链或环状烷基或R11和R12与它们相连接的原子一起形成杂环烷基，以形成内酰胺； 基团-τ-u，其中 ■T表示 〇单键， 〇直链或支链亚烷基， 〇基团_c (O) 〇基团-S(O)p，其中P表示0、1或2， 〇基团-O-(CH2)n-,其中η表示0、1、2或3， 和U表不杂环,其包含一个或多个选自Ν、0和S(O)p的杂原子,其中P表不O、I或2,所述杂环为下式所表示
4.权利要求I至3中任一项的化合物，其特征在于其为下式(I’ )化合物
5.权利要求I至4中任一项的化合物，其特征在于 >A表示01;和/或 >X 表示 CH -M / ^ >R1不是氢原子；和/或 >R5表示直链、支链或环状烧基；和/或 >U表示饱和、不饱和或芳香的杂环，其任选地被单取代或二取代，包含至少一个氮原子和/或一个氧原子，和/或 >U表示饱和的杂环，其包含至少一个氮原子；和/或 >U表示选自以下的杂环 〇氮杂环丁烷基； 〇吡咯烷基； 〇氧代吡咯烷基； 〇哌啶基； O 1，2，3，6-四氢吡啶基； 〇吡啶基；〇哌嗪基； 〇二氮杂环庚烷基； 〇吗啉基； O 1，I-二氧代-I λ 6-硫吗啉-4-基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于R1选自
7.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于A和X表示CH。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于U表示饱和的杂环，其包含至少一个氮原子。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其特征在于其选自 7-氨基-8-乙基-2-(4-羟基苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-(苯并噻唑-6-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7~氨基-2-[4_(环丙烧擬基甲基氨基)苯基氨基]-8_乙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪-I-羰基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (4-环戊基氧基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- [4- (4-吡咯烷-I-基哌啶-I-基)苯基氨基]_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- [4- (4-吡咯烷-I-基哌啶-I-基)苯基氨基]_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4- (4-吡咯烷-I-基哌啶-I-基)苯基氨基]_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-环戊基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(哌啶-I-磺酰基)苯基氨基]-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 2- [4- (4-乙酰基哌嗪-I-基)苯基氨基]-7-氨基-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4-吗啉-4-基苄基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(喹啉-3-基氨基)-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(3-哌啶-I-基丙氧基)苯基氨基]-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 氨基_8_乙基-5-氧代-2-(3, 4, 5，6-四氢_2Η_[1, 2’ ]联卩比卩定基-5’ -基氨基)_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(2-氧代批咯烧-I-基)苯基氨基]-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(喹啉-6-基氨基)-5,8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (3-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基-2- (2，3- 二氢苯并[1,4] 二氧杂环己二烯-6-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (3-氟-4-轻基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d] U密啶-6-甲酰胺；氛基_8_乙基_2_(3_甲基硫基苯基氛基)_5_氧代_5，8_ 二氧卩比唳并[2，3_d]喃啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (2-氟苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]卩密唳-6-甲酰胺； 7-氨基_2-[4-(4，4-二氟[1，4’ ]联哌啶基-I’ -基)_2_甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[2-甲氧基-4-(4-三氟甲基[1，4’ ]联哌啶基-I’ -基)苯基氨基]-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- {4- [4- (3，3- 二氟吡咯烷-I-基)哌啶-I-基]-2-甲氧基苯基氨基} -8-乙基-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基哌嗪-I-基)-2-氟-6-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (I-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (2- 二甲基氨基甲基色满-6-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；7-氨基-2-[5-氯-4-(4-环丙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[2-甲氧基-4-(4-吗啉-4-基哌啶-I-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-I-基)-2- 二氟甲氧基苯基氨基]-8_乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (4-环丙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟 丙基)哌啶-4-基]苯基氨基} -5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [2-氯-4- (4-乙基哌嗪-I-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-3-三氟甲基苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4-吗啉-4-基甲基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-I-基]苯基氨基}_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-3-氟苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 6-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-9-氧代-1，3，4，9-四氢-2H-1，4a,5，7-四氮杂-菲-10-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(I-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (4-环丙基哌嗪-I-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-甲基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(4-乙基[1，4]二氮杂环庚烷-I-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 8-(4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-I,2，3，5-四氢-3，7，9，%-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-4-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[2-(3-三氟甲基哌啶_1_基)乙基]苯基氨基}_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (3-吗啉-4-基丙基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_8_乙基-5-氧代-2-{4-[I-(2，2，2- 二氟乙基)哌唳~4~基]苯基氨基}-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4- (S)-I-吗啉-3-基甲基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-异丁基-2- [4- (2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_8_乙基-2- {4- [2- (3-氟氮杂环丁烧-I-基)乙基]苯基氨基} _5_氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-丙基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氛基_8_乙基_2-[4_ (2_轻基乙基)苯基氛基]-5-氧代_5，8_ 二氧卩比唳并[2，3-d] 嘧啶-6-甲酰胺；氛基_8_乙基_2_ (4_轻基乙基苯基氛基)_5_氧代_5，8_ 二氧卩比唳并[2，3_d]喃啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{4-[2-(1，1-二氧代-1入6-硫吗啉-4-基)乙基]苯基氨基}-8_乙基-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-{4-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-I-基)乙基]苯基氨基}-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基}_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_2_(4_ 二甲基氨基甲基苯基氨基)-5_氧代-8-(2，2, 2-二氟乙基)_5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [3-氯-4- (4-吡咯烷-I-基哌啶-I-基)苯基氨基]-8-乙基_5_氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [3-氯-4- (4-吡咯烷-I-基哌啶-I-基)苯基氨基]-8-乙基_5_氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_8_乙基-5-氧代-2- (4-卩比唳-2-基甲基苯基氨基)-5，8-二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基-2- {4- [2- (3, 3- 二氟卩比咯烧-I-基)乙基]苯基氨基} -8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- (4-卩比咯烧-3-基苯基氨基)-5, 8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- (4-卩比咯烧-3-基苯基氨基)-5, 8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(2-哌唳-I-基乙基)苯基氨基]_5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；7-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5_氧代-8-(2，2，2-三氟乙基)_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- {4- [2- (4，4- 二氟哌啶-I-基)乙基]苯基氨基} -8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(I-甲基卩比咯烧-3-基)苯基氨基]-5_氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氛基_2_ {4- [2- (3, 3- 二氣喊唳-I-基)乙基]苯基氛基} -8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-2-[4-(2_吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(I-甲基哌啶-3-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并 [2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_2_(4- 二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-异丙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-(4- 二甲基氨基甲基苯基氨基)-8_异丙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- (4-哌啶-3-基苯基氨基)-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基)-5, 8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(1, 2, 3, 4-四氢异喹啉-7-基氨基)-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉_6_基氨基)_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(I-甲基哌啶-4-基氧基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_2_ (3- 二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比卩定并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- [4- (4-吡咯烷-I-基哌啶-I-基)苯基氨基]_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基]-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8- (3-氨基丙基)-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (2-吗啉-4-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_2_ (4- 二甲基氨基甲基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比卩定并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[4-(I-乙基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- (4-哌啶-4-基苯基氨基)-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [3-氯-4- (4-乙基哌嗪-I-基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-[3-甲氧基-4-(3-哌啶-I-基丙氧基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-{4-[2-(4-三氟甲基哌啶-I-基)乙基]苯基氨基}_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{4-[2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基]苯基氨基}-8-乙基_5_氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基-2- (4- 二乙基氨基甲基苯基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比卩定并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (4- 二甲基氨基甲基苯基氨基)-8- (3-甲氧基-丙基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-氟苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- {4-[I- (2-氰基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基} -8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- {4-[I- (3-氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基} -5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-3-甲基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (4-环丙基哌嗪-I-基)-2-乙基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； (±)-7_氨基-2-反式-[4-(2-二甲基氨基环丙基)苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-I-基)-5-氟-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[4-(4-环丙基哌嗪-I-基)-3-氟-2-甲氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (4-环丙基哌嗪-I-基)-2-乙氧基苯基氨基]-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-丙基苯基氨基)-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；氨基_8_乙基-5-氧代-2- (4-丙氧基苯基氨基)-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d] U密啶-6-甲酰胺；7-氛基-8-乙基_2_ (6-甲氧基卩比卩定-3-基氛基)-5-氧代-5，8- 二氧卩比卩定并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (4-氟苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3_d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-(苯并[1，3] 二氧杂环戍烯-5-基氨基)-8-乙基-5-氧代-5，8- 二氢卩比唳并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-(4-哌啶-I-基苯基氨基)-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 8-乙基-2-{2-甲氧基-4-[I- (3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基} -7-甲基氨基-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-异丁基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基} -5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-环丙基甲基-2-{2-甲氧基-4-[I-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5_氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(2-甲氧基乙基)-2-{2_甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5_氧代-8-(四氢呋喃-2-基甲基)-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2- {4- [I- (3, 3, 3- 二氟丙基)氮杂环丁烧-3-基]苯基氨基}_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- {5-氟-2-甲氧基-4- [I- (3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基} _8_异丁基-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-5-氧代-2-[4_(1，2, 3, 6-四氢卩比唳~4~基)苯基氨基]-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-苯基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8- (2-羟基乙基)-2- (2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5_氧代-8-噻唑-2-基甲基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5_氧代-8-噻唑-5-基甲基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2- (2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 8-(2-乙酰基氨基乙基)-7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[I-(3，3，3-二氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基} -5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8- (2-氨基乙基)-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-吡咯烷-3-基甲基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-羟基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-哌啶-4-基甲基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-吡咯烷_3_基甲基_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-乙基-2- (2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-5，8- 二 氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5_氧代-8-噻吩-2-基甲基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-异丁基-2- [2-甲氧基-4- (4-吗啉-4-基哌啶-I-基)苯基氨基]_5_氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- (4-吗啉-4-基苯基氨基)-5-氧代-8-吡咯烷-2-基甲基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7_氨基_8-乙基-2-{2_甲氧基-4-[1_(3，3, 3-二氟丙基)_1，2, 3, 6-四氢卩比卩定-4-基]苯基氨基}-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[4-(4-乙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2_甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯基氨基} -5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[4-(4-乙基哌啶-I-基)_2_甲氧基苯基氨基]-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4-(1-环丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯基氨基]-8- (2-羟基-2-甲基丙基)-5-氧代_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-{2_甲氧基-4-[l-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯基氨基} -5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(I-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8- (3-氟苯基)-2- [2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8- (4-氟苯基)-2- [2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-8-间甲苯基_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基]-5-氧代-8-对甲苯基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺；7-氨基-8- (3-甲氧基苯基)-2- (2-甲氧基-4-哌啶-4-基苯基氨基)-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-I-基乙基)苯基氨基]-5-氧代-8-苯基_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-8-(4-氟苯基)-2-[2_甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-[2-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基]-5-氧代-8-间甲苯基_5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2-{2-甲氧基-4-[l-(3，3，3-三氟丙基)哌啶_4_基]苯基氨基}-5_氧代-8-苯基-5，8- 二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 7-氨基-2- [4- (4-乙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯基氨基]-5-氧代-8-苯基-5，8- 二 氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺； 其为碱或酸加成盐的形式，以及其为水合物或溶剂合物的形式。
10.制备权利要求1-9中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括将式(IX)化合物与式(A)伯胺反应
11.制备权利要求1-9中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括将通式 (XIV)或(XV)与通式(A)化合物反应
12.式(VII)化合物
13.式(VIII)化合物
14.式(IX)化合物
15.式(XV)化合物
16.药物，其特征在于其包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，或该化合物与可药用酸的加成盐，或者所述式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
17.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种可药用赋形剂。
18.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防涉及激酶CaMKII的任何病理。
19.权利要求18的化合物，其用于治疗和/或预防心血管疾病，其包括心肌梗塞、心室肥大、心肌纤维化、心功能不全、心律失常及再狭窄，以及与内皮机能障碍有关的血管病症，包括动脉粥样硬化，以及与纤维化的发展有关的病症，包括肝脏、胰腺、肾、肺、皮肤、肠和眼的纤维化，肾移植、肝移植，以及急性病症，包括急性肾功能不全，急性肺功能不全和急性肝功能不全，以及与神经元死亡或退化有关的病症，包括中风和帕金森病，以及炎症引起的病症,例如慢性疼痛和类风湿性关节炎。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的5-氧代-5,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物。本发明还涉及其制备方法及其治疗用途。
文档编号A61P9/00GK102791710SQ201180012803
公开日2012年11月21日 申请日期2011年1月6日 优先权日2010年1月8日
发明者G.比吉斯, G.麦科特, O.杜克洛斯, P.博弗格, S.比斯卡拉特 申请人:赛诺菲