蛋白激酶的抑制剂的制作方法

专利名称：蛋白激酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白激酶，特别是细胞周期蛋白依赖性激酶家族和/或糖原合酶激酶3家族的成员的抑制剂，及其治疗应用。此外，本发明涉及预防和/或治疗任何类型的疼痛、炎性病症、癌症、免疫性疾病、增殖性疾病、感染性疾病、心血管疾病、代谢疾病、肾疾病、神经和神经精神疾病和神经变性疾病的方法，所述方法包括给予有效量的至少一种本文所述的抑制剂。
背景技术：
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(“CDK”)构成高度保守的酶的家族，其在细胞中发挥多种作用，例如细胞周期调控和转录控制(Nasmyth, K.，Sciencel996, 274，1643-1677;Morgan, D. O. , Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 1997, 13, 261-291)。 该家族的一些成员如⑶Kl、2、3、4和6调控细胞周期的不同时期之间的转换，例如从Gl中静息期(有丝分裂与DNA开始复制进入新一轮的细胞分裂之间的间隙)至发展至S期(DNA合成活跃的时期)，或者从G2发展至M期，其中发生活跃的有丝分裂和细胞分裂。包括CDK7、8和9在内的这个蛋白家族的其他成员调控转录周期中的关键点，而CDK5则在神经元和分泌细胞功能中发挥作用。⑶K复合物通过调控细胞周期蛋白亚基(如细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)与催化激酶亚基(如cdc2(⑶K1)、⑶K2、⑶K4、⑶K5、和⑶K6)的缔合而形成。如同其名称所表示的，CDK完全依赖于细胞周期蛋白亚基来磷酸化其靶底物，并且不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥功能以通过细胞周期的特定部分来调控发展。CDK9联合其细胞周期蛋白配偶体(细胞周期蛋白Tl、T2a、T2b或K)构成正转录延伸因子b (P-TEFb)蛋白复合物的催化组分，所述复合物在转录延伸期通过磷酸化RNA聚合酶II的最大亚基的羧基端结构域(CTD)来发挥功能。P-TEFb与RNA转录的正转录因子以及负调控因子协同发挥作用从而克服转录延伸的阻断(Liu, H.，and Herrmann, C. H.，J. CellPhysiol. 2005, 203, 251-260)。最近描述了选择性抑制P-TEFb的黄酮吡多类似物(Ali，A.et al. , Chembiochem. 2009, 10, 2072-2080)。已知细胞周期失调是肿瘤细胞的基本特征之一，与CDK及其调节物的遗传改变和反常紧密相关，这表明CDK的抑制剂可以用作诸如癌症的增殖性疾病的治疗剂。因此，靶向⑶K的小分子抑制剂称为癌症治疗中所广泛关注的焦点(Dai，Y.，and Grant, S.，CurrentOpinion in Pharmacology,2003, 3, 362-370;Zhang, J. et al., Nat.Rev.Cancer2009, 9，28-39)。抑制细胞周期发展的能力表明CDK的小分子抑制剂作为诸如癌症的增殖性疾病的治疗剂的一般作用。最近，CDK9/细胞周期蛋白T功能的抑制还与防止HIV复制有关，因此，新⑶K生物学的发现持续带来⑶K抑制剂的治疗适应症(SausviIle，E. A.，TrendsMolec. Med. 2002，8，S32-S37)，例如病毒感染(W002/100401) Ali, A. et al. (Chembiochem.2009, 10, 2072-2080)公开了该领域进一步的研究。⑶K抑制剂无疑还可以用于治疗其他疾病状况，例如免疫性疾病和神经变性疾病等。
已描述了超过50种药理学CDK抑制剂，其中一些具有潜在的抗肿瘤活性(Dai, Y. , and Grant, S. , Current Opinion in Pharmacology, 2003，3，362-370)。最近描述了预测肿瘤细胞对⑶K抑制剂的敏感性的分子标记物(Eguchi, T. et al. , Mol. CancerTher. 2009, 8, 1460-1472)。Bain, J. et al. (Biochem. J 2007, 408, 297-315)和 Karaman, M.ff. et al. (Nat. Biotechnol. 2008，26，127-132)研究和公开了关于蛋白激酶抑制剂的选择性的贡献。此外，文献中可以找到关于已知的⑶K抑制剂的全面综述(Huwe，A. etal. , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42, 2122-2138;Krug, M. and Hilgeroth, A. Mini. Rev.Med Chem 2008,8,1312-1327)。WO 2005/012262 报道了 2-苯胺基-4-苯基嘧啶衍生物作为用于治疗例如癌症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途。而且，WO 2005/012298描述了用于治疗癌症等的2-吡啶基氨基-4-噻唑基-嘧啶衍生物。从WO 2005/005438可知4，5-二氢-噻唑并、噁唑并和咪唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基胺作为蛋白激酶抑制剂的用途。而且，W002/081445和WO 02/074742公开了吲哚满酮衍生物和靛玉红衍生物可以用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。此外，W02005/026129描述了用于各种治疗应用的CDK抑制剂。可以将已知的⑶K抑制剂按照通常它们抑制⑶K的能力，或者按照它们对特定⑶K 的选择性进行分类。例如，黄酮吡多用作“泛”CDK拮抗剂并且对特定的CDK无特别的选择性(Dai, Y. , and Grant, S. , Current Opinion in Pharmacology, 2003，3，362-370)。已知基于嘌呤的CDK抑制剂例如奥罗莫星、roscovitine、purvanolol和CGP74514A对CDK1、2和5表现出较高的选择性，但是对⑶K4和6则未表现出抑制活性(Dai, Y. , and Grant, S. , CurrentOpinion in Pharmacology, 2003，3，362-370)。此夕卜，已证明基于嘌呤的CDK抑制剂如roscovitine在神经系统中可以发挥抗凋亡效应(O’Hare, M. et al. , Pharmacol Ther2002,93, 135-143)或者防止神经变性疾病如阿尔茨海默病中的神经元死亡(Filgueirade Azevedo, ff. Jr. , Biochem Biophys Res Commun 2002,297,1154-1158;Knockaert, M. etal., Trends Pharmacol Sci2002,23, 417-425)。考虑到靶向CDK对治疗疾病状况如增殖性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病和神经变性疾病的巨大潜力，作为特定CDK的选择性抑制剂的小分子的开发成为理想的目标。糖原合酶激酶_3(GSK3)最初鉴定为涉及糖原代谢控制的酶，特别是失活糖原合酶的蛋白激酶。最近，据证实其在通过磷酸化包括转录因子、代谢酶、结构蛋白和信号传导蛋白在内一些革巴蛋白来调控多种细胞功能中发挥关键作用(Lee, J. et al.，Diabetes ResClin Pract. 2007, 77, Suppl 1:S49_57)。因此，GSK3被认为是调控细胞内信号传导途径的关键酶，由此控制对细胞外和细胞内调控因子的细胞应答。已经描述了 GSK3的两种同种型(GSK3- α和-β )，基于高度的序列同源性(总体上86%，激酶结构域中97%)和生物化学特征，它们互相非常类似。然而，它们的生理学功能可能并不是完全多余的，因为小鼠中的遗传失活导致不同的表型(Lee, J. et al. , Diabetes Res Clin Pract. 2007, 77, Suppll:S49-57)。基于GSK3活性或表达的细胞靶标以及遗传或药理学调节的鉴定，GSK3看起来涉及几种严重的人疾病的分子发病机理。例如，GSK3抑制被认为在包括以下疾病的人病症中起治疗作用代谢疾病，特别是糖尿病(MacAulay, K. et al. , Expert Opin Ther Targets. 2008, 12, 1265-1274; Rayasam, G. V. et al. , Br J Pharmacol. 2009, 156, 885-898; Lee, J.et al. ,Diabetes Res Clin Pract. 2007, 77, Suppl 1:S49_57);神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病(Hooper，C. et al.，J Neurochem. 2008,104,1433-1439;Martinez, A. , Med Res Rev.2008, 28, 773-796;ffada, A. , Front Biosci.2009，14，1558-1570; Huang, H. C. et al.，Curr Drug Targets. 2006，7，1389-1397);实质肾疾病(Obligado, S. H. et al. , Kidney Int. 2008, 73, 684-690);神经和神经精神疾病，包括双相障碍(O' Brien, ff. T. et al. , Biochem Soc Trans. 2009, 37, (Pt 5) 1133-1138; Jope, R.S. et al. , Curr Drug Targets. 2006, 7, 1421-1434);心血管疾病，包括心肌梗死和中风(Juhaszova, M. et al.，Circ Res. 2009，104，1240-1252);增殖性疾病，包括癌症(Luo, J.et al.,癌症Lett. 2009，273，194-200);以及炎性病症，包括多发性硬化、关节炎和结肠炎(Jope, R. S. et al. , Neurochem Res. 2007, 32, 577-595)。已经鉴定了一些GSK3小分子抑制剂，包括氨基-嘧啶、噻二唑烷二酮、马来酰亚胺(maleiimide)、青定玉红、paullone 和 hymenialdisine (Cohen, P. et al. , Nat Rev Drug Discov. 2004, 3, 479-487;Martinez, A. , Med Res Rev. 2008，28，773-796)。最近，两种公开的 GSK3抑制剂已经进入临床开发,作为疾病改变(disease-modifying)药物用于治疗阿尔茨海默病。然而，目前已知的抑制剂的激酶选择性看起来是有限的，并且对于进一步的药物开发是关键的。此外，目前为止开发的所有GSK3抑制剂以类似的效力抑制GSK3的两种同种型 GSK3 α 和 β (Martinez A.，Med Res Rev. 2008，28，773-796)。因此，亟需进一步改进的GSK3的抑制剂。本发明提供细胞周期蛋白依赖性激酶(例如CDK9)和/或糖原合酶激酶3家族成员(例如GSK3-a和-β)的新的小分子抑制剂。合适地，所述小分子抑制剂在抑制特定的CDK(特别是CDK9)和/或糖原合酶激酶3家族成员中表现出选择性。所述小分子抑制剂对于治疗疾病状况如增殖性疾病、免疫性疾病、神经变性疾病、感染性疾病和心血管疾病可以具有治疗应用。此外，本发明的小分子抑制剂令人惊讶地在治疗炎性疾病和任何类型的疼痛中具有有益效果。目前治疗炎性疾病和任何类型的疼痛仅是部分有效的，并且许多治疗还导致虚弱或危险的副作用。例如，许多用于治疗严重疼痛的传统镇痛剂导致虚弱的副作用，例如恶心、眩晕、便秘、呼吸抑制和认知障碍(Brower, V. , Nat Biotechnol. 2000, 18, 387-391)。目前治疗炎症特别是炎性疼痛的方法致力于细胞因子抑制(如ILlβ )和抑制促炎性(pro-inflammatory) TNF α。目前批准的抗细胞因子/抗TNF α治疗基于嵌合抗体,如英利昔单抗(infliximab)和依那西普(etanercept),其减少血流中的TNF α循环。TNFa是最重要的炎症介质，其诱导重要的酶，例如C0X-2、MMP、iN0S、cPLa2等的合成。然而，这些“生物学物质(biologicals) ”的主要问题在于它们伴随有效性丧失的免疫原性潜力以及它们导致循环TNFa的几乎全或无的减少的动力学。后者可以导致严重的免疫抑制副作用。因此，这样的治疗的通常结果是部分或令人不满意的，并且在某些情况下，这些药物的副作用超出其临床效用。总之，亟需治疗炎性疾病和疼痛，特别是慢性炎性和神经性疼痛的安全且有效的方法。最近文献中描述了新的方法，如基于片段的筛选技术和基于结构的药物设计或者基于已知情况预测配体结合模式(Wyatt, P. G. et al.，J MedChem2008, 51, 4986-4999; Ghose, A. K. et al. , J Med Chem 2008,51,5149-5171)。通过CDK9/细胞周期蛋白Tl与黄酮吡多的复合物X-射线结构解析的公开进一步深入了解了CDK9 的结构特征(Baumli, S. et al.，EMBO J 2008，27，1907-1918)。定义除非特别限定，在整个说明书和权利要求书中，用语“烷基”意指CV12烷基，适合地指Ch6烷基，例如Cy烷基。烷基可以是直链或支链的。适合的烷基包括例如，甲基、乙基、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戍基(如正戍基)、己基(如正己基)、庚基(如正庚基)和辛基(如正辛基)。用语“烷”，例如，在用语“烷氧基”、“卤代烷基”和“硫烷基”中，应按照“烷基”的定义解释。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基)、丁氧基(如正丁氧基)、戊氧基(如正戊氧基)、己氧基(如正己氧基)、庚氧基(如正庚氧基)和辛氧基(如正辛氧基)。示例性的硫烷基包括甲硫基-。示例性的卤代烷基包括氟烷基如cf3。 除非特别限定，用语“烯基”意指C2_12烯基，适合地指C2_6烯基，例如C2_4烯基，所 述烯基在任何期望的位置处包含至少一个双键并且其不包含任何三键。烯基可以是直链或支链的。示例性的包含一个双键的烯基包括丙烯基和丁烯基。示例性的包含两个双键的烯基包括戊二烯基，如(1E，3E)-戊二烯基。除非特别限定，用语“炔基”意指C2_12炔基，适合地指C2_6炔基，例如C2_4炔基，所述炔基在任何期望的位置处包含至少一个三键，并且也可以包含或可以不包含一个或多个双键。炔基可以是直链或支链的。示例性的炔基包括丙炔基和丁炔基。除非特别限定，用语“亚烷基”意指式-(CH2)n-的链，其中η是整数，如1-5。除非特别限定，用语“环烷基”意指C3,环烷基(即3-10个环碳原子)，更适合地指C3_8环烷基，如c3_6环烷基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环碳原子的最适合数量是3-6。除非特别限定，用语“环烯基”意指C5,环烯基(即5-10个环碳原子)，更适合地指c5_8环烯基，如c5_6环烯基。示例性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。环碳原子的最适合数量是5-6。除非特别限定，用语“碳环基”或“碳环”意指任何这样的环系统，其中所有环原子均是碳，并且其包含3-12个环碳原子，适合地包含3-10个碳原子，而且更适合地包含3-8个碳原子。碳环基可以是饱和的或部分不饱和的，但不包括芳香环或与芳香环稠合的非芳香环。碳环基的实例包括单环环系统、双环环系统和三环环系统，特别是单环环系统和双环环系统。其他碳环基包括桥环系统(如双环[2.2. I]庚烯基)。碳环基的具体实例是环烷基。碳环基的进一步实例是环稀基。除非特别限定，用语“杂环基”或“杂环”意指其中一个或多个(如I个、2个或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子替代的碳环基。杂环基的具体实例是其中一个或多个(如I个、2个或3个，特别是I个或2个，尤其是I个)环原子被选自N、S或O (特别是N或O)的杂原子替代的环烷基(如环戊基或更特别地是环己基)。示例性的包含一个杂原子的杂环基包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶，而且，示例性的包含两个杂原子的杂环基包括吗啉和哌嗪。杂环基进一步的具体实例是其中一个或多个(如I个、2个或3个，特别是I个或2个，尤其是I个)环原子被选自N、S和0(特别是N或O)的杂原子替代的环烯基(如环己烯基)。这样的基团的实例是二氢吡喃基(如3，4- 二氢-2H-吡喃-2-基-)。除非特别限定，用语“芳基”意指C6_12芳基，适合地指C6,芳基，更适合地指C6_8芳基。芳基包含至少一个芳香环(如一个环、两个环或三个环)，但也可以包含非芳香性的额外的环。含有一个芳香环的典型芳基的实例是苯基。含有两个芳香环的典型芳基的实例是萘基。与C5_8碳环基(适合地，c5_6碳环基)稠合的苯基(如茚满)也是芳基的实例。除非特别限定，用语“杂芳基”意指这样的芳基残基，其中一个或多个(如I个、2个、3个或4个，适合地I个、2个或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子替代,或者,意指这样的5元芳香环,其包含一个或多个(如I个、2个、3个或4个,适合地I个、2个或3个)选自N、S和O的环原子。示例性的具有一个杂原子的单环杂芳基包括五元环(如吡略、咲喃、喔吩)；和六兀环(例如卩比唆，如卩比卩定_2_基、卩比卩定_3_基和批卩定_4_基)。不例性的具有两个杂原子的单环杂芳基包括五元环(如卩比唑、嚼唑、异B,惡唑、噻唑、异噻唑、咪唑，例如咪唑-I-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基)；六元环(例如，哒嗪、嘧啶、吡嗪)。示例性的 具有三个杂原子的单环杂芳基包括1，2，3-三唑和1，2，4-三唑。示例性的具有四个杂原子的单环杂芳基包括四唑。示例性的双环杂芳基包括吲哚(例如，吲哚-6-基)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、喹唑啉和嘌呤。与杂环基稠合的苯基(例如苯并_1，3-间二氧杂环戍烯-5-基、2，3- 二氢苯并1，4 二嚼英-6-基)也是杂芳基的实例。适合地，所述一个或多个杂原子是芳香环的成员。上述芳基和杂芳基当合适时可以任选地被一个或多个(如I个、2个或3个，通常为I个或2个)单价或多价官能团取代。合适的取代基包括烷基、环烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、碳环、杂环、烧氧基、环烧氧基、苯氧基、碳环氧基、杂环氧基、稀氧基、块氧基、稀基、块基、烧酸基、烧氧基烧酸基、烧氧基烧基、硝基、-S-烧基(如甲硫基)、齒素(如氣代、氣代、溴代和碘代)、氰基、羟基、-SO2烷基、-SO2环烷基、-SO2杂环、-C02H、-CO2烷基、-NH2、-NH烷基、-N (烷基)2 (如二甲基氨基)、-CO-N (烷基)2和-CO-NH (烷基)。最典型的取代基选自烧基、烧氧基、齒素、硝基和轻基。取代的芳基的实例包括4_氟-苯基、3_氟-苯基、五氟-苯基、4_轻基苯基_、
3-硝基_苯基_、4- ( 二氣甲基)-苯基_、4-苯胺基-、2-联苯基-、3-联苯基-和4-联苯基_。取代的杂芳基的实例包括N-甲基-2-吡咯基、2-甲基-I-吡咯基、3-甲基-2-吡咯基和3-苯基-I-吡咯基。-烷基芳基的实例包括苯基甲基_(即苄基)和苯基乙基、2-苯基乙-I-基、对甲苯基-甲基-、对甲苯基-乙基-、间甲苯基-甲基-、间甲苯基-乙基-、邻甲苯基-甲基-、邻甲苯基-乙基-、2-(4-乙基-苯基)-乙-I-基_、2，3-二甲基-苯基-甲基-、2，4-二甲基-苯基-甲基-、2，5-二甲基-苯基-甲基_、2，6-二甲基-苯基-甲基_、3，4-二甲基-苯基-甲基_、3，5-二甲基-苯基-甲基_、2，4，6-三甲基-苯基-甲基_、2，3-二甲基-苯基_乙基_、2，4~ _.甲基_苯基_乙基_、2，5— _.甲基_苯基_乙基_、2，6— _.甲基_苯基_乙基-、3，4-二甲基-苯基-乙基_、3，5-二甲基-苯基-乙基_、2，4，6-三甲基-苯基-乙基-、_■苯甲基(即_■苯基-甲基、_■苯基-乙基)、二苯甲基(即二苯基-甲基)、二苯基-乙基、枯基(即1_甲基_1_苯基乙基)、2-乙基_苯基_甲基_、3-乙基_苯基_甲基_、4-乙基—苯基-甲基_、2_乙基—苯基—乙基_、3_乙基—苯基—乙基_、4_乙基—苯基—乙基_、2-氟-苄基、I-甲基-2-氟-苯-6-基-甲基-、I-甲基-2-氟-苯-4-基-甲基-、I-甲基_2_氣-苯_6_基_乙基_、1_甲基_2_氣-苯_4_基_乙基_、IH-却基_甲基_、2H_却基_甲基_、IH-却基_乙基-、2H-却基_乙基_、却满基_甲基_、却满_1_丽_2-基-甲基_、茚满-I-酮-2-基-乙基-、四氢化萘基-甲基_、四氢化萘基-乙基_、芴基-甲基_、芴基-乙基_、二氢萘基-甲基_、二氢萘基-乙基-或(4-环己基)-苯基-甲基-、(4-环己基)-苯基-乙基-。最典型的-烷基芳基为苯基甲基_。-烷基杂芳基的实例包括吡啶基甲基_(如2-吡啶基甲基)、N_甲基-吡咯-2-甲基-、N-甲基-吡咯-2-乙基-、N-甲基-吡咯-3-甲基-、N-甲基-吡咯-3-乙基-、2-甲基-吡咯-I-甲基-、2-甲基-吡咯-I-乙基-、3-甲基-吡咯-I-甲基-、3-甲基-吡咯-I-乙基-、4-吡啶-甲基-、4-吡啶-乙基-、2-(噻唑-2-基)-乙基_、四氢异喹啉基-甲基_、四氢异喹啉基-乙基-、2_乙基-吲哚-I-甲基-、2-乙基-吲哚-I-乙基-、
3-乙基-吲哚-I-甲基-、3-乙基-吲哚-I-乙基-、4-甲基-吡啶-2-甲基-、4-甲基-吡啶-2-基-乙基-、4-甲基-吡啶-3-甲基、4-甲基-吡啶-3-乙基。最典型的-烷基杂芳基为吡啶基甲基_。 除非特别限定，用语烷基碳环基”意指通过亚烷基部分例如CV4亚烷基部分相连的碳环基。除非特别限定，用语烷基杂环基”意指通过亚烷基部分例如CV4亚烷基部分相连的杂环基。除非特别限定，用语烷基芳基”意指通过亚烷基部分例如CV4亚烷基部分相连的芳基。除非特别限定，用语烷基杂芳基”意指通过亚烷基部分例如CV4亚烷基部分相连的杂芳基。术语“卤素”或“配’包括氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)。术语“氨基”意指基团-NH2。立体异构体要求保护的化合物的所有可能的立体异构体均包括在本发明内。在本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况中，相应地，它们可能作为对映体存在。在所述化合物具有两个或多个手性中心的情况中，它们又可能作为非对映体存在。应理解所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明范围内。制备和分离立体异构体在用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况中，通过常规技术例如制备色谱可以分离这些异构体。所述化合物可以制备成外消旋的形式，或者，通过对映体选择性合成或者通过拆分可以制备单一的对映体。例如，通过标准技术，例如，通过与旋光性的酸如(-)_ 二对甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)_ 二对甲苯酰基-I-酒石酸形成盐来形成非对映体对，然后进行分步结晶和游离碱再生，可以将所述化合物拆分成它们的对映体成分。通过形成非对映的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，也可以拆分所述化合物。或者，使用手性HPLC柱可拆分所述化合物。药学可接受的盐鉴于游离化合物与它们的盐或溶剂合物形式的化合物之间的紧密关系，在本文中无论何时提及化合物，也意指相应的盐、溶剂合物或多晶型物，条件是在这种情况下这样是可能的或适合的。溶剂合物一些化合物可以与水形成溶剂合物(即水合物)或与常见有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也意图包括在本发明的范围内。所述化合物，包括它们的盐，还可以它们的水合物形式得到，或者包含用于它们的结晶的其他溶剂。式(I)的化合物及其适用于医学的生理学上的官能团衍生物的盐和溶剂合物是其中抗衡离子或缔合的溶剂是药学可接受的那些。但是，具有非药学可接受的抗衡离子或缔合的溶剂的盐和溶剂合物也在本发明范围内，例如，在其他化合物及它们的药学可接受的盐和溶剂合物的制备中用作中间体。
本发明的适合的盐包括与有机酸和无机酸或有机碱和无机碱形成的那些盐。药学可接受的酸加成盐包括由以下酸形成的那些盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如，被苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如I-羟基-2-萘甲酸或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1，4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯酸、丙酸、乙醇酸、羟乙磺酸、扑酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸和三氟乙酸，特别是盐酸。药学可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠和钾的那些盐、碱土金属盐如钙和镁的那些盐，以及与有机碱如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐。本发明的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式均意图包括在本发明的范围内。多晶型物晶形此外，所述化合物的一些晶形可作为多晶型物存在，并因此意图包括在本发明内。前药本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况中，本发明的治疗方法，术语“给药(给予、施用)”应包括用要求保护的化合物中的一种或多种的前药形式来治疗所述各种病症，但是在向个体给药后所述前药形式在体内转化成上述化合物。例如，在“Design of Prodrug”，ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 中，描述了选择和制备适合的前药衍生物的常规方法。保护基在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的。这可以通过常规的保护基实现，例如，在(ProtectiveGroups in Organic Chemistry, ed. McOmiej J. F. W. , Plenum Press, 1973; Greene, T. W. andWutsj P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons，1991)中所述的那些保护基，这些参考文献整体上援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以除去保护基。
如本文所用，术语“组合物”意图包括包含治疗有效量的要求保护的化合物的产品，以及直接地或间接地由要求保护的化合物的组合产生的任何产品。发明概述本发明涉及细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase)和/或糖原合酶激酶3家族成员(glycogen synthase kinase 3 family members)的抑制剂，并且涉及用于治疗和/或预防任何类型的疼痛、炎性病症、免疫性疾病、增殖性疾病、感染性疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经精神疾病、肾疾病和神经变性疾病的方法和组合物，其包括向有需要的个体给予有效量的至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk，CDK)和/或糖原合酶激酶3的抑制剂。本发明提供通式(I)的抑制剂化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所有的互变异构体和立体异构体
权利要求
1.通式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括其所有的互变异构体和立体异构体
2.如权利要求I所述的化合物，其中Ra为H。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其中X为2。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3为卤素、Cy烷基、Cy卤代烷基、CV4烧氧基或Cu齒代烧氧基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中存在两个R3基团，其中一个R3基团为卤素，并且另一个R3基团为甲氧基或卤代甲氧基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1为C5或C6碳环基、C5或C6杂环基、-C^烷基-苯基、-C1^3烷基(C5或C6杂芳基)、-CV3烷基(C5或C6碳环基)、-C^烷基(C5或C6杂环基)、苯基或者C5或C6杂芳基，其中任何上述环状基团可以任选地如权利要求I所述被取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1为环己基、环戊基、-C1^3烷基(环己基)、-CV3烷基(环戊基)；或者R1为哌啶、哌嗪、吗啉和吡咯烷、-C1^3烷基(哌啶)、-CV3烷基(哌嗪)、-Cp3烷基(吗啉)、-C1^3烷基(吡咯烷)；或者R1为苯基或-CV3烷基-苯基；或者R1为吡唆、噻唑、噻吩、-CV3烷基(吡啶)、-(V3烷基(噻唑)或者-Cp3烷基(噻吩)，其中任何上述环状基团可以任选地如权利要求I所述被取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1为-Cu烷基(碳环基)、-Cu烷基(杂环基)、-Cp3烷基(芳基)或-CV3烷基(杂芳基)，并且所述-Cp3烷基连接基团为-CH2-；-CH(CH3)-;-CH2CH(CH3)-；-CH(CH3) CH2-;或-CH2CH2-。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是未取代的，或者被选自以下的一个或多个基团取代 卤素、OH、NH2,并且对于碳环基和杂环基为=O ;或者 C1^4烷基、-O ((V4烷基)、-NH (C1^4烷基)、-NHC (O) (C1^4烷基)，任何上述基团可以进一步被卤素或OH取代；或者R3、-Ch 烷基-R3、OR3、NHR3、-NHC1^4 烷基-R3、-OC1^4 烷基-R3 ； 其中R3为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基，任何上述基团可以被一个或多个卤素、0H、NH2或Cy烷基或-0((^烷基)取代，任何所述烷基可以被卤素取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是未取代的，或者被选自以下的一个或多个基团取代 NH2,甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、=0(对于碳环基和杂环基)、NHC (O)Me、R3、NHR3 和 NHCH2R3, 其中R3为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基，任何上述基团可以被一个或多个卤素、0H、NH2或Cy烷基或-0((^烷基)取代，任何所述烷基可以被卤素取代。
11.如权利要求9或10所述的化合物，其中R3为哌啶、4-甲基哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、噻吩基(如噻吩-2-基)、噻唑基(如噻唑-2-基)、吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)和苯基。
12.如权利要求I所述的化合物，或者其药学可接受的盐、溶剂合物或晶型物，包括所有的互变异构体和立体异构体，其中所述化合物选自 N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺； 2-环己基-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环己烷-甲酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺； (2S) -N- (4- (5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-苯基丙酰胺； (2S) -N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2- (4-甲氧基苯基)-丙酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)丙酰胺的异构体； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(6-甲氧基吡啶_3_基)乙酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-4-基)丙酰胺的异构体； (2R) -N- (4- (5-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)_2_ (噻吩-2-基)丙酰胺的异构体； 2- (2-氯吡啶-4-基)-N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)乙酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯基)乙酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-4-基)丁酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-((吡啶-4-基)甲基)-丙酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-3-(吡啶-3-基)丁酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-((吡啶-3-基)甲基)-丙酰胺； 反式-3-乙酰氨基-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_吡啶-2-基)环己烷甲酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪_1_基)苯基)丙酰胺； 2-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)苄基)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_吡啶_2_基)丙酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-3- (4- (4-甲基哌嗪_1_基)苯基)丁酰胺； N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基氨基)-顺式-环己烷甲酰胺； N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-2-(2-(4-甲基哌嗪-I-基)吡啶_4_基)乙酰胺； 顺式-N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)-环己烷甲酰胺； 顺式-3-乙酰氨基-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺； (IR, 3S)-3-乙酰氨基-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)卩比唳-2-基)环戍烧甲酰胺；顺式-N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-4-(噻唑-2-基氨基)-环己烷甲酰胺； 顺式-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-4-(苯基氨基)-环己烷甲酰胺； (IR，3S)-3-(苄基氨基)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环戊烷甲酰胺； 顺式-4-(苄基氨基)-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；(IR, 3S) -N- (4- (4-氟-2-甲氧基苯基)卩比唳-2-基)-3-(苯基氨基)-环戍烧甲酰胺； (IR, 3S)-3-乙酰氨基-N-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺； (IS, 3R)_3_乙酰氨基-N-(4_(4-氟-2-甲氧基苯基)卩比唳_2_基)环戍烧甲酰胺。
13.制备权利要求1-12中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括 a.利用HATU偶联反应，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其用于医药，特别地用于治疗细胞周期蛋白依赖性激酶，特别是CDK9的活性介导的疾病和疾病状况。
15.权利要求1-12中任一项所述的化合物在制备用于治疗细胞周期蛋白依赖性激酶，特别是CDK9的活性介导的疾病和疾病状况的药物中的用途。
16.治疗细胞周期蛋白依赖性激酶，特别是CDK9的活性介导的疾病和疾病状况的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体给予有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物。
17.如权利要求14-16中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述疾病或疾病状况为疼痛、炎性疾病、免疫性疾病、增殖性疾病如癌症、感染性疾病、心血管疾病或神经变性疾病。
18.药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的化合物作为活性成分以及药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
全文摘要
通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、Ra、A、B和x如本文所定义，所述通式(I)的化合物为蛋白激酶，特别是细胞周期蛋白依赖性激酶家族和/或糖原合酶激酶3家族的成员的抑制剂，并且用于预防和/或治疗任何类型的疼痛、炎性病症、癌症、免疫性疾病、增殖性疾病、感染性疾病、心血管疾病、代谢疾病、肾疾病、神经和神经精神疾病和神经变性疾病。
文档编号A61K31/4439GK102834380SQ201180012835
公开日2012年12月19日 申请日期2011年3月10日 优先权日2010年3月10日
发明者U·海泽, A·J.·尼斯特罗杰, L·蔡特尔曼 申请人:Ingenium制药有限责任公司