专利名称：生长激素促分泌素受体配体的药物组合物的制作方法
生长激素促分泌素受体配体的药物组合物
背景技术：
本发明涉及在包含为生长激素促分泌素(GHS)受体的配体的肽或其可药用盐的组合物中的改善、制备此类组合物的方法以及应用此类组合物治疗哺乳动物的方法。特别的是，本发明涉及包含为GHS受体的配体的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌内施用于个体后，在生理PH下肽形成原位储库，其缓慢溶解并且释放进入体液和血流。本发明可以进一歩包括有机组分，例如ニ甲基こ酰胺(DMA)或平均分子量小于1000的聚こニ醇。从垂体促体素细胞(somatotrops)中脉冲式释放生长激素受两种下丘脑神经肽的调节生长激素释放激素和生长抑素。生长激素释放激素刺激生长激素的释放，而生长抑素抑制生长激素的分泌(Frohman等人，Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253和Strobi等人，Pharm a col. Rev. 1994, 46, 1-34)。
从垂体促体素细胞中释放生长激素还受生长激素释放肽(GHRP’s)的控制。发现在数种物种(包括人)中，六肽His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-酰胺(GHRP-6)以剂量依赖的方式从促体素细胞中释放生长激素(Bowers等人，Endocrinology 1984, 114, 1537-1545)。对GHRP-6的随后化学研究导致鉴定出其它潜在的生长激素促分泌素，例如GHRP-1、GHRP-2 和海沙瑞林(hexarelin) (Cheng 等人,Endocrinology 1989, 124, 2791-2798,Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides. Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders.编者:Melmed, S. ;Endocrine Research and Education, Inc. , LosAngeles, CA, USA 1993，153-157，和 Deghenghi 等人· Life Sci. 1994，54，1321-1328)GHRP-I Ala-His-D-(2，)-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ;GHRP-2 D-Ala-D-(2， )-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2 ;海沙瑞林His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys_NH2。GHRP-1、GHRP-2、GHRP-6和海沙瑞林是合成的生长激素促分泌素(GHS’ s)。GHS’ s通过不同于生长激素释放激素的机制刺激生长激素的分泌(Bowers等人，Endocrinology1984，114，1537-1545，Cheng 等人，Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. Molecular and Clinical Advances in Pituita η IDisorders.编者:Melmed,S. ;Endocrine Research and Education,Inc.,LosAngeles, CA, USA 1993，153-157，和 Deghenghi 等人，Life Sci. 1994，54，1321-1328)。肽基生长激素促分泌素的低ロ服生物利用度(〈1%)促使研究模拟GHRP-6在垂体中的作用的非肽化合物。已经报道了数种苯并内酰胺和螺环茚满刺激多种动物物种和人的生长激素释放(Smith等人,Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995，92，7001-7005，和 Chen 等人，Bioorg. Mod. Chem.Lett. 1996，6，2163-2169)。一种小螺环茚满的特别实例是 MK-0677 (Patchett 等人，Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1995，92，7001-7005)
权利要求
1.包含用作GHS受体的配体的肽或其可药用盐的澄清溶液、凝胶或半固体或混悬液的药物组合物，其中在皮下或肌内施用于个体后肽形成原位储库。
2.权利要求I的药物组合物，其中所述的原位储库缓慢溶解并且释放进入体液和血流，并且其中所述的澄清溶液是水溶液、有机溶液或具有有机组分的水溶液。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述的肽是H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-0rn-LyS-NH2 ； H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-N H2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2 ；H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc_NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-lNal-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Apc_NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc_NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-lNal-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp(^)-Pim ；H-Inp-D-lNal-D-Trp(^)-Pim ；H-Inp-D-Bal-D-Trp(^)-Pim ；H-Aib-D-Ser (Bzl)-D-Trp (^)-Pim ;或 H-Inp-D-Trp-D-2Nal(^)-Pim ；或其可药用盐。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述的肽是H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2。
5.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述的肽是双羟萘酸盐形式。
6.权利要求5的药物组合物，进ー步包含有机组分。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述的有机组分是有机聚合物、醇、DMSO、DMF或DMA。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述的有机聚合物是PEG。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述的PEG的平均分子量为约200至约10，000。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述的肽溶于PEG200或PEG400水溶液中，其中PEG与水的体积对体积比为约1:99至约99:1。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述的肽溶于PEG200或PEG400水溶液中，其中PEG与水的体积对体积比为约1:9至约1:1。
12.权利要求7的药物组合物，其中所述的醇是こ醇或异丙醇。
13.前述权利要求中任意ー项的药物组合物，其中所述的肽的重量对体积浓度为约O. lmg/mL 至约 2000mg/mL。
14.前述权利要求中任意一项的药物组合物，其中所述的组合物的pH为约3.O至约8. O。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG400/水溶液中，其中PEG400与水的体积对体积比为约I: I,并且其中肽的重量对体积浓度为约200mg/mL。
16.权利要求14的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG200/水溶液中，其中PEG200与水的体积对体积比为约I: I,并且其中肽的重量对体积浓度为约200mg/mL。
17.权利要求14的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG400/PBS溶液中，其中PEG400与PBS的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约300mg/mL。
18.权利要求14的药物组合物，其中所述的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐溶于PEG400盐溶液中，其中PEG400与盐溶液的体积对体积比为约1:1，并且其中肽的重量对体积浓度为约300mg/mL。
19.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进ー步包含防腐剤。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述的防腐剂选自间-甲酚、苯酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酷。
21.权利要求20的药物组合物,其中所述的防腐剂是以约O.01mg/mL至约100mg/mL的浓度存在的。
22.前述权利要求中任意一项的药物组合物,进ー步包含等渗剂。
23.权利要求22的药物组合物,其中所述的等渗剂是以约O.Olmg/mL至约100mg/mL的浓度存在的。
24.前述权利要求中任意一项的药物组合物,进ー步包含稳定剂。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述的稳定性选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
26.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进ー步包含表面活性剤。
27.前述权利要求中任意一项的药物组合物,进ー步包含螯合剂。
28.前述权利要求中任意一项的药物组合物,进ー步包含缓冲剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述的缓冲剂选自Tris、こ酸铵、こ酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
30.前述权利要求中任意一项的药物组合物，进一步包含二价金属。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述的二价金属是锌。
全文摘要
本发明涉及在包含为GHS受体的配体的肽或其可药用盐的组合物中的改善、制备此类组合物的方法以及应用此类组合物治疗哺乳动物的方法。特别的是，本发明涉及包含为GHS 受体的配体的H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2的双羟萘酸盐的药物组合物，并且其中，在皮下或肌内施用于个体后，在生理pH下肽形成原位储库，其缓慢溶解并且释放进入体液和血流。本发明可以进一步包括有机组分，例如二甲基乙酰胺(DMA)或平均分子量小于1000的聚乙二醇。
文档编号A61K38/08GK102821775SQ201180014235
公开日2012年12月12日 申请日期2011年3月14日 优先权日2010年3月15日
发明者董正欣, 张俊东 申请人:益普生制药股份有限公司