专利名称：稳定的x射线诊断组合物的制备的制作方法
稳定的X射线诊断组合物的制备本发明涉及诊断性的X射线组合物的制备方法。该组合物含有在药学上可接受的载体中的非离子型的X射线(X-ray)造影剂。更具体地讲，本发明涉及过饱和的X射线组合物的二级生产方法，该组合物含有在水中具有高溶解温度的X射线造影剂。当使用本发明的方法时，避免了在加热溶解过程中造影剂的降解。因此，防止了由于不完全溶解所引起的降解和沉淀。所有的诊断性成像都基于来自体内不同结构的不同信号水平的实现。因此，在X射线成像中，例如为了在图像中可见给定的身体结构，该结构引起的X射线衰减必须不同于周围组织的X射线衰减。身体结构与其周围环境之间的信号差异通常被称为对比(或造影)。已经对诊断性成像中增强对比的手段投入了很多努力，因为身体结构与其周围环境之间的对比越强，图像的质量就越高，它们对于进行诊断的医师的价值就越大。此外，对比越强，可以在成像过程中看见的身体结构就越小，即对比的提高可引起空间分辨率的提高。图像的诊断质量强烈地依赖于成像过程中的内部噪点水平，因此对比水平与噪点水平的比可被视为代表诊断图像的有效的诊断质量因素。实现该诊断质量因素的提高是长久以来并且 仍然存在的重要目标。在例如X射线的技术中，一种提高诊断质量因素的途径是将配制作为造影介质的对比增强材质引入进行成像的身体区域中。因此对X射线来说，早期造影剂的实例是不溶的无机钡盐，其增强了它们所分布的身体区域的X射线衰减。最近50年来，X射线造影剂领域以可溶性的含碘化合物为主。商用的含有碘化的造影剂的造影介质通常分为离子型单体，例如泛影葡胺(例如购自商标Gastrografen 的产品)；离子型二聚体,例如显影葡胺(例如购自商标Hexabrix 的产品)；非离子型单体，例如碘海醇(例如购自商标Omnipaque 的产品)；碘帕醇(例如购自商标Isovue 的产品)；碘美普尔(例如购自商标Iomeron 的产品)；以及非离子型二聚体碘克沙醇(例如购自商标Visipaque 的产品)。最近几十年来，碘化的X射线造影介质的临床安全性通过新试剂的发展得到了持续提高，从离子型单体(Isopaque )发展到非离子型单体(例如Omnipaque )和非离子型二聚体(例如 Visipaque )。造影介质的应用在很大程度上取决于其毒性、诊断功效、对施用该造影介质的受试者可能具有的不利效果，同时也取决于生产、储存和给药的方便性。造影介质的毒性和不利的生物学效果归因于制剂介质(即诊断组合物)的组分，例如溶剂或载体以及该造影剂本身及其组分(例如离子型造影剂的离子)以及造影介质的代谢物。非离子型X射线造影介质的制造涉及化学药品、活性药物成分(API)(即造影剂)的生产(称为初级生产)，随后是配制为药物产品(称为二级生产)，本文称之为X射线组合物。在制备X射线组合物的过程(即造影介质的二级生产)中，任选在分散至生理可耐受的载体后，将造影剂与添加剂(例如盐)混合。当含有添加剂和制备组合物时，该造影剂，例如非离子型的碘化化合物(例如非离子型的单体或非离子型的二聚体)需要完全溶解于载体中。熟知的制备X射线组合物的方法包括加热载体(例如注射用水)中的造影剂以保证完全溶解。举例来说，对于造影介质Visipaque 来说，二级生产的方法包括将造影剂碘克沙醇溶解于注射用水中，然后加热至约98°C。在该温度下加热合适的时间以确保该造影剂完全溶解。然而，不同的X射线造影剂具有不同的溶解性，导致了二级生产中的不同的问题。举例来说GE Healthcare AS的WO 2009/008734披露了新的一类化合物以及它们作为X射线造影剂的应用。所述化合物是含有两个连接的碘化苯基的二聚体。连接两个碘化苯基的桥是直链的C3-C8直链亚烃基链，该亚烃基链任选被1-6个-OH或-OCH3基所取代。申请人发现W02009/008734的式I所包括的化合物I ( 一个特定的二聚体X射线造影剂)具有有利的性质。
权利要求
1.一种X射线组合物的制备方法，所述组合物含有在载体中的X射线造影剂，所述方法包括下面的步骤 i)将含有X射线造影剂的载体的PH调节至2. 0-4. 5 ； )将步骤i)的调节PH后的组合物加热至60-200°C ； iii)将步骤ii)的组合物冷却至40-60°C； iv)将步骤iii)的加热后组合物的pH调节至7.0-8. O。
2.如权利要求I所述的方法，其中在所述制备的组合物中的游离碘的量低于30μ gI/ml。
3.如权利要求I或2所述的方法，其中所述X射线造影剂是非离子型的碘化单体、二聚体或三聚体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述X射线造影剂是式(II)的化合物及其盐或其光学活性的异构体， R — N(R7) -X-N(Re) -R 式(II) 其中 X表示C3-C8直链或支链的亚烷基部分，任选一个或两个CH2部分被氧原子、硫原子或NR4基所取代，其中亚烷基部分任选至多被6个-OR4基所取代； R4表示氢原子或C1-C4直链或支链烷基； R6和R7表示氢原子或酰基官能团，且 每个R分别相同或不同且表示三碘化的苯基，优选2，4，6-三碘化苯基，还被两个R5基所取代，其中每个R5相同或不同且表示氢原子或非离子型的亲水部分，条件是式(II)的化合物中的至少一个R5基是亲水部分。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述造影剂的X表示被一个、两个或三个羟基取代的直链亚丙基、亚丁基或亚戊基。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中R6和R7表示甲酰基或乙酰基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述X射线造影剂是化合物I。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述X射线造影剂是碘克沙醇。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中步骤i)中pH的调节通过在载体中添加氢氯酸(HCl)来进行。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤i)中调节pH后的组合物在步骤 )中加热10-240分钟。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中步骤iv)中通过添加缓冲对TRIS/TRIS HCl 来调节 pH。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在所述方法中钠离子和钙离子以盐的形式添加。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述方法还包括任何下述任选步骤过滤、稀释、填充、封装和贴标签以及在填充后的热处理。
14.由权利要求1-13中任一项所述的方法制备的X射线诊断组合物。
全文摘要
本发明涉及诊断性的X射线组合物的制备方法。所述组合物含有在药学上可接受的载体内的非离子型的X射线造影剂。更具体地，本发明涉及X射线组合物的二级生产的方法，所述组合物含有高溶解温度的X射线造影剂。当使用本发明的方法时，避免了沉淀且降低了造影剂的降解。本发明的方法包括在低pH下对碘化的X射线造影剂进行热处理。
文档编号A61K49/04GK102802671SQ201180015249
公开日2012年11月28日 申请日期2011年3月22日 优先权日2010年3月23日
发明者C.格洛加德, D-J.i.韦尔德 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司