专利名称：羟基化的磷酸化对比增强剂的制作方法
羟基化的磷酸化对比增强剂背景
本发明涉及用于磁共振成像的对比增强剂(contrast enhancement agents),更具体地讲，涉及用于制备这样的对比增强剂的金属螯合配体和金属螯合化合物。磁共振(MR)成像已经变为人体健康的关键医疗诊断工具。除了通过改善MR成像程序中获得的图像质量和可用以收集这类图像的效率两方面的技术以外，在MR成像技术中使用MR对比增强剂已经证明是有价值的。已知的MR对比增强剂遭受多种缺陷。例如，含有钆(Gd)螯合物的MR对比增强剂，尽管它们自身无毒性，但包含自由离子形式为毒性的钆离子。包含锰(Mn)的螯合物的对比增强剂可受到不合需要的螯合配体自锰金属中心的离解作用。多种其它金属螯合物可用作MR对比增强剂，但是通常不比钆螯合物有效和/或不能在成像过程之后以足够高的速率自受试者的体内清除。已付出相当的努力和创造性来减少包含钆螯合物的MR对比增强剂的潜在毒性和 控制其生物分布。潜在的MR对比增强剂应呈现良好的体内和体外稳定性，以及在MR成像过程之后迅速自体内清除。包含顺磁性铁中心的MR对比增强剂是有吸引力的，因为与钆相比较，铁具有广泛而基本上无害的天然生物化学。这已造成使用铁基材料作为MR成像的对比剂的兴趣增大。存在对用于MR成像的另外的含铁对比增强剂的需求，所述对比增强剂呈现优于或相当于已知对比增强剂的性能，同时提供一种或多种另外的优点，比如在较低的患者剂量下改善的图像质量、当需要较高剂量时较大的患者耐受性和安全性、以及在成像过程之后改善自患者体内的清除。简短描述
在一个实施方案中，本发明提供包含具有以下结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂
权利要求
1.一种包含具有以下结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂
2.一种具有以下结构II及其盐的对比增强剂
3.依据权利要求2的对比增强剂，其为外消旋体、单一的对映体、富含对映体的组合物或非对映体的混合物。
4.依据权利要求2的对比增强剂，其具有以下结构III及其盐
5.依据权利要求2的对比增强剂，其具有以下结构IV及其盐
6.依据权利要求2的对比增强剂，其具有以下结构V及其盐
7.依据权利要求2的对比增强剂，其具有以下结构VI及其盐
8.依据权利要求2的对比增强剂，其具有以下结构VII及其盐
9.依据权利要求2的对比增强剂，其具有以下结构VIII及其盐
10.一种具有以下理想化结构XIII及其盐的金属螯合配体
11.依据权利要求10的金属螯合配体，其具有以下理想化结构XIV及其盐
12.依据权利要求10的金属螯合配体，其具有以下理想化结构XV及其盐
13.依据权利要求10的金属螯合配体，其具有以下理想化结构XVI及其盐
14.依据权利要求10的金属螯合配体，其具有以下理想化结构XVII及其盐(
15.—种包含具有以下结构II及其盐的对比增强剂的药物制剂
16.依据权利要求15的药物制剂，其中所述对比增强剂具有以下结构III及其盐
17.一种具有以下结构XX的保护的配体前体
18.依据权利要求17的保护的配体前体，其中R12在每次出现时独立地为乙基、三氯乙基、￠-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。
19.依据权利要求17的保护的配体前体，其具有以下结构XXI
20.依据权利要求17的保护的配体前体，其具有以下结构XXII
21.依据权利要求17的保护的配体前体，其为外消旋体、单一的对映体、富含对映体的组合物或非对映体的混合物。
全文摘要
在一方面，本发明提供了包含具有以下结构I的铁螯合物及其盐的对比增强剂，其中R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基，和b为0-4；R2-R7在每次出现时独立地为氢、C1-C3羟基烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中的至少一个为羟基或C1-C3羟基烷基；和其中Q为一个或多个平衡电荷的反离子。本发明也提供具有结构IX的金属螯合配体和包含所述对比增强剂I的药物制剂。
文档编号A61K49/10GK102811748SQ201180016869
公开日2012年12月5日 申请日期2011年3月30日 优先权日2010年3月31日
发明者B.J.格里蒙德, M.J.里舍尔, J.C.德普伊, R.张 申请人:通用电气公司