专利名称：用于丙型肝炎的治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于丙型肝炎的治疗剂和具有抗HCV活性的新型化合物。
背景技术：
人丙型肝炎病毒(HCV)是归类为黄病毒(Flaviviridge)科丙型肝炎病毒属的RNA病毒，该病毒是1989年在美国发现的。在日本，HCV携带者数量推断为约1，600，000人，其占总人口的I. 3%。约半数感染有HCV的患者发展为急性肝炎，约70%的急性肝炎发展为慢性病。在病状发展到慢性肝炎时，约20%的这种患者发展为肝硬化并最终发展为肝癌。在日本，毎年有30，000患者死于肝硬化，3，000患者死于肝癌。此外，HCV携帯者的数量在全世界推断约为100，000，000 (非专利文献I和2)。因此，感染HCV的患者数量是庞大的，且这些患者非常可能发展为肝癌、肝功能衰 竭或其他不治之症，甚至死亡。因此，关于其预防、诊断和治疗，已经积极开展了研究。关于丙型肝炎的诊断，已经积极开展了 HCV蛋白质的免疫学分析和HCV基因组的结构分析，已经开发了包括使用HCV特异抗体的HCV化验技术和HCV基因组的定量检查技术。然而，目前仍没有有效治疗HCV的疫苗，且对HCV的治疗仅限于使用干扰素结合利巴韦林的治疗(非专利文献3)。但是，干扰素对在日本常见的HCV-Ib的药效较差，两种药剂都具有强副作用，而且是昂贵的。因此需要开发新型抗HCV药物。通常，抗HCV药物通过阻止HCV生命周期中的某ー步骤而发挥其药理学活性。HCV生命周期如下所述。附着到宿主细胞表面上的HCV经胞吞作用侵入宿主细胞内。侵入宿主细胞内的HCV基因组RNA产生由约3，000个氨基酸残基构成的前体蛋白。用该HCV基因组编码的NS3和NS4蛋白酶或宿主细胞的信号肽酶处理这种前体蛋白质，生成约10种病毒蛋白，例如衣壳蛋白、包膜蛋白、NS3和NS4蛋白酶和NS5B RNA聚合酶。然后，通过NS5B RNA聚合酶复制的基因组RNA在a -葡糖苷酶存在下与该衣壳蛋白和包膜蛋白聚集，形成病毒粒子。所得到的HCV病毒粒子从宿主细胞中释放出(非专利文献4)。过去已经开发且目前已经过临床试验的抗HCV药物根据HCV生命周期分类为RNA聚合酶抑制剂类、蛋白酶抑制剂类、a -葡糖苷酶抑制剂类或其他类型。例如，RNA聚合酶抑制剂类药物例如MK-7009 (核苷，Merck)和R7128 (核苷，Pharmasset/Roche)处于临床试验第 I 阶段，VCH-759 (非核昔，Virochem)、R1626 (核昔，Roche)和 Valopicitabine(核苷，Idenix)进展到第II阶段。蛋白酶抑制剂类药物ITMN-191 (R-7227，InterMune/Roche)进展到第 I 阶段，TMC435350 (Medivir/Tibotec)进展到第 II 阶段，Boceprevir(SCH 503034, Schering)和 Telaprevir (Vertex)进展到第 III 阶段。此外，亲环素抑制剂类药物DEBI0-025 (DEBIO)和葡糖苷酶I抑制剂类药物Celgosivir (MIGEBIX)进展到第II阶段(非专利文献5和6)。如上所述，已经开发了几种抗HCV药物，且其临床试验也正在进行中，然而，已经报道出现了对这种药物具有抗性的病毒。因此，迫切需要开发以与已知抗HCV药物不同的机理发挥抗HCV活性的新型抗HCV药物。在开发以与已知抗HCV药物相同或相似的机理发挥抗HCV活性的抗HCV药物吋，将这些已知抗HCV药物的结构作为先导化合物适当改进，使得能够制备很多具有类似结构的化合物。然而，为了开发对抗药性病毒发挥抗HCV活性的新型抗HCV药物，需要在使用HCV在化验系统中实际检测其药理学活性的同时筛选化合物以发现新型先导化合物。然而，除特定的病毒株之外，HCV不能在试管中培养。这使得对先导化合物的有效筛选变得困难，因此阻碍了利用高通量筛选的抗HCV药物的发现和研究。作为克服该问题的方法，开发了用于在不包括HCV生产的培养细胞中复制HCV基因组的系统(HCV复制子细胞系统)。最初开发的该HCV复制子细胞是包括HCV基因组复制必需的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B区域和5’ -和3’ -非翻译区域的亚基因组复制子。目前，已经制备了 HCV基因组的全长复制子。因为该HCV基因组在该HCV复制子细胞培养系统中是自主复制的，因此测定细胞中的HCV RNA以及对在细胞中表达的HCV抗原水平进行免疫化学定量能够定量评价供试化合物对HCV増殖的活性(非专利文献7)。
使用该HCV复制子细胞进行抗HCV药物的发现和研究。例如，据报告利巴韦林衍生物(VX497 (IC50=O. 5 ii m))和NS3蛋白酶抑制剂类化合物A (IC50=L 4um)对抑制该HCV基因组的复制具有活性(非专利文献8)
现有技术文献 非专利文献
非专利文献 I :Liang, T. J. , Rehermann, B.，Seeff, L. B. , Hoofnagle, J. H.,Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis し.，Ann.Intern. Med. , 2000, vol. 132, pp. 296-305
非专利文献 2 Kim, S. R.，Kudo, M.，Hino, 0.，Han, K. H.，Chung, Y. H.，Lee,H. S. , Organizing Committee of Japan-Korea Liver Symposium, Epidemiology ofhepatocellular carcinoma in Japan and Korea, A review, Oncology, 2008, vol.75 (SI), pp. 13-16
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非专利文献 8 =Nobuyuki Kato, Virus, vol. 52，No. I, pp. 157-162，2002 发明概述
本发明的目的是提供用于丙型肝炎的治疗剂，其包含具有可用于治疗丙型肝炎的抗HCV活性的化合物作为活性组分。特别地，为了克服现有技术的缺点(即抗HCV活性不足和副作用強)，本发明意于开发显示高的抗HCV活性和副作用减弱的化合物，由此提供该化合物在丙型肝炎的治疗中的药物应用。本发明人为了实现以上目的研究了各种方式，结果发现了ー组具有菲啶-6-酮骨架的化合物具有高的抗HCV活性。由此完成了本发明。特别地,本发明总结如下
(I)用于丙型肝炎的治疗剂，包含式(I)所示化合物或其药用可接受的盐作为活性组
分
R5 Rf # <!) r2A-ん
其中
R1选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基和杂芳基烷基(这些基团各自独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代通素、OH、NH2, NO2, C(O)Z (其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、Q- (C1-C8烷基)、Q- (C2-C8烯基)、Q- (C2-C8炔基)、Q- (C3-C6环烷基)、Q- (C3-C6环烯基)、Q- (C4-C6环炔基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S));和
R2-R9各自独立地选自由以下基团构成的取代基组A :氢、卤素、羟基、C(O)Z (其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基或NH2 )、Q- (C1-C8 烧基)、Q- (C2-C8 烯基)、Q- (C2-C8 块基)、Q- (C3-C6 环烧基)、Q- (C3-C6 环烯基)、Q-(C4-C6环炔基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q_(芳基烷基)、Q-(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基和杂芳基烷基(这些基团各自独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代^ 、oh、nh2、no2、c(o)z (其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q-(C2-C8烯基)、Q-(C2-C8炔基)、Q- (C3-C6环烧基)、Q- (C3-C6环稀基)、Q- (C4-C6环块基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S))，限定条件如下r2-r5中任两个与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代^ 、oh、nh2、no2、c(o)z (其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基或NH2XC1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、Q- (C1-C8烷基)、Q- (C2-C8烯基)、Q- (C2-C8炔基)、Q- (C3-C6环烧基)、Q- (C3-C6环稀基)、Q- (C4-C6环块基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是O或S));或者
R6-R8中任两个与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代卤素、OH、NH2, NO2, C(O)Z (其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、 杂芳基、杂芳基烷基、Q- (C1-C8烷基)、Q- (C2-C8烯基)、Q- (C2-C8炔基)、Q- (C3-C6环烷基)、Q- (C3-C6环烯基)、Q- (C4-C6环炔基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S))，
以下化合物除外5- 丁基-I-甲基菲啶_6 (5H)-酮、5- 丁基-3-甲基菲啶-6 (5H)-酮、
5-丁基-4-甲基菲啶-6 (5H)-酮、5-丁基-7-甲基菲啶_6 (5H)-酮、5-丁基-8-甲基菲啶-6 (5H)-酮、5- 丁基-9-甲基菲啶-6 (5H)-酮、5- 丁基-10-甲基菲啶_6 (5H)-酮、5- 丁基苯并[c]菲啶_6(5H)_酮和5-丁基苯并[k]菲啶_6(5H)_酮。(2)由式(IA)所示的化合物或其盐
权利要求
1.用于丙型肝炎的治疗剂，包含式(I)所示化合物或其药用可接受的盐作为活性组分
2.权利要求I的用于丙型肝炎的治疗剂，其中R2-R9满足下列条件[1]_[5]中的任意项 [1]R5-R9是氢原子，R2-R4中任ー个是选自取代基组A的基团，其余基团是氢原子； [2]R6-R9是氢原子，R2-R5中R2和R3或R3和R4与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代適素、OH、NH2, NO2, C(O)Z(其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环块基或NH2)、C1-C8烧基、C2-C8稀基、C2-C8块基、C3-C6环烧基、C3-C6环稀基、C4-C6环块基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q-(C2-C8烯基)、Q- (C2-C8 块基)、Q- (C3-C6 环烧基)、Q- (C3-C6 环稀基)、Q- (C4-C6 环块基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q_(芳基烷基)、Q_(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S))，其余基团是氢原子； [3]R2-R5是氢原子，R6-R9中R6和R7或R7和R8与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代適素、OH、NH2, NO2, C(O)Z(其中Z是氢、羟基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环块基或NH2)、C1-C8烧基、C2-C8稀基、C2-C8块基、C3-C6环烧基、C3-C6环稀基、C4-C6环块基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q-(C2-C8烯基)、Q- (C2-C8 块基)、Q- (C3-C6 环烧基)、Q- (C3-C6 环稀基)、Q- (C4-C6 环块基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q_(芳基烷基)、Q_(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S))，其余基团是氢原子； [4]R3是2’-羟基-1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基或2’-苯甲氧基-1’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙基，R2和R4-R9中的不超过3个各自独立地是选自取代基组A的基团，其余基团是氢原子；和 [5]R3是2’-羟基-1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基或2’-苯甲氧基-I，，I，，I，，3，，3，，3，-六氟丙基，R2和R4-R9中R4和R5或R7和R8与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被选自以下的一个或多个基团取代卤素、0H、NH2、NO2、C(O)Z (其中 Z 是氢、羟基、C1-C8 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C6 环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基或NH2)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C4-C6环炔基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、Q-(C1-C8烷基)、Q- (C2-C8 烯基)、Q- (C2-C8 块基)、Q- (C3-C6 环烧基)、Q- (C3-C6 环烯基)、Q- (C4-C6 环块基)、Q-(杂环基)、Q-(芳基)、Q-(芳基烷基)、Q-(杂芳基)和Q-(杂芳基烷基)(其中Q是0或S))，其余基团中的任一个选自取代基组A，其余基团是氢原子。
3.权利要求I或2的用于丙型肝炎的治疗剂，其中R1是选自由丁基、苯甲基、己基和环己基甲基组成的组中的基团。
4.权利要求2或3的用于丙型肝炎的治疗剂，其中R2-R9满足条件[1]，且选自取代基组A的基团是氢、氟、三氟甲基、1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基、异丙基、2’-羟基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙基或叔丁基。
5.权利要求4的用于丙型肝炎的治疗剂，其中选自取代基组A的基团是氢。
6.权利要求2或3的用于丙型肝炎的治疗剂，R2-R9满足条件[2]或[3]，稠合到菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被ー个或多个C1-C8烷基取代。
7.权利要求2或3的用于丙型肝炎的治疗剂，其中R2-R9满足条件[4]，选自取代基A的基团是羟基或甲氧基。
8.权利要求2或3的用于丙型肝炎的治疗剂，其中R2-R9满足条件[5]，且稠合到菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基是未取代的1，3-间ニ氧杂环戊烯。
9.权利要求I的用于丙型肝炎的治疗剂，其中式(I)所示化合物选自由以下化合物构成的组 5- 丁基-2- (2’ -轻基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)-菲唳-6 (5H)-酮； 5-苯甲基-2-(2’ -轻基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)-菲唳-6 (5H)-酮； 5-己基-2- (2，-轻基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2，-基)-菲唆-6 (5H)-酮； 5-环己基甲基-2- (2’ -轻基-1’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)-菲啶-6(5H)_ 酮； 5- 丁基-I-异丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-2-异丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-3-异丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5-丁基-2-叔丁基菲啶-6 (5H)-酮； 6-丁基苯并[a]菲啶-5 (6H)-酮； 6- 丁基苯并[b]菲啶-5 (6H)-酮； 6-丁基苯并[i]菲啶-5 (6H)-酮； 5-丁基苯并[j]菲啶-6 (5H)-酮； 6_ 丁基-8，9，10，11-四氢-8，8，11，11-四甲基苯并[2，3-b]菲啶 _5(6H)_ 酮； 2-(2’-苯甲氧基-1’，1’，I’，3’，3’，3’-六氟丙烧-2’ -基)-5- 丁基-3-甲氧基菲啶-6(5H)_ 酮； 4-丁基-11-(1’，1’，1’，3’，3’，3’_ 六氟-2’ -轻基丙烧-2’ -基)-I-甲氧基-[1,3]间ニ氧杂环戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮；和.11-(2’ -苯甲氧基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)_4_ 丁基-7-甲氧基-[1，3]间ニ氧杂环戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮。
10.式(IA)所示的化合物或其盐
11.权利要求10的化合物或其盐，其中R2a-R9a满足下列条件[1A]-[5A]中的任意项 [1A] R5a-R9a是氢原子，R2a-R4a中任ー个是选自取代基组B的基团，其余基团是氢原子； [2A] R6a-R9a是氢原子，R2a-R5a中R2a和R3a或R3a和R4a与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被ー个或多个C1-C8烷基取代)，其余基团是氢原子；[3A] R2a-R5a是氢原子，R6a-R9a中R6a和Rta或Rta和R8a与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被ー个或多个C1-C8烷基取代)，其余基团是氢原子；[4A] R3a是2’-羟基-1’，1’，1’，3’，3’，3’-六氟丙基或2’ -苯甲氧基-I，，I，，I，，3，，3，，3，-六氟丙基，R2a和R4a-R9a中的不超过3个各自独立地是选自取代基组B的基团，其余基团是氢原子；和 [5A] R3a是2’-羟基-1’，1’，1’，3’，3’，3’_六氟丙基或2’ -苯甲氧基-I，，I，，I，，3，，3，，3，-六氟丙基，R2a和R4a-R9a中R4a和R5a或R7a和R8a与它们所结合的菲啶环上的碳原子一起可以形成稠合到该菲啶环上的环烷基、杂环基或芳基(稠合到该菲啶环上的该环烷基、杂环基或芳基独立地未取代或被选自以下的一个或多个ら-ら烷基取代)，其它基团中的任一个选自取代基组B，其余基团是氢原子。
12.权利要求10或11的化合物或其盐，其中Ria是丁基。
13.权利要求10的化合物或其盐，其中式(IA)所示化合物选自由以下化合物构成的组5- 丁基-2- (2’ -轻基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)-菲唳-6 (5H)-酮；5-环己基甲基-2- (2’ -轻基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)-菲啶-6(5H)_ 酮； 5- 丁基-I-异丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-2-异丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5- 丁基-3-异丙基菲啶-6 (5H)-酮； 5-丁基-2-叔丁基菲啶-6 (5H)-酮； 6-丁基苯并[a]菲啶-5 (6H)-酮； 6-丁基苯并[b]菲啶-5 (6H)-酮； 6-丁基苯并[i]菲啶-5 (6H)-酮； 5- 丁基苯并[j]菲啶-6 (5H)-酮； 6_ 丁基-8，9，10，11-四氢-8，8，11，11-四甲基苯并[2，3-b]菲啶 _5(6H)_ 酮； 2- (2’ -苯甲氧基-1’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)-5- 丁基-3-甲氧基菲啶-6(5H)_ 酮； 4-丁基-11-(1’，1’，1’，3’，3’，3’_ 六氟-2’ -轻基丙烧-2’ -基)-7-甲氧基-[1,3]间ニ氧杂环戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮；和 11_(2’ -苯甲氧基-I’，I’，I’，3’，3’，3’ -六氟丙烧-2’ -基)_4_ 丁基-7-甲氧基-[1，3]间ニ氧杂环戊烯[4，5-c]菲啶_5(4H)_酮。
14.权利要求10的式(IA)所示化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤
15.权利要求10的式(IA)所示化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤步骤(2C):使式(IV”)所示的N-取代苯胺结合到式(III)所示的苯甲酰卤上
16.权利要求10的式(IA)所示化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤 步骤(4C):使式(IV”)所示的N-取代苯胺结合到式(III’)所示的卤代苯甲酸上
全文摘要
本发明涉及用于丙型肝炎的治疗剂，包括具有可用于治疗丙型肝炎的抗HCV活性的化合物作为活性组分。该用于丙型肝炎的治疗剂包括式(I)所示化合物或其药用可接受的盐作为活性组分。
文档编号A61K31/473GK102812007SQ20118001697
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月31日 优先权日2010年2月1日
发明者马场昌范, 桥本祐一, 青山洋史, 杉田和幸, 中村政彦, 青山惇, 浦田泰生 申请人:国立大学法人鹿儿岛大学, 癌康理生物制药株式会社