用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备、使用方法

专利名称：用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物及其制备、使用方法
技术领域：
本发明涉及神经病学和药物学领域。更具体而言，本发明公开了微剂量的锂化合物，尤其是盐治疗阿尔茨海默病的应用。结果显示，作为GSK3 0酶的抑制剂，微剂量锂盐的施用是已知的减缓或阻止阿尔茨海默病的进程和渐进性认知退化的对老年人无毒的替代物。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种具有重大社会经济影响的神经退行性疾病，占大于65岁人群痴呆病例总数的约50 60%。该病影响约I. 5%的65 69岁人群，21%的85 86岁人群，以及39%的大于90岁的人群，困扰全世界约1500万人群。由于其对个人、家庭、保健体系以及整个社会的巨大影响，认为该病是主要的健康问题之一，因为半数患者收治于 保健机构，而其余患者则在有能照料他们的家庭成员、亲属及朋友的家中接受治疗。而监护这些患者总会给家庭带来巨大的情感、心理和财务压力，因为治疗非常昂贵，并且患者逐渐丧失运动和学习功能，开始无法识别近亲。科学家预计，约400万人罹患该病，65岁后该病的发病率每5年翻一番。此外，在大多数工业化国家中，大于65岁人群是增长最为迅速的一部分，预计到2050年至少到达1900万人。预计该份额的半数会患某种形式的阿尔茨海默病。认知和精神运动功能的逐渐退化过程，最初由德国病理学家爱罗斯·阿兹海默(Alois Alzheimer)于1907年报道，从临床症状发作到死亡，持续约8. 5至10年。与较高级的心理功能相关的大脑区域，尤其是新皮质和海马体，是受由阿尔茨海默病引发的生化变化影响最大的区域。阿尔茨海默病最明显的发病原因是老年性血小板中淀粉样_β肽的胞外沉积的出现和胞内神经元纤维的不稳定形成。除了认知能力丧失及痴呆外，这一整个过程导致神经元功能丧失以及突触损伤，伴随记忆力、运动协调和推理损伤。神经元的细胞骨架由三个主要成分组成微管、微丝和中间纤维。微管是直径25nm的空心圆柱体,总长可达超过20 μ m。管壁由直径约5nm的球状蛋白质微管蛋白凝集。Tau蛋白是一群在正常情况下稳定微管的神经元蛋白。Tau蛋白对调节轴突运输的微管动态和神经突生长至关重要。Tau的全部功能受特异性位点的磷酸化调节。在生理条件下，每种亚型的tau蛋白在不同位点磷酸化。多种蛋白激酶在体外将tau蛋白磷酸化，而原位的话，所述激酶种类少得多。蛋白激酶A是调节微管亲和力的激酶，周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)l/p35[p25]及激酶3_β糖原合成酶(GSK3)在原位磷酸化tau蛋白。据认为,GSK3-0在病理条件下发挥tau蛋白的磷酸化调节的作用。GSK3是一种调节酶，在身体中广泛高表达，并在脑中，尤其是海马体中大量表达。其涉及多种底物的磷酸化，并调节许多生理过程，例如糖原代谢、基因表达、凋亡、信号转导和细胞命运特化。其参与诸如tau蛋白等结构蛋白和转录因子的代谢信号传导。阿尔茨海默病患者脑中GSK3增加，导致tau蛋白的过磷酸化以及在双螺旋丝中累积的微管的不稳定性。这些，连同淀粉样β蛋白，导致神经元功能丧失的退化，并因此导致阿尔茨海默病。GSK3-0酶涉及引起阿尔茨海默病中脑部损伤的几乎所有反应。在转染细胞中，随着GSK3-0的表达增加，tau的磷酸化和微管的不稳定性也增加。锂是研究最多的GSK3-0酶抑制剂。在发现锂在治疗双相障碍症中的抗躁狂性能约50年后，据鉴定GSK3-0被认定为其主要靶标。锂的情绪稳定性能，GSK3-0抑制剂的胰岛素模拟性能，GSK3-i3_依赖性tau蛋白异常磷酸化，以及阿尔茨海默病中β淀粉样物质的产生，鼓舞了对GSK3-0的有效选择性的抑制剂的寻找。迄今为止，已报道了超过30种抑制剂。现在存在的对阿尔茨海默病的治疗包括胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(Rivastigmine),以及NMDA受体的非竞争性拮抗剂美金刚(Me mantine)。这些药物具有相对安全和温和的症状改善。尚无药物能阻止疾病进程和渐进性认知退化。考虑到仅为症状性并且不能满足延缓甚至预防阿尔茨海默病的需求的现有药物的局限，本发明提供一种治疗该病的锂，因为其为GSK-3 0酶的有效抑制剂，如前所示，除了执行其他神经保护功能之外，GSK-3 0已知涉及该疾病的发病机理。然而，由于高剂量的锂尤其对老年群体具有毒性，我们选择使用微剂量的锂，正如在法国所用的，以治疗抑郁症患者和在低剂量确证有效的患者。在本专利范围内，找到一些相关文献，将在以下对其进行描述。文献EP O 234 733记载了治疗包括阿尔茨海默病在内的老年病的方法。该文献记载了使用生理学上可接受的锂化合物治疗老年病。准确剂量依赖于患者体重以及病情严重性等因素，建议日剂量为I 2000mg。本发明与该文献的不同之处在于规定使用数值比上述文献所述更低的每日微剂量的锂盐，以便更加安全和产生令人满意的结果。文献WO 2007/132293公开了一种使用包含日剂量的制剂治疗神经系统病变的方法。该文献记载了根据其在体内的新陈代谢治疗中枢神经系统疾病(CNS，其为包含阿尔茨海默病的类别)的方法和制剂。该文献还记载了治疗、预防或处理与中枢神经系统疾病相关状况通常所用的总剂量为O. I lOOOOmg。本发明与该文献的不同之处在于特别使用锂化合物用于特定治疗阿尔茨海默病，该数据在该文献中未提及。文献WO 1995/14481记载了联合使用锂化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂预防阿尔茨海默病。本发明与该文献的不同之处在于不包括联合使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，而仅包含使用微剂量的锂化合物治疗阿尔茨海默病。本发明提供了一种解决当前阿尔茨海默病治疗局限的问题的替代方案，其被证实无毒性，本文所述文献均未单独实现。结合来看，所述文献中也无足够的数据产生本发明所实现的效果。在数十年使用高剂量的锂化合物之后，仍无已知报导，显著降低含锂化合物的剂量而无损功效，正如本发明所揭示。因此，从文献中可以明确，没有发现预期或暗示本发明的教导的文献，因此，此处提出的方案与现有技术相比具有新颖性和创造性。

发明内容
本发明一个目的是提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的治疗替代物。一方面，作为发明的一个目的，本发明提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述组合物包括微剂量的锂的化合物。在一个优选方面，作为发明的另一个目的，提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包括a)药学上可接受的载体；以及b)每日最多O. 28mg的至少一种选自包括锂盐或其组合的组中的活性成分。优选地，所述锂盐是葡萄糖酸锂、碳酸锂或其组合。

本发明的另一个目的是制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的方法。所述方法包括将药学上可接受的载体与至少一种活性成分一起配制，所述活性成分包括X y (浓度)的选自锂的化合物，或其组合。本发明的另一个目的是微剂量的锂化合物在制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。在以下说明书中本发明的这些及其他目的会由本领域技术人员和与该方面利益相关的公司立即意识到，并将足够详细地描述，以能够重现。


图I显示具有阿尔茨海默病症状的患者的年龄和性别分布。X轴表示以年为单位的年龄，Y轴表示患者数量。黑色结果表示男性患者，白色结果表示女性患者。图2显示参与研究的患者的年龄和性别分布。X轴表示以年为单位的年龄，Y轴表示患者数量。黑色结果表示男性患者，白色结果表示女性患者。图3表示参与实验方案之前4个季度中研究参与者的分数，其中(M)简易精神状态检查(MMSE)分数；(T)季度时间；(L)来自用用锂治疗的组的结果；以及(C)来自对照组的结果。图4显示年龄和性别方案参与者的分布(p=0. 3860)，其中(M)男性；(F)女性；Y轴表示以年为单位的年龄。图5显示治疗组和对照组中女性参与者的年龄组之间的比较(ρ=0. 7582)，其中(FT)受治疗的女性；(FC)女性对照；Υ轴表示以年为单位的年龄。图6显示治疗组和对照组中男性参与者的年龄组之间的比较(ρ=0. 6162)，其中(MT)受治疗的男性；(MC)男性对照；Υ轴表示以年为单位的年龄。图7显示治疗组和对照组中研究参与者的年龄组之间的比较(ρ=0. 4278)，其中(T)受治疗；(C)对照；Υ轴表示以年为单位的年龄。图8显示在实验方案期间，对照组和锂治疗组参与者在MMSE中的表现。通过双因素方差分析和 Bonferroni 检测进行统计学比较。(*)P〈0. 01 ； (**)Ρ〈0· 05 ； (a)P〈0. 001 ； (M)丽SE中的表现；(T)季度时间。图9显示在通过性别进行分析的六个季度的研究中患者的丽SE分数的结果(F1. 317=0. 5853，ρ=0· 4448 ；F 317=0. O. 1545，ρ=0· 9786)，其中:(M) MMSE 中的表现；(T)季度时间；(MT)受治疗的男性；(FT)受治疗的女性。图10，11和12显示通过年龄进行分析的对照组和锂治疗组中丽SE的演变，其中图10表示61 70岁年龄组，图11表示71 80岁年龄组，图12表示大于80岁的年龄组。我们能够看出70 80岁年龄组和大于80岁的年龄组之间的显著性差异。我们也能看出60 70岁年龄组中并无差异。
具体实施例方式本发明提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的治疗替代物。一方面，本发明提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，所述组合物包括微剂量的锂化合物。在一个优选方面，提供用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包括a)药学上可接受的载体；以及b)最多O. 28mg (日剂量)的至少一种选自包括锂盐或其组合的组中的活性成分。
优选地，所述锂盐是葡萄糖酸锂、碳酸锂或其组合。本发明还提供制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的方法。所述方法包括将药学上可接受的载体与至少一种活性成分一起配制，所述活性成分包括最多O. 28mg(日剂量)的选自锂的化合物，或其组合。优选地，所述锂化合物为舌下药丸(sublingual globule)形式。本发明还提供微剂量的锂化合物在制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。以下所示实施例仅用于举例说明实施本发明的多种方式之一，对其范围并无限制。用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物本发明用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的特征在于，其包括a)药学上可接受的载体；以及b)最多O. 28mg (日剂量)的至少一种选自包括锂盐或其组合的组中的活性成分。药学上可接受的载体本发明的载剂(vehicle)包括任何药学上可接受的载体，其可以是，但不限于片齐U、胶囊或滴剂。锂盐要使用的锂盐可以包括，但不限于葡萄糖酸锂或碳酸锂。制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的方法本发明制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的方法包括生产所述药物组合物的方式，其可以是，但不限于生产片剂、胶囊或滴剂的方式。实施例I.优诜实施方式材料与方法经人类研究伦理委员会(Ethics Committee on Human Research)批准后选取患者。入诜标准经DSM-IV和NINCDS-ADRDA标准临床诊断为阿尔茨海默病并接受治疗的患者。所述患者经简易精神状态检查(Mini Mental State Examination, MMSE)选取，MMSE为每次拜访时询问患者的调查问卷，最高分数为30分。简易精神状态检查设计用于临床实践评估老年患者的认知状况变化(Folstein等，1975年)。其检测时间和空间定向、短期记忆力(或即时注意)和回忆、计算、失用以及语言和视觉空间技能。其可用作认知损伤筛选测试或用作床边认知评估。认为葡萄牙版本的MMSE (Bertolucci等，1994年)对筛选和监测非卧床老年人是可靠且足够的(Lawrence等,2008年)。MMSE包括11项，分为2部分。第一部分要求口头回答定向、记忆力和注意力的问题，第二部分要求回答阅读和书写技巧的问题，其评估约会、遵守口头和书面命令、撰写句子和临摹图画(多边形)的能力(Folstein等，1975年)。最常用于表明值得进一步调查的认知损伤的分界点是24分。一些作者建议采用25分以增加对轻度痴呆的灵敏度(Kay等，1985年)。分界点经常随教育水平调整，因为一刀切会在接受更多教育的人中漏掉病例，并在接受更少教育的人中产生假阳性。一些作者建议24分的分界点，其经证明对于受教育大于9年的人群是良好的，而17分的分界值对于接受更少教育的人群是极好的(Bravo，H6bert，1997年)。一些巴西作者研究了量表的检测特性。因此，为了评价寻求医院的医学筛 选服务的人群的认知表现，Bertolucci对530个人应用了 MMSE。根据以下教育水平，我们发现了用于诊断认知功能衰退的不同分界点文盲是13，低等和中等教育是18，高等教育是26，灵敏度分别为 82. 4%,75. 6% 和 80%,特异性分别为 97. 5%,96. 6% 和 95. 6% (Bertolucci等，1994 年)。作为对本临床试验中所有患者实施的测试，以及在老年病例中实施和用于调查具有痴呆风险患者的认知评估量表(Almeida，1998年)，MMSE是选择入取和监测本调查中患者的参数，其由卫生部采用的药物分配使用和标准规定。所有参与患者评估的医疗专家均接受充分培训，有资格进行MMSE的事实也与该选择相关。包含的第二项测试会产生无法测量的方法误差。根据之前提到的标准，患者由神经病学家、精神病学家或老年病学家诊断患有由于阿尔茨海默病而罹患痴呆的患者。患者呈现的MMSE分数对于大于4年教育的患者必须等于或大于12，对于最多4年教育的患者必须大于或等于9 (Almeida，1998年)。这些测试可由主治医师在临床中常规进行，并记入患者档案。排除标准将大于4年教育而丽SE分数低于12以及低于4年教育而丽SE分数低于9的患有双相障碍症并接受治疗的患者，或用锂治疗的患者排除在外，因为他们处于该疾病的晚期。不满60岁的患者也被排除。实施调杳在本研究开始时我们起初考虑了正在接受治疗的346名患者的病历。在对每位会晤的患者进行入选和排除标准评估后，选取166名患者。正式签署免费及完全同意条款(Terms of Free and Clear Consent)。留在该研究中的是75名女性和40名男性，两名患者被告知不具有能参加本调查的分数。于是，研究中剩余73名女性和40名男性。所用样本利用公式进行分析，以由不同人群比较两种方法(Program DIMAM I. 0) (Arango, 2005),并且允许的取样误差是2. 4 ;标准偏差4. 9,检定力(testing power) 95%。公式n=(临界值2χ δ 2)/d2n=(l. 962X4. 92)/0. 82n=115在本发明的优选实施例中，测试的药物是2ml溶液中剂量为8. 140mg的葡萄糖酸锂，其相当于舌下施用O. 28mg或O. 04mMol的该金属。使用两种剂型(presentation),—种包含葡萄糖酸锂，另一种包含安慰剂(无水葡萄糖和净化水)。两种剂型由存在于安慰剂组或锂组的标签区分，而研究者和MMSE的实施者并不知晓。患者以盲选的方式从两组中选取，按出场次序具有或不具有标志(stamp)，第一个具有标记(seal)，然后交替直至最后一个患者。制剂也以碳酸锂进行评估，每一剂相当于剂量为O. 28mg的金属。由于IOOOmg葡萄糖酸锂具有4. 95mMol锂，8. 140mg葡萄糖酸锂具有O. 04mMol锂，IOOOmg碳酸锂具有27mMol锂，为了得到0.04mMol锂，施用剂量为1.5mg。该剂量的碳酸锂并未市售，因而开发并使用I. 5mg剂量的碳酸锂舌下药丸。由主治医师进行新的MMSE时，患者至少每3个月接受会诊。每3个月对患者进行跟踪，同时送药并进行面谈，在关注MMSE结果的同时也关注电子表格中的并发症，这由服务医生进行(doctors of the service)。追溯样本同质性,进行统计学分析，涉及年龄、性别、初始丽SE分数、研究开始前一年丽SE的发展，诊断为可能患有阿尔茨海默病的时间以及其他药物对患者所用锂可能造成的影响。统计用于分析的软件是GraphPad Prism 3.0。利用学生t检验对未配对样品进行样本同质性的评估。利用双因素方差分析(ANOVA)进行锂组和对照组的丽SE分数之间的统计学比较。在ANOVA中，考虑治疗因素(对照vs锂)和时间(随时间的MMSE分数)。ANOVA在Bonferroni检验(Bonferroni test)之后进行。为了比较对照组和锂组中可能的阿尔茨海默病的诊断时间，我们使用Fisher精确检验(Fisher exact test)。为了比较可能对使用锂的结果产生影响的药物的使用，我们使用X平方分布检验(Chi square test)。当p〈0. 05时认为差异显著。39结果临床和研究人群的总数分析基于DSM-IV和NINCDS-ADRDA标准使临床患者接受治疗。研究所实施的临床患者总人群的特征(年龄，性别和MMSE)通过分析病历而确定。患者根据年龄和性别分组。总数346名患者中，70%是女性，30%是男性。据观察，82%的患者年龄为71 90岁(图I)。参与者为75名女性和40名男性，年龄为51 92岁，其中86%年龄为71 90岁，65%为女性，35%为男性(图2)。开始治疗前对研究对象进行丽SE检查。为了评估选定组在丽SE中的表现，对研究开始前4个季度中获得的分数进行评估。结果显示，对照组和治疗组均未呈现出治疗和时间因素之间的显著性差异(分别为Fl, 301=2. 185ρ=0· 1404，F3, 301=1. 800ρ=0. 1472，图3) ο Bonferroni检验也无显著性差异。参与本方案的女性和男性的平均年龄之间无显著性差异(分别为78. 00±0. 8165岁和 76. 80± I. 092 岁，ρ=0· 3860)(图 4)。当通过比较按性别区分的对照组和锂组的年龄时无显著性差异，男性(对照组为
77.30±1· 833 岁，锂组为 76. 61 ± I. 279 岁，P=O. 7582)和女性(对照组为 78. 58±0· 8464岁，锂组为TL 78± I. 451岁，p=0. 6162)(图5和6)。对不按性别进行区分的对照组和治疗组之间的年龄进行比较也未显示出组之间的差异(治疗组为77. 40 ±0. 9769岁，对照组为
78.39±0· 7656 岁，P=O. 4278 ;图 7)。对于诊断为阿尔茨海默病的时间在方案开始前6年以及超过6年的个体数，对照组和治疗组之间无显著性差异(Fisher精确检验)(表I)。
表I.锂组和对照组之间诊断为可能患阿尔茨海默病的时间的比较(个体数量)。
开始时间〈6年开始时间>6年 锂458
对照438为了评估某些能够直接或间接作用于阿尔茨海默病治疗的药物的可能影响，我们评估了对照组和锂组之间使用这些药物的患者的分布。我们评估了以下药物的使用者胆碱酯酶抑制剂，NMDA受体抑制剂,血管紧张素转化酶抑制剂和降血糖药(Hypoglycaemic)。对于任何上述药物在对照组和锂组之间都未观察到显著性差异(表2)。表2.锂组和对照组中患者所用各种药物之间的比较。
乙酰胆碱酯I NMDA受体抑I血管紧张素转化降血糖药~ 酶抑制剂制剂酶抑制剂" 12645198
对照2246157使用微剂量锂的治疗对诊断患有阿尔茨海默病患者的记忆力的效果在评估季度性的丽SE检查所获取的分数时，与使用微剂量锂的治疗组维持丽SE分数相反，对照组中获得的MMSE分数显著降低。双因素方差分析显示，在治疗因素方面对照组和锂组处理因素之间存在显著性差异(F1，614=65. 81p〈0. 0001)。在时间因素方面不存在显著性差异(F5，614=1. 695p=0. 1336 ;图8)。通过Bonferroni过程的后续分析表明，在即将入选本实验方案(O季度)前进行的MMSE在对照组和锂组之间未显示显著性差异(分别为18±0· 67，n=57，以及19±0· 63，η=56，Ρ=0· 17)。从第一季度开始，对照和锂盐组之间观察到显著性差异(分别为16. 91 ±0.83，以及20. 57±0. 66，Ρ〈0. 01)，直至研究结束(第5季度，对照组为14±1. 326，锂盐组为20±0. 9，Ρ〈0. 001)。参与者性别对用锂进行治疗的影响的分析为了确定性别能否影响治疗效果，对治疗组中男性和女性获得的分数进行比较。在治疗和时间因素方面无显著性差异(分别为F1，317=0. 5853，ρ=0. 4448，以及FO. O. 1545=5. 317，ρ=0. 9786，图9)。在后续的通过Bonferroni过程进行分析中也无显著性差异。桉年龄分组中使用锂讲行治疗的效果为了确定锂的疗效是否受参与者年龄组影响，将组分为61 70岁组，71 80岁组和大于80岁组。值得注意的是，由于按全部组的年龄进行细分，该分析的效力受制于样本大小。61 70岁在治疗因素上对照组和锂组之间的比较显示出显著性差异(F1，62=8. 487，p=0. 0053)，而在时间因素上并无显著性差异(F5, 62=0. 1849，p=0. 9670 ;图
10)，其特征在于由对照组参与者获得的MMSE分数的降低。通过Bonferroni检测进行的随后分析显示无显著性差异。71 80岁在该年龄组中，在治疗因素上存在显著性差异(Fl，302=29.6，p〈0. 0001)，而在时间因素上未观察到统计学上的显著性差异(F5，302=1. 410，p=0. 2744，图
11)。治疗因素上的差异的特征在于对照组中MMSE分数的降低，同时用锂治疗的组中这些值保持稳定。通过Bonfeironi检测进行的随后分析显示在第4、5季度的评估时在对照组中这些值显著降低。大于80岁与在71 80岁年龄组中获得的结果类似，在丽SE分数上在用锂治疗的组中大于80岁的参与者与显示了该分数的显著降低的对照受试对象相比具有更好的分数(治疗因素F1，225=19. 53，p〈0. 0001)。在时间因素上无显著性差异(F5，225=1. 108，P=O. 3571 ;图12)。通过Bonferroni检测进行的分析显示在第4、5季度的评估时在对照组中这些丽SE分数显著降低。获得的结果表明，微剂量的锂似乎维持患有阿尔茨海默病个体的记忆力。另外，在大于70岁的患者中对治疗的响应似乎更显著。该过程中涉及的生化和组织学变化仍需要确认。由于在所研究的剂量展现出低风险和低成本，锂对稳定患有阿尔茨海默病个体的认知过程能够具有重大的治疗价值。本领域技术人员将领会本文所示教导，并能以所示形式和落入所附权利要求书范 围的其他变体重现本发明。
权利要求
1.用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于，其包括 a)药学上可接受的载体；以及 b)毎日最多O.28mg的至少ー种选自包括锂盐或其组合的组中的活性成分。
2.根据权利要求I的药物组合物，其包含微剂量的锂化合物。
3.根据权利要求I的药物组合物，其特征在于，所述锂盐是葡萄糖酸锂、碳酸锂或其组ムロ ο
4.制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物组合物的方法，其包括将药学上可接受的载体与至少ー种活性成分一起配制，所述活性成分包括X y(浓度)的选自 锂的化合物，或其组合。
5.微剂量的锂化合物在制备用于治疗性治疗或预防性治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及微剂量的锂化合物用于治疗阿尔茨海默病的应用。结果显示，微剂量锂的施用提供了一种用于减缓或停止该疾病发病进程和渐进性认知退化的经证明对老年人无毒的替代物。
文档编号A61K9/08GK102858349SQ201180017938
公开日2013年1月2日 申请日期2011年4月7日 优先权日2010年4月7日
发明者赫德森·德·苏泽布克, 麻里埃尔扎·安德拉德·嫩埃斯 申请人:阿纳尔多·维埃拉·德卡瓦略基金会