专利名称：治疗呼吸道病症或疾病的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗、缓解、防止或减轻哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的症状或恶化，其中肺功能降低是典型症状。
背景技术：
哮喘是支气管气道慢性疾病。据信全球至少3亿人受哮喘影响。哮喘的症状可由气道的炎症和可逆收缩引起，范围从喘鸣到呼吸暂停到危及生命的哮喘发作。据信哮喘的患病率在过去30年中翻倍。所述疾病的经济影响示例包括旷课或旷工和对医疗体系的依赖增加。尽管哮喘影响所有年龄和种族的人，但其被认为是儿童遭受的最常见慢性疾病。2000年预计仅美国有超过530万18岁以下的儿童患哮喘，且在之前的 15年中5岁以下儿童的哮喘率增加了 160%。目前没有理由预期该趋势未来会减缓，大量治疗试验正在进行中。尽管进行了充分的研究，但哮喘发病的潜在机制复杂且尚未完全理解。气道炎症、气道反应性过高和气道重建被认为是哮喘的通常潜在病理特征。目前了解的更具体的哮喘病理特征包括下述产生IgE，气道平滑肌(ASM)和杯状细胞肥大/增生，粘液分泌过多，嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和单核细胞浸润入气道粘膜下层，肥大细胞和巨噬细胞活化，气道上皮细胞脱落和从Th2细胞和活化的炎性细胞中释放一定范围的介质，其损伤粘膜上皮衬并促进过度修复响应(Hansbro, N. G.,等，Pharmacology&Therapeutics (2008) 117:313-353)。哮喘无法治愈。但有可用于辅助患者控制哮喘的药物治疗，尤其是对潜在的症状和恶化或已存在的病症。目前可用的药物治疗包括支气管扩张剂如茶碱、抗胆碱能药(如异丙托铵)、短效选择性β2-肾上腺素能受体激动剂(如丙卡特罗、吡布特罗和沙丁胺醇(又称为舒喘宁))、吸入式长效β 2-肾上腺素能受体激动剂(LABA)(如沙美特罗和福莫特罗)、白三烯改性剂或白三烯受体拮抗剂(LTRA;如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特和齐留通)；吸入式皮质类固醇(如氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、氟尼缩松、倍氯米松、莫米松和环索奈德)；和口服/静脉内皮质类固醇(如氯泼尼松和甲泼尼龙)，这些由于有严重副作用而保留用于严重哮喘发作的治疗。吸入式皮质类固醇可与长效β_肾上腺素能受体激动剂或短效β_肾上腺素能受体激动剂组合。吸入式皮质类固醇、长效β_肾上腺素能受体激动剂和白三烯改性剂无效时或由于不良作用必须避免时，抗IgE单克隆抗体奥玛珠单抗(omalizumab)可皮下给予。然而，奥玛珠单抗是相对昂贵的疗程(Fanta, C. H. , New Eng.J.Med(2009)360(10):1002-1014)。此外，这些哮喘药物的递送模式很重要，且优选例如吸入或气溶胶递送皮质类固醇，因为相比口服治疗其在肺中的药物局部效果最大，且全身苜1J 作用最小° (Takizawa, H.，Recent Patents on Inf lammation&AIlergyDrug Discovery (2009) 3 (3) :232-239 和 Fanta, C.H·，New Eng.J.Med(2009)360(10):1002-1014)。
然而对哮喘药物的响应在患者之间不同。认为一种或多种这些类型的药物对最多至50%的哮喘没有治疗益处。严重的副作用也与各种哮喘药物有关(Duan，Q.L.和Tantisira, K. G. , Current Pharmaceutical Design (2009) 15 (32):3742-3753)。慢性阻塞性肺病(COPD)又称为慢性支气管炎或肺气肿，是无法治愈的不可逆肺病。预计全球有2. I亿人患COPD且接下来的10年中COPD相关死亡会增加超过30%。病症表征为肺气流持续阻塞且危及生命。COPD的症状目前用协助缓解通向肺的气流阻塞的哮喘药物来控制，如支气管扩张剂。由于目前哮喘或COPD无法治愈，推荐患者通过避免可能诱因其症状恶化的某些事件或风险因素来控制这些潜在或已存在的病症。哮喘发作的诱因有多种且包括运动、冷气、污染物、刺激物、食物过敏、过敏原以及细菌和病毒呼吸道感染。吸烟被认为是COPD的主要原因，尽管其它风险因素包括空气污染物、灰尘和化学烟雾、刺激物和烟气和儿童时期频繁的下呼吸道感染。 暴露于某些诱因如食物过敏、刺激物如烟和过敏原可通过患者加以注意和/或生活方式改变而最小化。然而其他诱因如细菌或病毒呼吸道感染更难避免，这是由于其可在人群中传播。已研究许多有关哮喘的呼吸道病毒感染。病毒感染的情况中，推测上皮释放许多重要因子，包括细胞因子(干扰素(IFN-α，IFN-HFN-X )、白介素(IL_lb，IL-6, IL-8,IL-10, IL-11, IL-16)和肿瘤坏死因子(TNF-α));趋化因子(IL-8，单核细胞趋化蛋白(MCP-1, MCP-4)，巨噬细胞抑制蛋白(MIP-1 a，MIP-3 a，调节活化正常T细胞表达和分泌(RANTES)和嗜伊红粒细胞趋化蛋白(1，2，上皮嗜中性粒细胞活化肽-78 (ENA-78)，IFN-Y诱导蛋白-IO(IP-IO));主要组织相容性(MHC)分子(细胞粘附分子(MHC I1MHC II));粘附分子(ICAM-1，VCAM-1，Ep-CAM);整联蛋白(a 1-6，8，9);模式识别受体(toll-样受体(bl，4-6，8，TLR 1-10));脂质介导物(前列腺素(CD14，PGE2, PGF2x)，白三烯(血栓烷B2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4));生长因子(表皮 GF,血小板衍生 GF,转化 GF (TGF) - a，β )，碱性成纤维细胞GF (bFGF)，胰岛素样GF)和集落刺激因子(粒细胞CSF (G-CSF)，粒细胞-巨噬细胞CSF (GM-CSF));抗微生物肽(防御素(α，β，溶菌酶)，胶原凝集素(col lectins)(乳铁蛋白，表面活性剂蛋白-A，D);神经肽(内皮肽(P物质))；粘液素(降钙素基因-相关肽(CGRP));氧自由基；和气体(一氧化氮)(Hansbro, N. G.,等·，Pharmacology&Therapeutics(2008)117:313-353)。所述研究的许多呼吸道病毒感染中有关哮喘的为鼻病毒感染或人鼻病毒(HRV)。HRV被认为是普通感冒中预计30 - 35%的病原体，且预计仅美国每年发生10亿次普通感冒事件。然而目前没有鼻病毒感染的批准治疗方法。两种可能的HRV候选物称为吸入式吡罗达韦(pirodavir)和口服普来可那利(pleconaril),其由于缺乏证实的益处和美国食品和药品管理局(FDA)安全性考虑而尚未进展到临床(Rohde, G. , Infectious Disorders-DrugTargets (2009)9:126-132)。最近公开的W02010/009288中指出，“ 口服给予普来可那利对哮喘恶化没有效果”。已进行临床试验评估普来可那利鼻喷对哮喘的效果，然而目前该试验的结果尚未发布(参见美国政府临床试验鉴定号NCT/00394914，http://www.clinicaltrials. rov/ct2/show/NCT00394914/)o因此哮喘患者有很大的风险由诸如普通感冒等事件引起严重哮喘。coro患者也易受HRV感染的影响。因此，现在仍需要缓解、防止或减轻哮喘和COPD症状或恶化的有效药物。
发明内容
现已发现对HRV有效的特定化合物在治疗、缓解、防止或减轻哮喘或COPD症状或恶化中有用。因此在一个方面，提供治疗或缓解哮喘症状的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑或其药学上可接受的盐给予需要的对象。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}_苯并[d]异Hg唑或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解哮喘症状的药物中的应用。
另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}_苯并[d]异_<唑或其药学上可接受的盐用于治疗或缓解哮喘症状。在一个方面，提供降低哮喘恶化发生率或防止其恶化的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑或其药学上可接受的盐给予有风险的对象。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}_苯并[d]异Hg唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低哮喘恶化发生率或防止其恶化的药物中的应用。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}_苯并[d]异噁唑或其药学上可接受的盐用于降低哮喘恶化发生率或防止其恶化。在一个方面，提供治疗或缓解COPD症状的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异Hg唑或其药学上可接受的盐给予需要的对象。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解coro症状的药物中的应用。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐用于治疗或缓解coro症状。在一个方面，提供降低coro恶化发生率或防止其恶化的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑或其药学上可接受的盐给予有风险的对象。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低coro恶化发生率或防止其恶化的药物中的应用。另一方面提供3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异μ 唑或其药学上可接受的盐用于降低coro恶化发生率或防止其恶化。在一个实施方式中，所述哮喘或COPD患者感染HRV或有感染HRV的风险。
在其他实施方式中，给药是口服给药、经鼻给药、吸入、吹入或静脉内给药。口服给药尤其优选。在另一实施方式中，所述口服给药是口服肠道给药。在另一实施方式中，所述口服给予的3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)_哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑或其药学上可接受的盐是固体形式或液体形式。在另一实施方式中，所述固体形式是片剂或胶囊。在另一实施方式中，所述3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_苯并[d]异Hf!卩生或其药学上可接受的盐以每天Img-SOOmg的剂量给予。在另一实施方式中，所述3-乙氧基-6-{2-[1-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异H恶唑或其药学上可接受的盐与至少一种哮喘药物分别、同时或依次联合给予。在一个方面，本发明提供含3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌 啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异1 唑或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘药物的药物组合。附图
简要说明图I :柱状图显不通过就25mg、IOOmg和400mg 3_乙氧基-6-{2-[l_(6-甲基-咕嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑相对安慰剂而培养ITT群((±90和95%置信区间)的HRV AUC病毒负荷。图2 :柱状图显示就衍生自正常供体、哮喘供体和COPD供体的组织而言，人呼吸道上皮组织的人类细胞衍生组织培养模型(EpiAirway 系统)中3_乙氧基_6-{2-[1-(6_甲基-哒嗪-3-基)_哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑游离碱的初步结果(n=l)。发明详述3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异Hg唑如W002/50045所公开(其通过引用全文纳入本文)且具有下述结构
人J°、显示3-乙氧基-6- {2-[I- (6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异《S唑在体外具有抗HRV活性(相对HRV株系2的IC5tlO. 001 μ g/ml和相对HRV株系 14 的 IC50O. 005 μ g/ml)。目前显示3-乙氧基-6- {2- [I- (6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑和其药学上可接受的盐在治疗、缓解、防止或减轻哮喘或COPD的症状和恶化中有效。不希望被理论所限制，认为3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)_哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异叱唑和其药学上可接受的盐有效靶向哮喘或COPD的症状或恶化的病毒诱因，所述病毒诱因目前没有批准的疗法。哮喘患者可为成人(彡18岁)或儿童(〈18岁)。在儿童哮喘患者的情况中，所述哮喘通常指儿科哮喘。所述患者可为轻度、中度或严重哮喘(用全球防治哮喘“GINA”指南评估)。由于呼吸道病症和疾病如哮喘和COPD的复杂特性，目前需要有效的治疗和控制策略。因此设想的替代策略是补充目前处方的治疗活性试剂(和药物)以控制或防止呼吸道病症和疾病的患者如哮喘患者(尤其是儿童)和COPD患者中的症状。一种该策略涉及将3-乙氧基-6- {2-[I- (6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异Bi唑或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘药物联合给予。该组合中，给药模式可涉及以相同或分别的剂型通过同一或不同给药途径分别、同时或依次给予3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异M唑或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘药物。因此，一个实施方式提供3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_苯并[d]异呢卩生或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘药物的联合给予。在另一方面，还提供含3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异9恶唑或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘药物的药物组合。通常所述药物组合还包括药学上可接受的佐剂、稀释剂或运载体。哮喘药物的示例包括茶碱、抗胆碱能药(如异丙托铵)、短效选择性β 2-肾上腺素能受体激动剂(如丙卡特罗、吡布特罗和沙丁胺醇(又称为舒喘宁))、吸入式长效β2-肾上腺素能受体激动剂(LABA)(如沙美特罗和福莫特罗)、白三烯改性剂或白三烯受体拮抗剂(LTRA;如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特和齐留通)；吸入式皮质类固醇(如氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、氟尼缩松、倍氯米松、莫米松和环索奈德)；和口服/静脉内皮质类固醇(如氯泼尼松和甲泼尼龙)。特别优选支气管扩张剂和皮质类固醇。在一些实施方式中，所述药物组合是其中混合了 3-乙氧基-6-{2-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘剂的药物组合物。通常所述药物组合物还包括药学上可接受的佐剂、稀释剂或运载体。在其他实施方式中，提供药物组合作为3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)_哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐和其他哮喘剂部分的药盒。在这些实施方式中，所述部分的药盒中各组分以适于和其他组分联合给予的形式提供。在此方面，所述部分的药盒中的两种组分可为(i)作为单独制剂提供(即彼此独立)，之后聚集起来用于在组合治疗中彼此联合使用；或(ii)作为组合包的单独组分一起包装并呈现，用于在组合治疗中彼此联合使用。通常该药物组合的各组分还包括药学上可接受的佐剂、稀释剂或运载体。根据本发明，3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}_苯并[d]异_唑或其药学上可接受的盐可用任何方法给予，包括口服、经鼻、静脉内或通过吸入或吹入。在一些实施方式中，3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异( 唑或其药学上可接受的盐配制用于经鼻给予、静脉内给予、吸入或吹入。优选口服给予，因此在一些实施方式中，3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异Hg唑或其药学上可接受的盐配制用于口服递送。
药物制剂包括适于口服(包括口服肠道给药)、直肠、经鼻、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内给予)的那些或以适于吸入或吹入给予的形式。提供的组合物优选为适于口服或经鼻给药的形式或通过吸入或吹入或静脉注射的形式。液体优选用于静脉内给予。在一些实施方式中，所述组合物适于通过鼻内递送、吸入或吹入。液体和粉末通常优选经鼻给予。在一些实施方式中，所述组合物适于口服给予。尤其优选口服组合物或制剂，且可采用液体或固体形式。所述形式的示例包括片剂、胶囊、悬浮液、乳剂和糖浆。固体形式如片剂和胶囊尤其优选。合适的固体形式制品还可包括旨在临使用前转变为液体形式制品以用于口服的那些。3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异噁唑或其药学上可接受的盐可与一种或多种药学上可接受的运载体、稀释剂和/或赋形剂一起配制。运载体和/或稀释剂包括任何和所有溶剂(包括用于形成溶剂化物如氢氧化物 时)、分散介质、包被、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对药物活性物质使用这些介质和试剂是本领域众所周知的。运载体和赋形剂理想上为“药学上可接受”，表示所述运载体或赋形剂与组合物或制剂的其他成分基本相容且对对象基本无害。可例如通过使用常规固体或液体载剂或稀释剂以及适于所需给药模式的药学添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、风味剂等)按照如药学制剂领域熟知的那些技术(参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy (《雷明登药物科学与实践》)第 2I版,2005，利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins))来配制所述活性成分。合适的运载体示例为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、凝胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。合适的液体形式制品包括溶液、悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。制备适于口服使用的水溶液可通过将3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐溶于水中并根据需要添加合适着色剂、风味剂、稳定剂和增稠剂。适于口服使用的水溶液可通过用黏性材料将细碎活性成分分散于水中制备，所述黏性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的或其他熟知的悬浮剂。固体形式制品包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、锭剂、栓剂和可分散的粒剂。术语“制品”包括3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)_哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异RS唑或其药学上可接受的盐与作为运载体的包封材料的制剂，从而提供具有或不具有运载体的活性成分被运载体围绕的胶囊。干粉的形式中，所述制品可为例如合适的粉末基料中的化合物混合物，所述基料如葡萄糖、乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。乳糖是优选的粉末基料。所述粉末化合物或组合物可以单位剂量形式存在。在粉末中，运载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，所述活性组分与具有所需结合能力的运载体以合适比例混合并压缩为所需的形状和大小。优选的口服给药固体形式制品为片剂、丸剂、锭剂和胶囊，片剂和胶囊尤其优选。在单位剂量形式中，所述制品再分为含适量3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异Hg唑或其药学上可接受的盐的单位剂量，且该形式中可用作固体如片剂或填充胶囊，或者液体如溶液、悬液、乳剂、酏剂或填充其的胶囊，这些都用于口服，栓剂形式用于直肠给药或无菌注射溶液形式用于肠胃外使用(包括皮下)。单位剂型可为包装的制品，所述包装包括不连续量的制品，如小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉末。所述单位剂型自身还可为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂或其可为适量的任何这些包装形式。该单位剂型可包含任何合适的有效量活性成分，其与所用的预期每日剂量范围相当。每剂型含0.1-1000毫克活性成分的制剂提供代表性的单位剂型。在一些实施方式中，3-乙氧基-6- {2-[I- (6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐以每天lmg-800mg的剂量给予,或每天lmg-600mg、每天lmg_400mg、每天lmg-200mg或每天lmg-100mg。所述剂型可包括本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。在具有治疗作用组合物中活性化合物的量应足以获得合适剂量。旨在给予呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，所述化合物通常具有小颗粒尺寸。该颗粒尺寸可通过本领域已知方法获得，如喷雾干燥或微粉化。给予呼吸道可通过用常规方法将溶液或悬液直接应用于鼻腔来实现，例如用滴管、吸液管或喷雾。所述制剂可以单一或多剂量形式提供。这可通过例如气溶胶制剂实现，其中活性成分通过加压计量吸入器的方 法或以具有合适推进剂如氢氟烷(HFA)推进剂的加压包装形式提供。还可用不使用推进剂的干粉吸入器和喷雾器。适于注射用途的药品形式包括无菌注射溶液或者分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液的无菌粉末。它应该在制造和储存条件下稳定，并且能够抵抗微生物如细菌或真菌的氧化和污染作用而保存。适于注射使用的药物形式可通过任何合适途径递送，包括静脉内、肌肉内、大脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。需要时，可使用适合产生活性成分缓释的制剂。药学上可接受的盐的示例包括药学上可接受的阳离子盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵；药学上可接受的无机酸的酸加成盐，如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或药学上可接受的有机酸盐，如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸、戊酸和乳清酸。胺基盐还可包括季铵盐，其中氨基氮原子载有合适的有机基团如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。在一些实施方式中，优选如W02009/143571所述(其通过引用全文纳入本文)配制3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑为其双磷酸二氢盐和/或硫酸盐。在一些实施方式中，含3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_苯并[d]异Bg唑或其药学上可接受的盐的本发明药物和药物组合可与使用所述药物或药物组合的说明书一起提供。在一些实施方式中，本发明方法和3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑或其药学上可接受的盐在所述应用中的使用还可包括使用说明书。 在这些实施方式中，所述说明书还表明具体给药方案、给药模式或其他，从而指示患者或医师例如如何将药物、组合或方法应用于预期用途。例如所述说明书可指示在治疗或缓解已存在或潜在的哮喘或COPD的症状中如何使用药物或组合或执行方法。所述说明书可指示在降低已存在或潜在哮喘或COPD的恶化或防止其恶化中如何使用药物或组合或执行方法。所述说明书可指示将3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐和其他药物如哮喘药物分另U、同时或依次给予。本文所用的术语“对象”指任何对象，优选脊椎动物对象，甚至更优选哺乳动物对象，其需要治疗、缓解、防止或降低症状或恶化。通常所述对象是易患哮喘或coro或已存在哮喘或COPD的人。本文所用的哮喘或COPD的“症状”指肺功能降低(包括减少肺体积)、咳嗽、喘鸣、呼吸暂停和气道坏死。本文所用的“缓解”症状指降低症状的严重性或频率或二者都降低。本文所用的哮喘和COPD的“恶化”指刺激对病症或疾病的效果，其在没有所述刺激时不会发生。该恶化的示例是更频繁的发作和发作加重如更严重的症状。
实施例现在描述本发明，但不受参考下述实施例的限制。实施例III期双盲、安慰剂对照研究以检测口服3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪3-基)_派啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嚼·;唑在实验鼻病毒刺激模型中的预防效力研究设计为安慰剂对照、双盲、随机、平行组临床试验。研究目的为检测每日两次给予25mg、IOOmg或400mg 3-乙氧基-6- {2-[I- (6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑持续10天的效力、安全性和药代动力学。特定评估3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑防止实验HRV感染的效力(病毒攻击设计)。41个健康男性志愿者参与本研究。活性物的剂量水平是25mg、IOOmg和400mg且口服胶囊给予的剂量是25mg、IOOmg和200mg。第-2天至第6天每天两次给药活性物或安慰剂，然后是第7天早晨的单一剂量。第O天晚间剂量后约1-2小时给对象接种攻击病毒(HRV39)。取洗鼻样品用于病毒负荷评估。进行上呼吸道疾病症状的自述和医师报告评估。取血液样品用于检测抗HRV抗体和用于分析血清和血浆中活性物和代谢物的血浆浓度。测量鼻分泌物的粘液重量。用菲希尔精确检验在安慰剂和活性物各剂量水平之间比较感染发生率。用具有固定治疗效果的方差模型分析在安慰剂和活性物各剂量水平之间比较源自聚合酶链式反应(PCR)和培养数据的效力参数。本研究证明预防使用时，3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异唑以剂量相关方式降低对象的HRV39感染发生率。第I天-第6天的HRV病毒负荷(AUC##^P AUCrai)和峰值病毒负荷与安慰剂有剂量相关差异。这些差异在每日两次400mg剂量水平相比安慰剂在统计上显著。培养结果见图I。实施例2用于人呼吸道上皮组织的人类细胞来源组织培养模型(EpiAirway 系统)EpiAirway 系统(MT公司(MatTek Corporation),马萨诸塞州阿什兰)是人细胞源性、完全分化的、分泌型三维组织培养模型。EpiAirway 系统由微孔膜上体外培养的非永生、人源性气管/支气管上皮细胞组成。初级细胞形成伪分层、高度分化的组织培养模型，与人呼吸道上皮组织非常相似。培养组织的组织学截面图显示出类似于正常人支气管的伪分层、黏膜纤毛表型(Sheasgreen, J. K. M,等，The Toxicologist (1999) 48 (1_S) : Astract#594)。上皮完全分化为顶层具有功能性纤毛。EpiAirway 系统还展示了与天然气管/支气管上皮类似的屏障特性，包括功能性紧密连接所赋予的跨上皮电阻发展。MT公司的EpiAirway体外人气管/支气管组织等价物可从患病个体的气道上皮中生成(Hayden, P. J. , Jackson, Jr. , G. R. , Bolmarcich, J.,和 Klausner, Μ. MT 公司,马萨诸塞州阿什兰，美国胸科协会会议上提出，5月(2009))。这些组织是哮喘和COPD的优秀体外人类模型，提供动物模型不能提供的重要独特性质，包括针对人类个体变异性和遗传因子的能力，其也是测定哮喘和COPD恶化的人病毒引发机制的方法。其上培养初级细胞的微孔膜可在置于细胞培养板孔内的插入物上发现。分层的细胞在气液界面(ALI)的膜上生长。通过添加试验培养基到所述孔中维持细胞生长。在培养过程的具体点，从组织顶端(顶部)表面移除所有液体，然后所述组织仅通过基底侧(底部) 表面培养，保持与MT公司的专有试验培养基接触。因此，所述组织部分暴露于空气。由于鼻病毒通过结合整个呼吸道的上皮细胞来起始感染，病毒可加入所述组织的顶端表面以模仿所述呼吸道通过空气暴露于HRV。化合物的抗病毒活性可通过添加与所述组织的基底侧表面接触的试验培养基来评估。用EpiAirway 系统进行产量降低试验EpiAirway 系统中3_乙氧基_6_ {2_[I- (6_甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异Hg唑游离碱针对HRV血清型14的抗病毒活性用病毒产量降低试验测量以测定使病毒效价降低50% (EC50)的测试化合物的浓度。根据生产商实验方案(EpiAirway HTS-96使用方案)平衡EpiAirway 系统(MT公司，马萨诸塞州阿什兰；目录号AIR-196-HTS)的96孔板。简言之，250 μ LEpiAirway 无血清培养基(MT公司，目录号AIR-100-MM-ASY)加入进料塔板，使培养基接触所述组织的基底侧表面。所述板在潮湿的5%C02气体中37° C孵育至少18小时(三洋MC0-17AIC孵育器；量子科学公司(Quantum Scientific)，澳大利亚密尔顿)。然后从各孔中移除试验培养基。通过在试验培养基中连续稀释制备O. 09ng/mL-l. 14 μ g/mL(0. 24nM_2. 98 μ M)的9种3-乙氧基-6-{2-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异噁唑游离碱浓度，然后以各250 μ L分别加入各孔中膜的基底侧表面。阴性对照(250 μ L试验培养基)加入各阴性对照孔。试验板在潮湿的5%C02气体中33° C孵育过夜。然后在EpiAirway 系统中组织的顶端表面每孔接种I. 8x 105pfu(150 μ L)HRV14。试验板在潮湿的5%C02气体中33° C孵育8小时，然后从各孔中组织的顶端表面移除125 μ L培养基。在由病毒产量降低试验定量前样品存于-80° C。从EpiAirway 系统中定量病毒效价200 μ L试验培养基中的海拉俄亥俄(HeLa Ohio)细胞以每孔I. Ox IO4细胞浓度种于96孔板(康宁公司(Corning)，目录号3595)中，在潮湿的5%C02气体中37° C孵育过夜。孵育期后，所述细胞约50%融合。从EpiAirway 系统的各孔内组织的顶端表面收获的病毒样品中，各取10 μ L在试验培养基中1:100稀释。将100 μ L体积的各稀释液加入新试验板的七个孔中的每一个，然后这些通过所述板连续稀释3倍，产生总计12种不同病毒样品浓度。12个孔仅含试验培养基(即无病毒)且作为对照。板在潮湿的5%C02气体中33° C孵育5天，期间使之发生细胞病变效应(CPE)。对单层细胞的病毒诱导CPE目测评分，并用Reed-Muench方法(Reed, L. J.和Muench, H. , Am. J. Hyg. (1938)27:493-7)测定病毒悬液的 TCID50。得到的3-乙氧基-6- {2-[I- (6-甲基-哒嗪_3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑游离碱的TCID5tl值表示为阴性对照TCID5tl值的百分比。图2显示初步结果(n=l)，表明3_乙氧基_6-{2-[1-(6_甲基-哒嗪_3_基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异Hg唑游离碱能在源自正常供体(570ng/mL，190ng/mL)的组织和源自哮喘(1000ng/mL，330ng/mL)和COPD (1000ng/mL, 330ng/mL)供体的组织中以200-1000ng/mL的浓度降低感染病毒效价。EC5tl测定正在进行中且将通过非线性回归从阴性对照值结果计算出值。 实施例32种剂量水平的3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪3_基)-哌啶_4_基]-乙氧基}_苯并[d]异海f;唑在有症状的人类鼻病毒感染的哮喘成人中的II期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究本研究群体包括样本大小为232-400个男性和女性对象，年龄为18-70岁，筛选前至少2年被先诊断为具有稳定的轻度到中度哮喘、参与前90天内进行预筛选且具有推测的人鼻病毒(HRV)症状。所述对象随机接受安慰剂或两种剂量的3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异_唑(1:1:1比例)之一。已鉴定和预筛选的哮喘患者在有症状的推测HRV感染发作24小时内送至诊所。合格的对象随机用安慰剂或日总剂量800mg(400mg BID)的活性成分治疗6天，28天后进一步临床随访。本研究中，主要终点和原理是基于第3天安慰剂和3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异噃唑之间威斯康星上呼吸道症状调查-21 (WURSS-21)严重性评分的均值差异(Walter, M. J.，等，Eur RespJ (2008) 32:1548-1554)。所有对象每天完成WURSS-21感冒症状评分，持续14天。患者根据药物通常说明继续维持哮喘药物，并记录药物细节如剂量和所有给药事件的时间，例如记录在日记卡上。所述日记卡还可用于记录哮喘缓解药物如短效β激动剂的使用。二级终点可包括但不限于下述的任一或更多(I)第I天-第14天呼气流量峰值(PEF)降低百分比的最大均值，作为针对病毒诱导的哮喘恶化的肺功能的测量；(2)临床就诊时记录的I秒用力呼气量(FEV1),作为针对病毒诱导的哮喘恶化的肺功能的测量；和(3)哮喘控制调查表(ACQ-5)，作为潜在哮喘控制程度的测量，以及哮喘生活质量调查表(AQLQS)评分，用于当前哮喘水平对生活质量的影响。从所有对象中收集鼻腔拭子用于病毒学研究。病毒学关键终点包括针对HRV在任何时间点的PCR阳性样品发生率，2-4天中阳性病毒培养物和鼻腔拭子中AUC病毒负荷的发生率。3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异囉唑的刺激研究表明对病毒负荷的明显剂量响应。实施例4胶囊制剂
权利要求
1.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曙唑或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解哮喘症状的药物中的用途。
2.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或缓解感染HRV的对象中的哮喘症状。
3.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异丨嚼唑或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或缓解COPD症状的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗或缓解感染HRV的对象中的CCffD症状。
5.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曙唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低哮喘恶化发生率或防止其恶化的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物用于降低有感染HRV风险的对象中的哮喘恶化发生率或防止其恶化。
7.3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异Pg唑或其药学上可接受的盐在制备用于降低COPD恶化发生率或防止其恶化的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物用于降低有感染HRV风险的对象中的COPD恶化发生率或防止其恶化。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物配制用于口服给药。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服给药是口服肠道给药。
11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服给予的3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异噁唑或其药学上可接受的盐是固体形式或液体形式。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述固体形式是片剂或胶囊。
13.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物配制用于鼻内或通过吸入或吹入给药。
14.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物配制用于静脉内给药。
15.如权利要求1-14中任一项所述的用途，其特征在于，所述药物配制用于与至少一种哮喘药物分别、同时或依次联合给予。
16.一种治疗或缓解哮喘症状的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异(€、唑或其药学上可接受的盐给予需要的对象。
17.一种治疗或缓解COPD症状的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐给予需要的对象。
18.一种降低哮喘恶化发生率或防止其恶化的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异嗯唑或其药学上可接受的盐给予有风险的对象。
19.一种降低coro恶化发生率或防止其恶化的方法，所述方法包括将3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐给予有风险的对象。
20.3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曙唑或其药学上可接受的盐用于治疗或缓解哮喘症状。
21.3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异曝唑或其药学上可接受的盐用于治疗或缓解COPD症状。
22.3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异噁唑或其药学上可接受的盐用于降低哮喘恶化发生率或防止其恶化。
23.3-乙氧基-6-{2-[l-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异P恶唑或其药学上可接受的盐用于降低COPD恶化发生率或防止其恶化。
24.—种含3-乙氧基-6-{2-[I-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基]-乙氧基}-苯并[d]异喝唑或其药学上可接受的盐和至少一种哮喘药物的药物组合。
全文摘要
本发明涉及治疗、缓解、防止或减轻哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的症状或恶化，其中肺功能降低是典型症状。
文档编号A61P31/16GK102844032SQ201180019202
公开日2012年12月26日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月15日
发明者J·N·兰伯特, J·瑞恩, J·M·威尔逊 申请人:生物区科学管理控股有限公司