专利名称：用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物的制作方法
技术领域：
本申请要求于2010年5月3日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请No. 10-2010-0041436的权益，其公开内容以参阅的方式全文并入于此。本发明涉及用于抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。
背景技术：
正常的生理功能如神经发育或病理过程如疾病可诱导神经元的凋亡。在神经元的发育过程中，过量的神经元通过凋亡而移除，以达到突触前和突触后之间最佳、精确的连接(神经元(Neuron), 40:401-413 (2003);神经元(Neuron)，20:633-647 (1998))。在神经 退行性疾病中可观察到大范围的神经元凋亡，例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis),阿尔兹海默氏症(Alzheimer’ s disease)和帕金森氏症(Parkinson’ sdisease),中风和外伤(external injuries)。虽然还没有发现这些疾病的直接病因，但是这与凋亡相关，且凋亡受多种因素影响，例如氧化应激、钙稳态失衡、线粒体功能障碍、产生的活性氧簇增加、兴奋性中毒、半胱天冬酶激活和营养缺失(自然评论分子细胞生物学(Nature Reviews Molecular Cell Biology), 1:120-130 (2000),神经毒理学和畸形学(Neurotoxicology and Teratology)，24:675-682(2002))。关于帕金森氏症，据报道线粒体的功能障碍增加了钙的分泌和活性氧簇的产生，从而诱导氧化应激，降低抗氧化系统活性。另外，还有关于谷氨酸致神经性中毒和帕金森氏症之间关系的报道(神经毒理学和畸形学(Neurotoxicology andTeratology), 24:675-682(2002))。关于阿尔兹海默氏症，据报道神经元的凋亡与氧化应激、离子平衡失调、生长因子缺失、淀粉状物质Αβ积累、代谢功能损害、线粒体功能障碍、DNA损伤和蛋白质聚合有关(Nat. Rev. Neurosci. ,7:278-294(2006);小脑(Cerebellum)，2:270-278 (2003))。目前，提出了各种类型的用于保护各种机制诱导的神经元凋亡的神经保护剂(神经毒理学和畸形学(Neurotoxicology and Teratology)，24:675-682 (2002))。这些神经保护剂的实例包括抗氧化剂、离子螯合剂、自由基清除剂、神经营养因子、兴奋性氨基酸拮抗齐U、生物能补充剂、免疫抑制剂，以及抑制蛋白聚集和积累的制剂。然而，可有效抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物还不能商购得到，因此仍需要开发抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。
发明内容
技术问题本发明提供一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。本发明还提供一种用于神经保护或神经元恢复(neurorestoration)的药物组合物。其他方面将部分描述于说明书中，这些方面遵循说明书，且其中部分通过说明书中将变得显而易见，或者可通过本发明实施方案的实践获知。技术方案下面将参考附图
对本发明进行详述。本发明提供一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物，所述组合物包括选自下组的治疗有效量的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。本发明还提供一种用于神经保护的药物组合物，包括选自下组的治疗有效量的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。本发明还提供一种用于神经元恢复的药物组合物，包括选自下组的治疗有效量的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的 唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。本发明还提供一种预防或治疗神经退行性疾病或缺血-或再灌注-相关疾病的药物组合物，包括选自下组的治疗有效量的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体。本发明还提供一种预防或治疗选自下组疾病的药物组合物中风、阿尔兹海默氏症、亨廷顿氏病、帕金森氏症、匹克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森-ALS-痴呆综合征、威尔森氏症、多发性硬化症、进行性核上性麻痹、神经性疼痛相关的躁郁症、皮质变性、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆症、肌萎缩侧索硬化、视网膜疾病、癫痫、卒中、短暂性脑缺血发作、心肌缺血、肌肉缺血、与脑血流量暂停延长有关的外科手术引起的缺血、脑损伤、脊髓损伤、缺氧和抑郁症，所述组合物包括治疗有效量的选自下组的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物及其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物及其组合，以及药用载体式I
R1
r (R2)m其中，R选自取代或未取代的C1-C15芳基烷基，取代或未取代的C1-Cltl杂芳基烷基，及取代或未取代的、直链的、支链的或环状C1-Cltl烷基；Y 选自 O 和-N-R1;R1选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；R2选自H和卤素；A 选自 N、O 和 S ;B 选自 C 或 N ;Z选自取代或未取代的杂环基、氨基甲酸酯基、-OC(=0)NR3R4^ NH2, NR5R6, NC(=NH)NH2 和-NC (=0) NH2 ；
R3和R4各自独立地选自H、未取代的或被选自NH2和NR7R8中至少一种取代的C1-C5烷基、未取代的或被C1-C3烷基取代的杂环基，或者R3和R4可一起形成未取代的或被C1-C3烧基取代的5元或7元杂环；R5和R6各自独立地选自H，C2-C3烯烃，C2-C3炔烃，未取代的或被选自_0H、-C (O)NH2X1-C3烷氧基和氨基甲酸酯基中至少一种取代的直链或支链C1-C7烷基；或者R5和R6可一起形成取代或未取代的脂族环胺或芳族环胺；R7和R8各自独立地选自H和直链或支链C1-C3烷基中的至少一种；m是0-4之间的整数；以及η是0-5之间的整数。所述药物组合物包括治疗有效量的选自下组的化合物式I表示的取代的唑类衍生物，及其药用盐，取代的唑类衍生物的异构体，取代的唑类衍生物的溶剂化物，及其组合。本文所用术语“治疗”应当理解为包括对于虽然尚未诊断出患有神经元凋亡或神经退行性变引发的疾病、紊乱或状况，但处于高风险的发展成该疾病、紊乱或状况的动物，预防所述疾病、紊乱或状况的发展，抑制疾病、紊乱或状况，即，抑制疾病、紊乱或状况的发展和减轻疾病、紊乱或状况，即疾病、紊乱或状况退行性变的原因。因此，本文所用术语“治疗有效量”是指用于达到上述药效的有效量。式I的取代的唑类衍生物可用已知化合物或关于本发明所属的化合物合成领域的普通技术人员可以很容易制备的化合物进行制备。因此，下面将描述有关式I的取代的唑类衍生物的制备方法，其是仅以说明为目的的具体实施方式
，必要时单元操作可有选择地改变，而不用来限制本发明的范围。方案I:唑类的合成
权利要求
1.一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物，所述组合物包括 治疗有效量的选自下组的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物、其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物、取代的唑类衍生物的水合物,及其组合；以及药用载体
2.一种用于神经保护的药物组合物，其包括 治疗有效量的选自下组的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物、其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物，及其组合；以及药用载体
3.一种用于神经元恢复的药物组合物，其包括 治疗有效量的选自下组的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物、其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物，及其组合；以及药用载体 式I
4.一种预防或治疗神经退行性疾病或缺血-或再灌注-相关疾病的药物组合物，其包括 治疗有效量的选自下组的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物、其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物，及其组合；以及药用载体 式I
5.一种预防或治疗选自下组疾病的药物组合物中风、阿尔兹海默氏症、亨廷顿氏病、帕金森氏症、匹克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森-ALS-痴呆综合征、威尔森氏症、多发性硬化症、进行性核上性麻痹、神经性疼痛相关的躁郁症、皮质变性、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆症、肌萎缩侧索硬化、视网膜疾病、癫痫、卒中、短暂性脑缺血发作、心肌缺血、肌肉缺血、与脑血流量暂停延长有关的外科手术引起的缺血、脑损伤、脊髓损伤、缺氧和抑郁症，所述组合物包括 治疗有效量的选自下组的化合物下式I表示的取代的唑类衍生物、其药用盐、取代的唑类衍生物的异构体、取代的唑类衍生物的溶剂化物，及其组合；以及药用载体 式I
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述取代的唑类衍生物选自氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)_[1，2，4]噁二唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)-异噻唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)_异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- (4-节氧基-3-溴-苯基)-异B,惡唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- (4-节氧基_3_氟-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-(4-苄氧基-3，5- 二甲基-苯基)-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(1_苯基-乙氧基)_苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2_氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，6_ 二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (3，5- 二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (3，4- 二氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3_三氟甲基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2-氯-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (4-氯-苄氧基)-苯基]_异嚼唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，6- 二氯-节氧基)_苯基]_异嚼唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (2-氯-5-氟-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3- [4- (3-硝基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、4- [4- (5-氨基甲酰氧基甲基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_甲基-苄氧基)_苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (2-甲基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4- (3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、3-[4- (3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_异丙基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯、氨基甲酸3-[4-(4_叔丁基-苄氧基)-苯基]-异噁唑-5-基甲酯。
7.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述取代的唑类衍生物为下式II表示的化合物
8.治疗神经元凋亡或神经退行性变相关疾病的方法，所述方法包括将对象与如权利要求1-5任一项所述的药物组合物接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病选自中风、阿尔兹海默氏症、亨廷顿氏病、帕金森氏症、匹克氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、帕金森-ALS-痴呆综合征、威尔森氏症、多发性硬化症、进行性核上性麻痹、神经性疼痛相关的躁郁症、皮质变性、精神分裂症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆症、肌萎缩侧索硬化、视网膜疾病、癫痫、卒中、短暂性脑缺血发作、心肌缺血、肌肉缺血、与脑血流量暂停延长有关的外科手术弓I起的缺血、脑损伤、脊髓损伤、缺氧和抑郁症。
全文摘要
本发明提供一种抑制神经元凋亡或神经退行性变的药物组合物。所述药物组合物可有效地预防或治疗与神经元凋亡或神经退行性变相关的疾病。
文档编号A61K31/433GK102883719SQ201180022597
公开日2013年1月16日 申请日期2011年5月3日 优先权日2010年5月3日
发明者朴哲炯, 闵惠景, 朴寅奭, 林美贞, 李知远, 郑镇龙, 尹汝珍, 朴奏映 申请人:爱思开生物制药株式会社