专利名称：2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂*-3-基胺或2,3,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂*-5-基胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有BACEI和/或BACE2抑制性质的2，5，6，7_四氢-[I，4]氧氮杂草-3-基胺和2，3，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基胺化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。尤其是，本发明涉及式I的化合物，或者它们的药用盐
V2
r6\ n^^(_._r3 r7/ 6>^R6a R R6b其中A、B和R1至R7如下所述。本发明的化合物具有Asp2 (β -分泌酶，BACEl或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于提高的β_淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。此外，式I的化合物具有BACE2抑制活性并且因此可以在疾病和病症如II型糖尿病和其他代谢性疾病的治疗性和/或预防性治疗中使用。发明详述
本发明的目标因此是具有BACEl和/或BACE2抑制性质的新的式I的化合物，它们的制备，包含本发明的化合物的药物，这种药物的生产以及，式I的化合物在疾病如阿尔茨海默病和II型糖尿病的治疗或预防中的用途。除非另有说明，否则使用以下定义来说明及限定用于描述本发明的各种术语的含义及范围。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是最关注的。更特别地，卤素指氟和
5 O单独或组合形式的术语“低级烷基”或“(V7烷基”表示具有I至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是为具有I至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别地具有I至4个碳原子的直链或支链烷基。直链及支链CV7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戍基、异构己基和异构庚基，尤其是甲基和乙基。
术语“低级烷氧基”或“Cm烷氧基”是指基团R’ -0-，其中R’为低级烷基且术语“低级烷基”如前文所定义。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，优选为甲氧基和乙氧基。术语“环烷基”或“C3_7环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。尤其是，环烷基意指环丙基、环丁基和环戊基。术语“低级卤代烷基”或“卤代-Ch烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被卤素原子，尤其是氟或氯，更尤其是氟取代。在低级卤代烷基中有三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，并有三氟甲基或二氟甲基是特别关注的。术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-Ch烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基中的至少一个氢原子被卤素原子，尤其是氟或氯，更尤其是氟取代。在低级卤代烷氧基中有三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，并有二氟甲氧基和2,2,2- 二氟乙氧基是特别关注的。术语“低级羟烷基”或“羟基-Ch烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被羟基取代。在低级羟烷基中有羟甲基或羟乙基。术语“Ci_7_烧氧基-Ci_7_烧基”或“低级烧氧基_低级烧基”是指其中低级烧基的至少一个氢原子被低级烷氧基取代的如上所定义的低级烷基。在低级烷氧基-低级烷基中有甲氧基-甲基或甲氧基-乙基。术语“氧代”是指结合至环原子的基团“=O”。术语“氰基”，单独地或与其他基团组合，是指N = C- (NC-)。术语“羟基”，单独地或与其他基团组合，是指-0H。术语“芳基”是指具有6至14个碳原子，尤其是6至10个碳原子的芳香族单环或多环系统。示例芳基为苯基和萘基。特别地，芳基意指苯基。术语“杂芳基”是指包含至少一个选自氮、氧和/或硫的杂原子的芳香族或部分不饱和的5元或6元环，其可另外包含一或三个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、卩恶唑基、异卩恶唑基、卩恶二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和噻唑基。术语“杂芳基”还指双环的芳香族或部分不饱和的基团，其包含两个5元或6元环且其中一个或两个环可含有一、二或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡咯并[2，3_b]吡啶基、噻吩并[3，2_b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4- 二氢-IH-异喹啉基。尤其是，杂芳基为噻吩基、B恶唑基、异B恶唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、6-氧代-1，6- 二氢哒嗪基、5-氧代-4，5- 二氢吡嗪基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，更尤其是噁唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基，并且最尤其是卩比卩定基。术语“偶联剂”是指选自由以下各项组成的组的试剂碳二亚胺或脲盐，例如N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)、N，N’ -二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、四氟硼酸0-(苯并三唑-I-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲(TBTU)和六氟磷酸I-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3- 三唑并[4，5_b]吡啶镣-3-氧化物(HATU)。术语“在碱性条件下”，是指碱，尤其是烷基胺如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(TEA)，或叔胺如N-甲基吗啉或4-( 二甲基氨基)-吡啶的存在。术语“三嗪衍生物”例如是指氯化4-(4，6- 二甲氧基-1，3，5_三嗪_2基)_4_甲基-吗啉镣。术语“质子溶剂”是指具有如在羟基中与氧结合的氢，或如在胺基中与氮结合的氢的溶剂，该氢是可离解的。实例是醇，尤其是乙醇或甲醇。术语“极性溶剂”是指其电荷非均衡地分布在分子内的分子。实例包括水和醇，尤其是甲醇。术语“温和氧化剂”是指例如叔丁基过氧化氢。术语“氧镣盐”是指含有氧辕([H3O+])作为阳离子的盐。术语“铵盐”是指含有铵([NH4+])作为阳离子的盐。术语“与甲酸的盐”和“甲酸盐”可交换地使用。式I化合物可形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性及特性的盐，其在生物学上或其他方面不会不合需要。式I化合物的药用盐优选是与生理上相容的无机酸，诸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，或与有机酸，诸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，琥珀酸或水杨酸，形成的酸加成盐。此外，可通过无机碱或有机碱与该游离酸加成，制备药用盐。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐及其类似盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，以下各碱的盐伯胺，仲胺及叔胺；取代的胺，包括天然存在的取的代胺，环状胺，及碱性离子交换树脂，诸如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亚胺(polymine)树脂等。式I化合物还可以两性离子的形式存在。式I化合物的药用盐特别优选酸加成盐，诸如盐酸盐，甲酸盐或三氟乙酸盐。术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。优选它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。术语“半最大抑制浓度”(IC5tl)是指用于获得体外生物过程的50%抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC5tl值对数地转换为PlC5tl值(-log IC5tl)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC5tl值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC5tl值使用 Cheng-Prusoff 公式转换为绝对抑制常数(Ki) (Biochem. Pharmacol. (1973)22 :3099)。 术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50%的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-IogKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的最宽泛定义以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的定义。当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备预期的和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳族的传统概念，尤其是在 IUPAC-Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught& A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)中所定义。术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。式I化合物还可被溶剂化，例如被水合。溶剂化可在制备方法的过程中实现，或可例如因最初无水形式的式I化合物的吸湿性而产生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学可接受的溶剂化物。“异构体”为具有相同分子式但性质或其原子结合顺序或其原子空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时也称为光学异构体。连接四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括与该手性碳相关的所有立体异构体。
所有单独的实施方案可以组合。本发明涉及式I的化合物
权利要求
1.下式的化合物或其药用盐，
2.根据权利要求I所述的式I的化合物，其中A是O并且B是-CR8R9-。
3.根据权利要求I所述的式I的化合物，其中B是O并且A是-CR8R9-。
4.根据权利要求I至3中的任一项所述的式I的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自氢或Cp7-烷基。
5.根据权利要求I至4中的任一项所述的式I的化合物，其中R1和R2是氢。
6.根据权利要求I至5中的任一项所述的式I的化合物,其中R3和R4彼此独立地选自由氢、卤素、C1^7-烷基组成的组。
7.根据权利要求I至6中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4彼此独立地为氢或氟。
8.根据权利要求I至7中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4是氟。
9.根据权利要求I至8中的任一项所述的式I的化合物，其中R5是甲基或乙基。
10.根据权利要求I至6中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R5与它们所连接至的C原子一起形成环丙基环。
11.根据权利要求I至10中的任一项所述的式I的化合物，其中R6a是氢或氟，并且R6b、R6c和R6d是氢。
12.根据权利要求I至11中的任一项所述的式I的化合物，其中R7是-(CO)-Rici,并且Rltl选自由以下各项组成的组 芳基，所述芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代Ci_7-烧基、1 素、1 素-C^7-烧基、Ci_7_烧氧基、1 -。卜7-烧氧基、氰基、轻基-。卜7-烧基、氧代和苯基，杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或二个基团取代Ci_7_烧基、1 素、1 -Ch7-烧基、Cp7-烧氧基、1 -Ch-烧氧基、氰基、羟基-Cu-烷基、氧代和苯基，CV7-烷基， 齒素-Cp7-烧基， c3_7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代:Ch_烧基、 素或 素-。卜7-烧基，和C1^7-烧氧基-C^7-烧基。
13.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中Rltl选自由以下各项组成的组 杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代=C1-^7-烧基、齒素、齒素-Ch7-烧基、Ci_7_烧氧基、齒素-Ch7-烧氧基、氰基、轻基-C1--烧基、氧代和苯基，齒素-Ch-烧基， c3_7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代:Ch_烧基、 素或 素-。卜7-烧基，和C1^7-烧氧基-C^7-烧基。
14.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中Rki是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代=Ch-烷基、卤素、卤素-C1--烧基、Cp7-烧氧基、1 -Ch7-烧氧基、氰基、轻基-Ch7-烧基、氧代和苯基。
15.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中Rltl是C3_7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代=C^7-烷基、卤素或齒素_c卜7_烧基。
16.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中Rki是卤素-CV7-烷基或Cp7-烷氧基_Ci_7_烧基。
17.根据权利要求I至11中的任一项所述的式I的化合物，其中R7是R11并且选自由CV7-烷基和C3_7-环烷基组成的组，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、二个或四个基团取代:Ch_烧基、齒素和齒素-。卜7-烧基。
18.根据权利要求17所述的式I的化合物，其中R11是C3_7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代=C^7-烷基、卤素和齒素_c17_烧基。
19.根据权利要求I至18中的任一项所述的式I的化合物，其中R8和R9是氢。
20.根据权利要求I至19中的任一项所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组 5-氯-批卩定~2~甲酸[3- ((1SR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. I. O]辛-2-烯-I-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 R)-5-(5-环戍基氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-乙基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂卓-3-基胺、 (5R，6R) -5- (5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)_6_氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草_3_胺、 (R) -5- (5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂卓_3_胺、 (R) -6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)_3_氯卩比唳甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-5_氟吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-5_氰基吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氯吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3，5- 二氯吡啶甲酰胺、 (R) -N- (3- (3-氨基-5-乙基-6，6- 二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章 _5_基)_4_ 氟苯基)-3-氯-5-氟卩比唳甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基卩恶唑-4-甲酰胺、(R) -N- (3- (3-氨基-5-乙基-6，6- 二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_ 基)_4_ 氟苯基)-4-氯-I-乙基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氟-3-甲基吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I-(二氟甲基)-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-5_氯吡啶甲酰胺、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氯-3-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3，5- 二氟吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)吡啶甲酰胺甲酸盐、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-5_氯吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-3，5- 二氯吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4_氯-I-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-1-( 二氟甲基)-IH-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章 _5_基)_4_ 氟苯基)-5-( 二氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂萆 _5_基)_4_ 氟苯基)-5- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-5- (2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-3-(2,2,2-二氟乙氧基)卩比唳甲酰胺、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草 _5_基)_4_ 氟苯基)-5-(2，2_ 二氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草 _5_基)_4_ 氟苯基)-2_氯噻唑-4-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4，5-二氯噻吩-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-5_氯-I，2，4-噻二唑-3-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟 苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)卩比嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-66- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草 _5_ 基)_4_ 氟苯基)-3_氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-6-(2，2，2_三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草 _5_基)_4_ 氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I-乙基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-乙基噁唑-4-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基异卩恶唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I- (2，2，2-三氟乙基)-IH-吡唑-3-甲酰胺、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂萆-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-5-( 二氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)噁唑-4-甲酰胺、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I-(二氟甲基)-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢_1，4-氧氮杂草-3-基)-4-氟苯基)_5_氯卩比唳甲酰胺、 (R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢_1，4-氧氮杂草-3-基)-4-氟苯基)_3_氯_5_( 二氟甲基)卩比唳甲酰胺、 (R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢_1，4-氧氮杂罩-3-基)-4-氟苯基)-5_氰基吡啶甲酰胺、 (R) -N- (5- (3-氨基-6，6- 二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂罩-5-基)-2,4- 二氟苯基)-5-氰基卩比唳甲酰胺、 (R) -N- (5- (3-氨基-6，6- 二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂草-5-基)-2,4- 二氟苯基)-5-氯卩比卩定甲酰胺、 [3-(⑶-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂罩_5_基)-4-氟-苯基]-酰胺、 卜三氟甲基-环丁烧甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂草_5_基)_4_氟-苯基]-酰胺、 I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂章-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸盐、 I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-( (S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 . 2，2- 二氟-环丙烧甲酸[3- ((S) -3-氨基-5, 7, 7- 二甲基-2, 5,6, 7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 .2,2- 二氟-环丙烧甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2,5,6,7-四氢-[I，4]氧氮杂章-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 .3, 5- 二氯-卩比唳-2-甲酸[3-(⑶-3-氨基-5-乙基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂章_5_基)_4_氟-苯基]-酰胺、 .3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((1S，7R) -3-氨基_5_氧杂-2-氮杂-双环[5. I. O]辛-2-烯-I-基)-苯基]-酰胺；二氟-乙酸盐、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、 5-(2，2，2_三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基_2，5，6，7_四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5- (2, 2, 2- 二氟-乙氧基)-批P定~2~甲酸[3- ((ISR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. 1.0]辛-2-烯-I-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5- (2, 2, 2- 二氟-乙氧基)-批P定~2~甲酸[3- ((ISR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. 1.0]辛-2-烯-I-基)-苯基]-酰胺、 5- (2, 2, 2- 二氣 _ 乙氧基)_ 批P定 ~2~ 甲酸[3_ ((S) -3-氛基 _5，7, 7- 二甲基-2, 5，6，7-四氢_[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-批卩定~2~甲酸[3- ((1SR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. I. O]辛-2-烯-I-基)-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂章-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂章-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(⑶-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂章-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-5_氯吡啶甲酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基 _2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氟吡啶甲酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟 苯基)-5_氰基吡啶甲酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3-(2,2,2-二氟乙氧基)卩比唳甲酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I-(二氟甲基)-IH-吡唑-3-甲酰胺、 N-(3-((R) -3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-2，2- 二氟环丙烷甲酰胺甲酸盐、 N-(3-((R) -3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)-2_甲氧基丙酰胺甲酸盐、 N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-3, 3, 3- 二氟-丙酰胺和 吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酉先胺。
21.根据权利要求I至20中的任一项所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组 5-氯-批卩定~2~甲酸[3- ((1SR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. I. O]辛-2-烯-I-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5- (2, 2, 2- 二氟-乙氧基)-批P定~2~甲酸[3- ((ISR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. 1.0]辛-2-烯-I-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-批卩定~2~甲酸[3- ((1SR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. I. O]辛-2-烯-I-基)-苯基]-酰胺、 5- (2, 2, 2- 二氟-乙氧基)-批P定~2~甲酸[3- ((ISR, 7RS) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. 1.0]辛-2-烯-I-基)-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 [3-(⑶-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂草_5_基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(⑶-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-(2，2，2_三氟-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基_2，5，6，7_四氢-[I，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂萆-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3, 5- 二氯-卩比唳-2-甲酸[3-(⑶-3-氨基-5-乙基-2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5- (2, 2, 2- 二氣 _ 乙氧基)-批P定 ~2~ 甲酸[3_ ((S) -3-氛基 _5，7, 7- 二甲基-2, 5,6,7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 2，2- 二氟-环丙烧甲酸[3- ((S) -3-氨基-5, 7, 7- 二甲基-2, 5,6, 7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 I-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-( (S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草_5_基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-5-基)-4-氟-苯基]-3，3，3- 二氟-丙酰胺、 2，2-二氟-环丙烧甲酸[3-(⑶-3-氨基-5-甲基-2, 5,6, 7-四氢-[I，4]氧氮杂卓-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 卜三氟甲基-环丁烧甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2, 5,6, 7-四氢-[1,4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氯吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)_3_氟卩比唳甲酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氟吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氰基吡啶甲酰胺、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基 _2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氯-3-甲基吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3，5- 二氟吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺、 N-(3-((R) -3-氨基-6，6-二氟-5-甲基 _2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-2，2_ 二氟环丙烷甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)_3_氯卩比唳甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-3，5- 二氯吡啶甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)_3_氯-5-氟卩比唳甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-I-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-I-甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-I-(二氟甲基)-IH-吡唑-3-甲酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂罩-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧氮杂草-5-基)-4_氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-( 二氟甲氧基)吡啶甲酰胺、(R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2,2-二氟乙氧基)卩比唳甲酰胺、 5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5. I. O]辛-2-烯-I-基)-苯基]-酰胺、 3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基_2，3，6，7_四氢-[1，4]氧氮杂草_3_基)-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂草-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺、 N-(3-((R) -3-氨基-6，6-二氟-5-甲基 _2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩-5-基)-4-氟苯基)-2_甲氧基丙酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)_3_氯-5-氰基卩比唳甲酰胺； (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺、 (R) -6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂章-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯、 (R) -N- (3- (3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂罩 _5_基)_4_ 氟苯基)-3-(2,2,2-二氟乙氧基)卩比唳甲酰胺、 (R) -N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂萆-5-基)-4-氟苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)卩比唳甲酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂萆-5-基)-4-氟苯基)-5_氯吡啶甲酰胺、 N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氟吡啶甲酰胺、N-(3-((5R，6R) -3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-5-基)-4-氟苯基)-5_氰基吡啶甲酰胺、 (R) -5- (5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草-3-胺和 (5R，6R) -5- (5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)_6_氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-I，4-氧氮杂草_3_胺。
或者它们的药用盐。
22.—种用于如权利要求I至21中的任一项所述的式I的化合物的制备的方法，所述方法包括 a)使式II的胺 V2 H2N\X^A r6\ n^^(_,_r3H2n^hvr4 π RJ^R6a R'R6b ， 其中A、B、R1至R6d如权利要求I中所定义，与式III的羧酸R10^Y°H NI O 其中Rltl如权利要求I中所定义，在偶联剂的存在下在碱性条件下或者借助于三嗪衍生物反应，以获得式I的化合物 H2N\X^Ar6\ n^^.._r3 Ia Tr6A^r63 R R6b 其中A、B、R1至R6d如权利要求I中所定义，或者，备选地， b)使式IV的酰胺
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求I至21中的任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
24.根据权利要求I至21中的任一项所述的式I的化合物，所述式I的化合物用作药物。
25.根据权利要求I至21中的任一项所述的式I的化合物，所述式I的化合物用于阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
26.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物，所述化合物用于作为治疗活性物质使用，所述治疗活性物质用于以下疾病的治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调I型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性。
27.根据权利要求I至21中的任一项所述的式I的化合物用于药物制备的用途，所述药物用于阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
28.一种用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACEl和/或BACE2活性而改善的疾病，尤其是用于治疗阿尔茨海默病和II型糖尿病的方法，所述方法包括将治疗活性量的根据权利要求I至21中的任一项所述的式I的化合物给药至人类或动物。
29.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中A、B和R1至R7如下所述。这些化合物是BACE1和/或BACE2抑制剂，并且可以用作用于疾病如阿尔茨海默病、糖尿病、尤其是II型糖尿病，以及其他代谢性疾病的治疗性和/或预防性治疗的药物。
文档编号A61P25/28GK102958922SQ201180023097
公开日2013年3月6日 申请日期2011年5月3日 优先权日2010年5月7日
发明者戴维·班纳, 沃尔夫冈·古帕, 汉斯·希尔珀特, 罗兰·胡姆, 哈拉尔德·莫塞, 亚历山大·V·迈韦格, 罗伯特·纳尔基齐昂, 约恩·鲍尔, 马克·罗杰斯-埃文斯, 迪迪埃·罗姆巴赫, 托马斯·沃尔特林, 沃尔夫冈·沃斯特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司, 锡耶纳生物技术股份公司