专利名称：难溶性三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物的制作方法
难溶性三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物技术领域：
本发明涉及一种包含磷脂质、胆固醇及离子脂质的脂质混合物；以及包含由三环衍生物化合物组成的脂质纳米粒子的溶解度得到提高的药学组合物及上述脂质纳米粒子的制备方法。
背景技术：
韩国专利授权第10-0667464-0000号中公开了上述化学式I的三环衍生物化合物。化学式I的化合物作为秋水仙碱的衍生物对癌细胞株呈现出很强的细胞毒性，在动物毒性试验中比起秋水仙碱或紫杉醇注射剂其毒性明显下降，并明显减少肿瘤大小及肿瘤重量，在人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)中起到强有力的血管新生抑制作用，因此，在临床上能够作为有用的抗癌剂、抗增殖抑制剂及血管新生抑制剂来使用。但是化学式I的三环衍生物化合物对水相(aqueous phase)的溶解度低,从而在无菌水、注射用水、去离子水及缓冲溶剂等药品制备用水相中，体内利用率低或者即使是可溶解的药剂学组合物，但会发生体内投用之后从体液及组织被析出等现象，因此，开发稳定的药剂学制剂具有局限性。为了将以下化学式I的三环衍生物化合物溶解于水相，应使用二甲亚砜、吐温80、氢化蓖麻油等溶解补助剂，众所周知，这些溶解补助剂，特别是氢化蓖麻油对人体有副作用，从而出现严重的过敏性反应。化学式I
权利要求
1.一种三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于， 包含 脂质混合物，其由选自包含磷脂质、胆固醇及离子脂质的组中的2种以上组成；以及 脂质纳米粒子，其由以下化学式I来表示的难溶性三环衍生物化合物组成 化学式1
2.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述磷脂质为选自包含二硬脂酰磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、氢化蛋黄磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱及二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱的组中的某一种或这些物质的混合物。
3.根据权利要求2所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述磷脂质为氢化大豆磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述离子脂质为选自包含二肉豆蘧酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酸、二硬脂酰磷脂酸、二月桂酰磷脂酸及二棕榈酰磷脂酸的阴离子脂质组中的某一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述离子脂质为二棕榈酰磷脂酸。
6.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述离子脂质为选自包含二油酰三甲胺丙烷、二甲基十八烷基铵、二油酰磷脂酰乙醇胺、二烷基二甲基溴化铵及二烷基三甲基铵丙烷的阳离子脂质组中的某一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述脂质混合物由重量份比为0-100 :0-20 :0-10的磷脂质、胆固醇及离子脂质组成。
8.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述脂质混合物由重量份比为0-20 :0-7 :1-3的磷脂质、胆固醇及离子脂质组成。
9.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述脂质混合物由重量份比为7 3 1的磷脂质、胆固醇及离子脂质组成。
10.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述脂质混合物与三环衍生物化合物的重量份比为1-20 :1。
11.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述脂质混合物与三环衍生物化合物的重量份比为3 :1。
12.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，脂质纳米粒子的大小为lnm-1000nm。
13.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，脂质纳米粒子的大小为20nm-200nm。
14.根据权利要求1所述的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，其特征在于，上述药学组合物不包含溶解补助剂。
15.一种脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于， 包括如下步骤 步骤1，将由选自包含磷脂质、胆固醇及离子脂质的组中的2种以上组成的脂质混合物溶解于有机溶剂，来制备脂质混合物溶液； 步骤2，将由权利要求1的化学式I来表示的三环衍生物化合物溶解于上述步骤I中所制备的脂质混合物溶液； 步骤3，将包含上述步骤2中所制备的三环衍生物化合物的脂质混合物溶液与水进行混合，并照射超声波，来制备分散的脂质纳米粒子溶液； 步骤4，对上述步骤3中制备的脂质纳米粒子溶液进行减压蒸馏，来除去有机溶剂；以及 步骤5，对上述步骤4中制备的脂质纳米粒子溶液进行冷冻干燥。
16.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，上述步骤I中使用的有机溶剂为选自包含氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇及四氢呋喃的组中的某一种或这些物质的混合物溶剂。
17.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，上述步骤I中的脂质混合物由重量份比为0-100 0-20 0-10的胆固醇、磷脂质及离子脂质组成。
18.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，上述步骤I中的脂质混合物由重量份比为0-20 :0-7 :1-3的胆固醇、磷脂质及离子脂质组成。
19.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，上述步骤I中的脂质混合物由重量份比为7 3 1的胆固醇、磷脂质及离子脂质组成。
20.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，上述步骤2中的脂质混合物溶液内的脂质混合物与三环衍生物化合物的重量份比为1-20 :1。
21.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于，上述步骤2中的脂质混合物溶液内的脂质混合物与三环衍生物化合物的重量份比为3:1。
22.根据权利要求15所述的脂质纳米粒子的制备方法，其特征在于， 在上述步骤3中的用于对脂质纳米粒子进行分散的方法，包括如下步骤 步骤1)，将水添加于包含三环衍生物化合物的脂质混合物溶液； 步骤2)，将包含三环衍生物化合物的脂质混合物溶液添加于水中；或者 步骤3)，同时添加包含三环衍生物化合物的脂质混合物溶液及水。
23.一种口服用药剂学制剂，其特征在于，在权利要求1的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物中，还包含药剂学上许可的添加剂来制备。
24.一种非口服用药剂学制剂，其特征在于，在权利要求1的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物中，还包含药剂学上许可的赋形剂或补助剂。
25.一种注射剂，其特征在于，在权利要求1的三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物中，还包含药剂学上许可的赋形剂或补助剂来制备。
全文摘要
本发明涉及一种包含由磷脂质、胆固醇、离子脂质及三环衍生物化合物组成的纳米粒子的、三环衍生物化合物的溶解度得到提高的药学组合物，根据本发明，由于制备脂质纳米粒子，因而在不使用对人体有害的溶解补助剂的情况下，能够使难溶性三环衍生物化合物以高浓度进行溶解，之后，为了作为注射剂来使用即使加水也能够维持所提高的溶解度，长期保管时也呈现稳定性。因此，本发明的脂质纳米粒子能够有用地使用于制备以难溶性三环衍生物化合物作为有效成分的药学制剂。
文档编号A61K31/01GK103025323SQ201180031401
公开日2013年4月3日 申请日期2011年6月23日 优先权日2010年6月25日
发明者金明华, 千广宇, 芮仁海, 崔钟熙 申请人:第一药品株式会社