包含孕激素的低油的药物乳液组合物的制作方法

专利名称：包含孕激素的低油的药物乳液组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含孕激素的药物组合物和哺乳动物的治疗性或预防性治疗，所述治疗包括这样的药物组合物的肠胃外给药。根据本发明的组合物特别适于治疗中枢神经系统的创伤性损伤。
背景技术：
创伤性脑损伤(TBI)是外来机械力对脑的非退行性的、非先天性的损伤，可能导致认知功能、躯体功能和心理社会功能的永久性或暂时性损伤，伴有减少的或改变的意识状态(Brown, A. ff.，等人，2008，Arch. Phys. Med. Rehabi I.，89 (增刊 I)，S3-8)。TBI 是全世界的死亡和残疾的一个主要原因。据估计，每年有超过150万美国人发生TBI，而且TBI在其它工业化国家的发生率与美国相当(Traumatic Brain Injury: Methods for ClinicalandForensic Neuropsychiatric Assessment,第 2 页，Granacher 编,CRC Press2003)。例如，在欧洲，每年有大约66，000例归因于TBI的死亡(Socin, D. M.，等人(1995) ·JAMA273 (22)，1778-80)。作为TBI的后果，一些患者长期或终生需要帮助来完成日常活动。尽管TBI造成的问题非常严重，但是目前没有经批准的、被证实可有效地改善死亡率或改善TBI以后的结果的药物。但是，两项新近的临床试验已经证明了类固醇激素孕酮对 TBI 的成功治疗(Xiao 等人,2008, Crit. Care, 12: R61; Wright 等人 Ann. Emerg.Med. 2007, 49:391-402)。这两项研究表明，孕酮在TBI患者中是安全的且被良好耐受，并且向TBI患者的给药孕酮会导致降低的死亡率。此外，专利申请W02006/102644、W02006102596 和 W02008/039898 描述了通过肠胃
外给药孕激素来治疗TBI的方法。孕激素(诸如孕酮)的最有效的给药途径是通过肠胃外给药或静脉内给药。但是，孕酮分子的疏水性质以及因此它在水中的差溶解度形成了制剂限制。水溶液不会提供能够将有效治疗剂量的孕酮递送给患者的制剂。但是，孕酮是充分亲脂的，使得能够在疏水溶剂(诸如甘油三酯系溶剂)中制备治疗有效浓度。通过静脉内输注水包油乳液来递送疏水药物是本领域已知的。实例包括Taxol 和Abraxane (它们是为了静脉内给药而设计的化疗药物紫杉醇的纳米制剂)以及Diprivan (它是由APP pharmaceuticals, IL, USA销售的麻醉剂丙泊酹的脂质乳液制剂)。以前也已经描述了使用水包油乳液来静脉内给药孕酮(Wright DW等人，同上；Trotter等人，Journal of Clin. Endocrinol. &Metab. (1999)Vol. 84,第 4531 页)。ProTECT研究(Wright 等人，Ann. Emerg. Med. 2007, 49:391-402)使用双组分系统，其中首先将孕酮溶解在醇溶液中(第一组分)，随后将该孕酮醇溶液注射进商购可得的脂质乳液Intralipid 20% (Fresenius Kabi, Sweden)(第二组分)中，并再手工地混合(诸如通过振摇)，此后不久静脉内给药醇溶液/乳液混合物。使用该制备方法存在多个缺点。首先，向TBI患者给药醇溶液是不合宜的。其次，尽管醇的存在会辅助孕酮的增溶，但是低剪切的手工混合不会使所有孕酮都进入油相中。所以，这样的乳液仅能够溶解有限量的孕酮，因此，为了实现希望的血清孕酮水平，必须给药大量脂质。但是，向患者给药大体积的乳液和/或大量脂质可能会产生严重的后果，诸如诱发高脂血症或水肿。结果，患者被暴露于不希望的脂质和/或液体负荷，且处于不良反应的风险中。此外，未溶解的孕酮易于结晶，随后在水相中氧化，因而不仅造成高水平的微粒状物质蓄积在组合物中，而且造成高水平的活性成分降解产物。实际上，已经证实，当将孕酮的醇溶液注射进商业的脂质乳液制剂(诸如intralipid 20%)中时，发现一部分激素为晶体形式，而不是溶解在所述乳液中。据报道，此未溶解的孕酮吸附在输注袋和输液管的表面上。并非所有孕酮都进入这些双组分乳液的油相中的发现，导致对于在最终组合物中获得
的孕酮浓度和该激素的生物利用度的不确定性。最后，由于稳定性问题，双组分系统的孕酮-脂质混合物必须在给药之前的仅数小时内制备(即在使用前的数小时内，将第一组分加入第二组分中并混合)，因为得到的混合物不能在室温贮存。在需要时再制备这种混合物对医学从业人员而言既耗时又不方便，而且在TBI治疗(这时迅速治疗对患者的后果是重要的)的情况下特别令人不满意的。用于制备含有激素的乳液的替代方法描述了在制备脂质乳液的过程中将激素直接掺入油中。WO 96/10991描述了用于经粘膜给药与黄体酮相组合的雌二醇的药物组合物。WO 01/28555描述了用于递送多功能活性成分的水包油乳液系统。所述乳液除了包含活性成分以外，还包含极性调节剂，所述极性调节剂能够通过充当减少多功能活性成分和油之间的极性间隙的桥梁来调节所述活性成分和所述油相之间的相互作用。US 2007/0071777描述了制备包含孕酮的20%脂质乳液的方法，所述20%脂质乳液用作用于制备(通过稀释)适合给药的5%脂质乳液的储备溶液。CN101152186描述了表面活性剂Solutol S15或泊洛沙姆188在制备可注射的孕酮制剂中的用途。尽管这些表面活性剂的使用实现了高孕酮溶解度，但是高浓度的这些表面活性剂的静脉内给药与不希望的副作用有关，所述副作用包括组胺释放的中等升高、荨麻疹和过敏性反应(瘙痒、红斑)。本领域已知的另一种增加孕酮在脂质乳液中的溶解度的方法是使用有机溶剂。孕酮高度可溶于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP 60-258110描述了苯甲酸苄酯用于增加孕酮在脂质乳液中的溶解度的用途。但是，由于苯甲醇和苯甲酸苄酯通常是有毒的，且已知会引起变态反应，所以认为将它们包括在用于肠胃外给药的组合物中是非常危险的。从该知识可见，本领域技术人员面临乳液固有的几个问题。例如，在大多数条件下，乳液在热力学上是不稳定的，因为微滴自发地附聚，最终导致完全相分离。附聚和相分离的趋势带来贮存和操作的问题，并增加下述可能性最初适当地制备的药物乳液在最终给药于患者时处于次于最佳、效力减小且难以表征的状态。疏水的活性剂(诸如孕酮)在乳液中的存在进一步加重这些问题，因为所述药物本身会使所述乳液不稳定。因此，仍然非常难以制备这样的乳液其是可热灭菌的且贮存稳定的，能够递送治疗上有用的足够高剂量的孕激素，同时还可安全地肠胃外、特别是静脉内给药。迄今为止已知的制剂都不能提供这样的适于肠胃外给药的药物组合物其递送足够高浓度的孕激素，同时将患者暴露于最小的脂质负荷和/或体积负荷。迄今为止已知的制剂都不能提供这样的适于肠胃外给药的药物组合物其表现出足够的物理和/或化学稳定性，使所述乳液能够热灭菌和长期贮存。仍然需要这样的孕激素制剂它们具有足够的化学和物理稳定性，使得它们可通过高压灭菌来灭菌，并可在使用之前，优选地在室温下长期贮存。此外，仍然需要这样的低油制剂其在单位脂质体积内递送更高剂量的孕激素，使得可以将治疗有效浓度的孕激素递送给个体，同时使患者暴露于尽可能低的脂质负荷。发明目的本发明的一个目的是提供适于肠胃外给药的、包含孕激素的低油药物乳液组合物。
本发明的一个目的是提供具有提高的安全性特性的、包含孕激素的低油药物乳液组合物。本发明的另一个目的是提供可热灭菌的、包含孕激素的水包油乳液。本发明的另一个目的是提供具有提高的贮存稳定性的、包含孕激素的水包油乳液，以便所述乳液可以即用的形式提供并在使用之前长期贮存。本发明的另一个目的是提供适于肠胃外给药的、改进的药物乳液组合物，所述组合物能够在给药的单位油内递送高剂量的孕激素。本发明的另一个目的是提供节省成本、用于安全、有效且方便地向个体肠胃外给药孕激素的组合物。更具体地，本发明的一个目的是提供用于肠胃外给药的组合物，所述组合物提供其中含有的孕激素的提高的利用度(例如，良好的药代动力学和生物利用度，诸如可以反映在血清激素水平和/或血浆浓度方面)，同时使给药所述组合物的个体暴露于比现有技术组合物更低的脂质负荷和/或更低的体积负荷。本发明的另一个目的是提供用于治疗具有TBI的个体的方法。本发明的一个目的是提供制备包含孕激素的水包油乳液的方法。发明概述本发明提供包含孕激素(诸如孕酮)的药物组合物，其中所述组合物是包含水相、油和表面活性剂的乳液的形式。本发明的组合物有利地具有低油含量，是即用的、可热灭菌的、忙存稳定的，且注射给药安全。本发明还提供肠胃外给药本发明的药物组合物的方法。这样的方法有利地使给药所述药物组合物的个体暴露于比现有技术组合物更低的脂质水平。本发明的组合物有利地能够在单位油和/或体积内递送更高浓度的孕激素给有此需要的个体。本发明还涉及使用本发明的组合物治疗中枢神经系统病症、特别是创伤性脑损伤的方法，和制备本发明的药物组合物的方法。发明详述本发明提供包含孕激素的药物组合物，其中所述组合物是包含水相、油相和一种或多种表面活性剂的乳液的形式。本发明的一个实施方案提供用于肠胃外给药的、无菌的、即用的水包油乳液药物组合物，所述组合物包含· O. 015-0. 5重量/体积％的孕酮；· O. 5-10重量/体积％的油，其中所述油包含至少85重量/重量％的甘油三酯；· O. 0425-4. I重量/体积%、优选O. 064-3. 4重量/体积%的磷脂；
· 80-99. 4重量/体积％的含水介质；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为200-1000m0sm/kg。本发明的这个具体实施方案在本文中称作“孕酮实施方案”。本发明的另一个实施方案提供用于肠胃外给药的、无菌的水包油乳液药物组合物，所述组合物包含·油； ·水相； 孕激素，优选孕酮；其中孕激素油(重量/重量)之比大于1:32，且其中所述组合物含有小于2. 5重量/体积％的苯甲酸苄酯，且优选地含有小于I. 5重量/重量％的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯。该第二个实施方案在本文中称作“孕激素/油实施方案”。定义本文使用的术语“油”可容易地与“脂质”和“脂肪”互换，并指这样的亲脂的高沸点有机化合物其在体温(例如约37°C )下为液体，且在注射剂中是药理学上可接受的。本发明的油包括甘油酯、偏甘油酯、脂肪酸残余物和非甘油酯(例如胆固醇)以及它们的混合物。本文使用的术语“油”不包括磷脂，除非另有说明。本文使用的术语“水包油乳液”指这样的胶体分散系其中液体油以小微滴(不连续相)形式分散在含水介质(连续相)中。本文使用的英文单数形式“a”、“an”和“the”表示单数和复数，除非明确地说明仅
表示单数。本文使用的短语“治疗有效量”表示这样的药物剂量其在需要这种治疗的个体中提供特定的药理学应答(为此而给药所述药物)。应当强调的是，药物的治疗有效量或治疗水平不是总能有效地治疗本文所述的病症/疾病，即使本领域技术人员认为这样的剂量是治疗有效量。仅仅为了方便，下面参照成年个体提供示例性的剂量、药物递送量、治疗有效量和治疗水平。本领域技术人员可以视需要根据标准实践调节这样的量，以治疗特定的个体和/或病症/疾病。本文使用的术语“磷脂”是指甘油与一个或两个脂肪酸以及一个磷酸根离子形成的酯。除了甘油衍生的磷脂以外，本文使用的术语“磷脂”也包括鞘磷脂。本文使用的术语“含水介质”指含有水的液体。本文使用的术语“低油”指具有小于或等于10%的总脂质含量(重量/体积)的组合物。本文使用的术语“高油”指具有大于10%的总脂质含量(重量/体积)的组合物。除非另外指出，每当在本文中提及“单位体积的重量百分比”或“重量/体积％”时，这些术语描述组分在每IOOmL含有所述组分的组合物中的质量(以g计)。除非另外指出，每当在本文中提及“单位重量的重量百分比”或“重量/重量％”时，这些术语表示组分的质量相对于含有所述组分的组合物的质量的百分比。每当在本文中提及“>5 μ m的脂肪的体积加权百分比”或“PFAT5”时，所表示的是，具有超过5μπι的直径的分散的脂肪的体积加权百分比，所述直径是使用Accusizer (780Automatic Particle Sizer),根据在美国药典第〈729〉章方法II中描述的方法测得的。每当在本文中提及“PCS”或(光子相关光谱法)时，所表示的是，使用Zetasizer1000HSA (Malvern Instruments),根据在美国药典第〈729〉章方法I中描述的方法测得的PCS。每当在本文中提及“D[4，3]”(基于体积的中位直径)或d(0，5)(基于体积的平均直径)时，所表示的是，使用具有Hydro S色散部件的Mastersizer 2000 (MalvernInstruments)，根据在美国药典〈429〉(粒度的光衍射测量)中描述的方法测得的D [4，3]或 d(0，5)。每当在本文中提及“ ζ电位”时，所表示的是，使用Zetasizer 1000HAS(MalvernInstruments)实验测得的胶体系统的动电电位。每当在本文中使用术语“不含结晶固体”时，是指本发明的乳液满足关于注射液的 微粒大小和计数的标准(USP 788，方法2-微观颗粒计数试验)。根据本发明的组合物适于肠胃外给药，特别是静脉内给药。因此，本发明的乳液用于肠胃外给药的用途是本发明的另一个实施方案。本发明提供通过向个体给药治疗有效量的所述包含孕激素的乳液治疗创伤性CNS损伤(更具体地，为创伤性脑损伤(TBI))的方法。也包括到其它CNS病症的治疗和它们的征状的缓解，这在下文中进一步讨论。本发明另外提供用于制备包含孕激素的水包油型组合物的方法。根据本发明的乳液组合物有利地具有低油含量，使得每单位体积向个体递送更少的脂质，并且可以避免不利的副作用，诸如高脂血症。根据本发明的乳液组合物有利地可以通过在121 °C高压灭菌15min来热灭菌，且不会损害所述乳液的物理或化学完整性。通过高压灭菌进行灭菌不仅在微生物学安全性方面是有益的，而且在经济性方面更节省成本。根据本发明的乳液组合物有利地以无菌的、即用的形式提供，且在室温下具有I或2年的贮存期限。在一个实施方案中，本发明的乳液组合物有利地实现孕激素在油中的提高的溶解度，同时维持或提高所述乳液的化学稳定性和/或物理稳定性。在其它实施方案中，根据本发明的乳液组合物有利地具有高孕激素油之比，使得在给药最小量的油的情况下可以达到希望的血清孕激素水平。此外，本发明的乳液组合物受益于胜过现有技术的安全性优点，因为，例如，a)在给药每单位孕激素以后，TBI个体暴露于更少的脂质，b)所述乳液满足关于注射液的颗粒大小和计数的标准(USP 788，方法2)，和/或包含更低水平的孕激素晶体，所述乳液组合物c)具有低PFAT5值，d)含有更低水平的化学杂质，e)可以使用微生物学安全性方面的金标准方法进行高压灭菌，f)不包含醇或潜在的有毒有机溶剂，和/或g)所述组合物可以在不损害所述乳液的物理稳定性的情况下进行贮存。与现有技术的组合物相比，给药本发明的组合物有利地提高服药的一致性。这如下实现优化所述乳液的孕激素油磷脂之比，使得所述孕激素完全溶解在油相中，并因而是完全可生物利用的。与现有技术的乳液相比，给药本发明的药物组合物能够在每单位体积和/或每单位油内给药更大剂量的孕激素，因此，与给药现有技术的组合物相比，可以实现更高的血清孕激素水平，且可以实现更低的血浆甘油三酯水平。
组合物的组分在“孕激素/油实施方案”中采用的孕激素根据本发明的上述实施方案的组合物包含孕激素作为活性药物成分(API)。本文使用的“孕激素”包括天然的孕酮和合成的孕激素。一般而言，所述孕激素具有通式I，其中X1 和 X2 独立地选自 COCH3> OCOC5H11' OH、C = CH、OCOCH3' H、CH2C 三 N ;其中 X3 选自 H、CH3 或Cl ;其中X4选自H、OH或CH3 ;且其中X5选自CH3或CH2CH3。所述孕激素可以含有具有一个或多个双键的环结构，所述双键例如在碳3和碳4之间、碳4和碳5之间、碳5和碳6之间、碳6和碳7之间、碳5和碳10之间、碳10和碳9之间和/或碳15和碳16之间。式I
权利要求
1.用于肠胃外给药的无菌的、即用的水包油乳液药物组合物，所述组合物包含O. 015-0. 5重量/体积％、优选O. 05-0. 4重量/体积％的孕酮； O. 5-10重量/体积％的油，其中所述油包含至少85重量/重量％的甘油三酯；O. 0425-4. I重量/体积％、优选O. 064-3. 4重量/体积％的磷脂； 80-99. 4重量/体积％的含水介质； 其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为200-1000m0sm/kg。
2.权利要求I的组合物，其中所述孕酮以大于所述油的I重量/重量％，优选大于所述油的I. 5重量/重量％的量存在。
3.权利要求I或2的组合物，其中所述磷脂以所述油的6.8-43重量/重量％，优选所述油的8. 4-42. 5重量/重量％,更优选所述油的12-26重量/重量％,甚至更优选所述油的14-25重量/重量％的量存在。
4.前述权利要求中任一项的组合物,其中所述组合物含有O.005-4重量/体积％的助表面活性剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述助表面活性剂选自C12-C22脂肪酸、其盐和/或它们的混合物，优选地选自C16-C2tl脂肪酸、其盐和/或它们的混合物，最优选地选自C18脂肪酸、其盐和/或它们的混合物。
6.权利要求5的组合物，其中所述助表面活性剂选自油酸盐、油酸及它们的组合，且以O. 005-0. 5重量/体积％的量存在。
7.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物含有渗透剂，优选甘油。前述权利要求中任一项的组合物，其中所述油包含至少90%、优选至少95%的甘油三酯。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物适于静脉内给药。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物被包装在密闭容器中，在惰性气体顶空下。
10.前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物包含 O. 15-0. 25重量/体积％的孕酮； 5-7重量/体积％的油；I. 0-1. 4重量/体积％的蛋卵磷脂；80-98. 9重量/体积％的水； 其中所述组合物具有6. 0-9. O的pH。
11.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物具有彡O.05%的PFAT5值。
12.前述权利要求中任一项的组合物，其中分散的油相的微滴粒子具有<300nm、优选(250nm、更优选< 200nm、甚至更优选< 185nm、最优选< 180nm的基于体积的平均直径。
13.前述权利要求中任一项的组合物，其用于治疗性或预防性地治疗哺乳动物，所述治疗包括向所述哺乳动物肠胃外、优选静脉内给药所述药物乳液。
14.制备权利要求1-13中任一项的组合物的方法，所述方法包括下述步骤 a.混合水、磷脂和任选存在的渗透剂，以制备含水组合物； b.混合孕酮和油，以制备含油组合物； c.混合所述含水组合物和所述含油组合物，随后均质化，以形成均质的水包油乳液。
15.权利要求14的方法，其中步骤c)的混合通过将所述含油组合物加入所述含水组合物中，随后在大于或等于350巴下进行均质化来实现。·
全文摘要
本发明涉及用于肠胃外给药的无菌的、即用的水包油乳液药物组合物，所述组合物包含0.015-0.5重量/体积%的孕酮；0.5-10重量/体积%的油，其中所述油包含至少85重量/重量%的甘油三酯；0.0425-4.1重量/体积%的磷脂；80-99.4重量/体积%的含水介质；其中所述组合物的重量克分子渗透浓度为200-1000mOsm/kg。本发明另外涉及前述组合物在治疗性或预防性治疗中的用途，所述治疗包括静脉内给药所述药物乳液。
文档编号A61K9/00GK102946865SQ201180031551
公开日2013年2月27日 申请日期2011年4月26日 优先权日2010年4月26日
发明者L·皮克斯吉尔, E-M·迪霍伊泽, G·阿赫莱特纳 申请人:博赏医药卢森堡责任有限公司