专利名称：新型烟酰胺衍生物或其盐的制作方法
新型烟酰胺衍生物或其盐本发明涉及具有Syk-抑制活性的烟酰胺衍生物或其盐。作为非受体型细胞内酪氨酸激酶的脾酪氨酸激酶(Syk)对于B细胞的活化并在由Fe受体介导的细胞内信令(signaling)系统中发挥重要作用。例如，Syk与作为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他细胞中的免疫球蛋白E受体的Fe ε RI信号相关，并且因此它调节来自这些细胞的炎症介质如组胺或白三烯，以及细胞因子。同时，Syk在将由Fe Y受体的刺激引起的活化信号传递至单核细胞、树突细胞和其他细胞中发挥作用(非专利文献I和2)。此夕卜，还报道了 Syk也与由整联蛋白、IL-13、IL-15等引起的细胞因子信令相关(非专利文献3 和 4)。
在B细胞的情况下，信号通过在细胞膜上表达的BCR(B细胞抗原受体)介导传递至细胞中，以使得诱导了细胞的活化和分化，导致抗体的生成。已经报道了 Syk对于这种活化和分化过程是关键的(非专利文献5)。可以预料可以通过抑制Syk来抑制多种细胞响应(非专利文献5和6)。在作为直接型变态反应的I型变态反应的情况下，例如，免疫球蛋白E(IgE)连接至作为高亲和性IgE受体的Fe ε RI，并且变应原之后连接至其上以促进Fe ε RI的活化和炎症介质的释放。作为结果，表达变态反应症状。预期的是Syk活性的抑制将导致Fee RI活化的抑制，并且它可以同于治疗代表性的与I型变态反应相关的疾病，如支气管哮喘、变应性鼻炎、风疹块和特应性皮炎。此外，预期的是Syk活性的抑制导致活化的抑制和/或免疫B细胞的成熟和抗体的生成，并且Syk活性的这种抑制也可以调节除I型变态反应之外的免疫反应。因此，可以预期Syk活性的抑制对于自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)、自身免疫性溶血性贫血、肾病综合症、接触性皮炎等将是有效的。此外，因为Syk活性的抑制还导致巨噬细胞活化的抑制，预期的是Syk的抑制将对于特发性血小板减少性紫癜也将是有效的。此外，Syk活性的抑制不仅抑制免疫和/或炎性疾病，而且也抑制包括B-细胞作为典型实例的淋巴细胞的活化和增生。因此，预期的是Syk的抑制对于多种类型的增生性疾病如淋巴瘤和淋巴细胞白血病的治疗将也是有效的。再另外，因为Syk活性的抑制调节骨髓细胞的增殖和分化，可以预期它对于急性髓细胞白血病也将是有效的。另一方面，已知Syk涉及由作为细胞粘着分子的整联蛋白介导的信令。因为Syk在血小板中表达并且与其活化有关，预期这种Syk的抑制剂作为用于与血小板的活化相关的疾病的治疗剂是有效的。已经报道了大量的具有Syk-抑制活性的化合物(专利文献I至4)。在其中将类风湿性关节炎和特发性血小板减少性紫癜作为靶标的临床试验中，报道了可用的化合物(非专利文献7)和具有Syk和/或JAK抑制活性的化合物(专利文献5至8)。
[现有技术文献][专利文献][专利文献I]国际公开W000/75113[专利文献2]日本专利公开(Kokai)号2008-013499A[专利文献3]国际公开W007/120980[专利文献4]国际公开W007/124221
[专利文献5]国际公开W009/026107[专利文献6]国际公开W009/131687[专利文献7]国际公开TO09/136995[专利文献8]国际公开W009/145856[非专利文献][非专利文献I]The Journal of Biological Chemistry,第 266 卷，第15790-15796 页，1991[非专利文献2] International Journal of Hematology,第 75 卷，第 4 期，第357-362 页，2002[非专利文献3]The Journal of Biological Chemistry,第 270 卷，第16189-16197 页，1995[非专利文献4]The Journal of Immunology,第 167 卷，第 11 期，第 6292-6302页，2001[非专利文献 5]Expert Opinion on Investigational Drugs,第 13 卷，第 7 期，第 743-762 页，2004[非专利文献6]Expert Opinion on Therapeutic Targets,第 9 卷，第 5 期，第901-921 页，2005[非专利文献7]IDrugs,第12卷，第3期，第174-185页，2009[发明概述][本发明要解决的问题]迄今，报道了多种Syk抑制剂，但是它们仍未被投入市场。需要的是开发具有出色的Syk-抑制活性的化合物和药物组合物。[用于解决问题的方式]作为为了获得上述目标的深入研究的结果，本发明的发明人发现具有特定结构的烟酰胺衍生物或其盐具有出色的Syk-抑制活性，从而完成了本发明。具体地，本发明的烟酰胺衍生物或其药用盐的特征在于由下式(I)表示[式I]
权利要求
1.一种由下式(I)表示的烟酰胺衍生物或其盐 [式I]
2.根据权利要求I所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R2表示的Ch2烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_8环烷基、芳基、芳-CV6烷基或杂环基所任选拥有的取代基选自以下取代基组α H，其中 所述取代基组a n由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；任选地具有至少一个取代基的CV6烷基；任选地具有至少一个取代基的C2_6烯基；任选地具有至少一个取代基的C2_6炔基；任选地具有至少一个取代基的C3_8环烷基；任选地具有至少一个取代基的芳基；任选地具有至少一个取代基的Cu烷氧基；任选地具有至少一个取代基的芳氧基；任选地具有至少一个取代基的酰基；任选地具有至少一个取代基的CV6烷基磺酰基；任选地具有至少一个取代基的芳基磺酰基；任选地具有至少一个取代基的杂环基；和由式-Q1-Q2-NR6R7表示的基团(其中R6和R7各自独立地表示氢原子、氨基保护基团、任选地具有至少一个取代基的CV6烷基、任选地具有至少一个取代基的C2_6烯基、任选地具有至少一个取代基的C2_6炔基、任选地具有至少一个取代基的C3_8环烷基、任选地具有至少一个取代基的Cu烷氧基、任选地具有至少一个取代基的芳基或任选地具有至少一个取代基的杂环基，或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地具有至少一个取代基的环氨基#表示-NH-、任选地具有至少一个取代基的Cu亚烷基、任选地具有至少一个取代基的C2_6亚烯基、任选地具有至少一个取代基的C2_6亚炔基或键；Q2表示由-C( = X7)-表示的基团(其中X7表示氧原子、硫原子、或由=NR29表示的基团(其中R29表示氢原子、任选地具有至少一个取代基的CV12烷基、任选地具有至少一个取代基的C2_12烯基、任选地具有至少一个取代基的C2_12炔基、任选地具有至少一个取代基的C3_8环烧基或者任选地具有至少一个取代基的Cu烧氧基))、C^6亚烧基或键)。
3.根据权利要求I或2所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R2表示的Ch2烷基、C2_12稀基、C2_12块基、C3_8环烧基、芳基、芳_(^_6烧基或杂环基所任选拥有的取代基选自以下取代基组α 1-2，其中 所述取代基组α 由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的C^6烷基；任选地具有选自以下取代基组β η的至少一个取代基的C2_6烯基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的C2_6炔基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的C3_8环烷基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的芳基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的Cu烷氧基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的芳氧基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的酰基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的Cu烷基磺酰基；任选地具有选自以下取代基组β n的至少一个取代基的芳基磺酰基；任选地具有选自以下取代基组βκ的至少一个取代基的杂环基；和由式-Q1-Q2-NR6R7表示的基团(其中Q1、Q2、R6和R7各自具有与权利要求2中描述的那些相同的定义)，其中 所述取代基组βκ由以下各项组成卤素原子、氰基、硝基、氧代基、任选地保护的羧基、任选地保护的羟基、任选地保护的氨基、任选地具有至少一个卤素原子的C^6烷基、任选地具有至少一个卤素原子的C3_8环烷基、任选地具有至少一个卤素原子的Cu烷氧基、任选地具有至少一个卤素原子的芳基以及任选地具有至少一个卤素原子的杂环基。
4.根据权利要求I至3中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R2表示的Ch2烧基、C2_12稀基、C2_12块基、C3_8环烧基、芳基、芳-(V6烧基或杂环基所任选拥有的取代基选自以下取代基组O1I，其中 所述取代基组α η由以下各项组成氰基；氧代基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；任选地具有选自以下取代基组β卜2的至少一个取代基的芳基；任选地具有选自以下取代基组β 的至少一个取代基的C^6烷氧基；任选地具有选自以下取代基组β卜2的至少一个取代基的杂环基；和由式-Q1-Q2-NR6R7表示的基团(其中Q1、Q2、R6和R7各自具有与权利要求2中描述的那些相同的定义)；其中 所述取代基组β"由以下各项组成卤素原子和任选地保护的氨基。
5.根据权利要求I至4中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R2表示具有任选地保护的氨基或任选地具有至少一个取代基的杂环基作为取代基的CV12烷基，或者具有任选地保护的氨基或任选地具有至少一个取代基的杂环基作为取代基的C3_8环烷基。
6.根据权利要求I所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R2是由下式(II)至(V)和(VII)中的任一个表示的取代基 [式2]
7.根据权利要求6所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R2是由下式(II-I)表示的取代基 [式3]
8.根据权利要求7所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R32表示各自含有总计3至5个碳原子的烧基、被环烧基取代的烧基、环烧基或被烧基取代的环烧基，或者含有总计2至4个碳原子的烧氧基烧基。
9.根据权利要求7所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R32表示被杂环基取代的甲基或乙基。
10.根据权利要求7至9中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R33表示氢原子，或Cu烧基或C3_8环烧基。
11.根据权利要求6所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R2是由以下(III-4)表示的取代基 [式4]
12.根据权利要求I至11中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R4和R5各自表不氢原子。
13.根据权利要求I至6中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其由下式(I-I)表示 [式5]
14.根据权利要求I至13中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R3表示的各自任选地具有至少一个取代基的芳基或杂环基中的芳基或杂环基是苯基、吡啶基、哒嗪基、喹喔啉基或吲唑基。
15.根据权利要求14所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R3表示的各自任选地具有至少一个取代基的芳基或杂环基中的芳基或杂环基是吡啶基、喹喔啉基或吲唑基。
16.根据权利要求I至15中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R3表示的芳基或杂环基所任选拥有的取代基选自以下取代基组α η，其中 所述取代基组α”由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；任选地具有至少一个取代基的CV6烷基；任选地具有至少一个取代基的C2_6烯基；任选地具有至少一个取代基的C2_6炔基；任选地具有至少一个取代基的C3_8环烷基；任选地具有至少一个取代基的芳基；任选地具有至少一个取代基的Cu烷氧基；任选地具有至少一个取代基的芳氧基；任选地具有至少一个取代基的酰基；任选地具有至少一个取代基的CV6烷基磺酰基；任选地具有至少一个取代基的芳基磺酰基；任选地具有至少一个取代基的杂环基；和由式-Q3-Q4-NR24R25表示的基团(其中R24和R25各自独立地表示氢原子、氨基保护基团、任选地具有至少一个取代基的CV6烷基、任选地具有至少一个取代基的C2_6烯基、任选地具有至少一个取代基的C2_6炔基、任选地具有至少一个取代基的C3_8环烷基、任选地具有至少一个取代基的Cu烷氧基、任选地具有至少一个取代基的芳-Cu烷基、任选地具有至少一个取代基的芳基、任选地具有至少一个取代基 的杂环基，或者R24和R25可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地具有至少一个取代基的环氨基；Q3表不-NH-、任选地具有至少一个取代基的Cu亚烧基、任选地具有至少一个取代基的C2_6亚烯基、任选地具有至少一个取代基的C2_6亚炔基或键；并且Q4表示-C ( = O)-、CV6亚烷基或键)。
17.根据权利要求16所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R3表示的芳基或杂环基所任选拥有的取代基选自以下取代基组α2_2，其中 所述取代基组α2_2由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；任选地具有选自以下取代基组β η的至少一个取代基的Ci_6烧基；任选地具有选自以下取代基组β 2-1的至少一个取代基的C2_6稀基；任选地具有选自以下取代基组β H的至少一个取代基的c2_6炔基；任选地具有选自以下取代基组β H的至少一个取代基的c3_8环烷基；任选地具有选自以下取代基组β H的至少一个取代基的芳基；任选地具有选自以下取代基组β H的至少一个取代基的CV6烷氧基；任选地具有选自以下取代基组β H的至少一个取代基的芳氧基；任选地具有选自以下取代基组β”的至少一个取代基的酰基；任选地具有选自以下取代基组β”的至少一个取代基的CV6烷基磺酰基；任选地具有选自以下取代基组β H的至少一个取代基的芳基磺酰基；任选地具有选自以下取代基组β 2-!的至少一个取代基的杂环基；和由式-Q3-Q4-NR24R25表示的基团(其中Q3、Q4、R24和R25各自具有与权利要求9中描述的那些相同的定义)；其中 所述取代基组β”由以下各项组成卤素原子、氰基、硝基、氧代基、任选地保护的羧基、任选地保护的羟基、任选地保护的氨基、任选地具有至少一个卤素原子的C^6烷基、任选地具有至少一个卤素原子的C3_8环烷基、任选地具有至少一个卤素原子的Cu烷氧基、任选地具有至少一个卤素原子的芳-Cm烷基、任选地具有至少一个卤素原子的芳基和任选地具有至少一个齒素原子的杂环基。
18.根据权利要求17所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中由R3表示的芳基或杂环基所任选拥有的取代基选自以下取代基组α2_3，其中 所述取代基组α2_3由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的氨基；任选地具有选自以下取代基组β 2-2的至少一个取代基的Cu烷基；任选地具有选自以下取代基组β 2-2的至少一个取代基的c3_8环烷基；任选地具有选自以下取代基组β 2-2的至少一个取代基的芳基；任选地具有选自以下取代基组β 2-2的至少一个取代基的CV6烷氧基；任选地 具有选自以下取代基组β 2_2的至少一个取代基的芳氧基；任选地具有选自以下取代基组β 2_2的至少一个取代基的酰基；任选地具有选自以下取代基组β 2_2的至少一个取代基的C^6烷基磺酰基；任选地具有选自以下取代基组β 2_2的至少一个取代基的杂环基；和由式-Q3-Q4-NR24R25表示的基团(其中Q3、Q4、R24和R25各自具有与权利要求9中描述的那些相同的定义)；其中 所述取代基组β2_2由以下各项组成卤素原子、任选地保护的羟基、任选地具有至少一个齒素原子的C1I烧基、任选地具有至少一个齒素原子的c3_8环烧基、任选地具有至少一个卤素原子的Cu烷氧基、任选地具有至少一个卤素原子的芳基和任选地具有至少一个卤素原子的杂环基。
19.根据权利要求I至18中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R3表示任选地具有选自以下取代基组α 2-4的取代基的批唳基，其中 所述取代基组α2_4由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；各自任选地具有选自以下取代基组β 2_3的至少一个取代基的Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8环烷基、芳基、CV6烷氧基、芳氧基、酰基、CV6烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基；和式-Q3-Q4-NR24R25 (其中Q3、Q4、R24和R25具有与上面描述的那些相同的定义)；其中 所述取代基组β2_3由以下各项组成卤素原子；氰基；硝基；氧代基；任选地保护的羧基；任选地保护的羟基；任选地保护的氨基；和各自任选地具有至少一个卤素原子的Cu烷基、C3_8环烷基、-Q5m4-R36 (其中Q5表示C^6亚烷基氧基(其中R36侧是亚烷基)，R36表示氢原子，或C^6烷基、C3_8环烷基、芳基或杂环基，m4表示I至3的整数，并且当m4是2或3时Q5可以彼此不同)、芳基或杂环基。
20.根据权利要求19所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R3表示由下式(VIII-I)或(VI11-2)表示的吡啶基 [式6]
21.根据权利要求20所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R3表示由下式(VIII-3)或(VI11-4)表示的吡啶基 [式7]
22.根据权利要求21所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R45表示任选地具有选自卤素原子、CV6烷基、C3_8环烷基和-Q5m4-R36 (其中Q5、R36和m4具有如上所述相同的定义)中的至少一个取代基的5兀环杂环基，并且R48表不齒素原子、C^6烧基或Cu烧氧基。
23.根据权利要求21所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R45表示卤素原子；或者任选地具有至少一个卤素原子的CV6烷基或CV6烷氧基，并且R46表示各自任选地具有选自卤素原子、CV6烷基、C3_8环烷基和-Q5m4-R36 (其中Q5、R36和m4具有与上面描述的那些相同的定义)中的至少一个取代基的5元环或6元环杂环基。
24.根据权利要求21所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R47和R48各自独立地表不氢!原子；齒素原子；或者各自任选地具有独立地选自齒素原子、Cp6烧基、C3_8环烧基和-Q5m4-R36(其中Q5、R36和m4具有与上面描述的那些相同的定义)中的至少一个取代基的Cu烧基、芳基、C^6烧氧基或杂环基。
25.根据权利要求19所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R3表示由下式(IX-I)至(IX-6)中的任一个表不的Π引唑基 [式8]
26.根据权利要求25所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中R3表示由下式(ΙΧ-7)或(ΙΧ-8)表示的吲唑基 [式9]
27.根据权利要求I所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中所述式(I)由下式(1-2)表示 [式 10]
28.根据权利要求I所述的烟酰胺衍生物或其盐，其中所述式(I)由下式(1-6)表示 [式 11]
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求I至28中的任一项所述的烟酰胺衍生物或其盐。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，所述药物组合物用于在与Syk相关的疾病的治疗中使用。
31.根据权利要求29所述的药物组合物，所述药物组合物用于在选自由风湿病和特发性血小板减少性紫癜组成的组的疾病的治疗中使用。
全文摘要
本发明的目标是提供一种具有出色的Syk-抑制活性的化合物和药物组合物。本发明提供由下式(I)表示的烟酰胺衍生物(其中R1表示卤素原子；R2表示各自任选地具有至少一个取代基的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、芳基、芳-C1-6烷基或杂环基；R3表示各自任选地具有至少一个取代基的芳基或杂环基；并且R4和R5各自独立地表示氢原子；并且R2和R4可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地具有至少一个取代基的环氨基)或其盐，以及包含烟酰胺衍生物或其盐的用于在与Syk相关的疾病的治疗中使用的药物组合物。
文档编号A61K31/4709GK102958918SQ201180031719
公开日2013年3月6日 申请日期2011年6月30日 优先权日2010年6月30日
发明者藤原秀安, 佐藤公彦, 水本真介, 佐藤雄一朗, 栗原秀树, 久保羊平, 中田飞翼, 马场康隆, 田村崇, 国吉荣喜, 萩原真二, 山本真理 申请人:富士胶片株式会社