用于递送类风湿性关节炎药物的装置的制作方法

专利名称：用于递送类风湿性关节炎药物的装置的制作方法
用于递送类风湿性关节炎药物的装置相关串请的交叉引用本申请要求申请日为2010年4月28日、申请序列号为61/328，723的美国临时专利申请，申请请日为2010年11月8日、申请序列号为61/411，101的美国临时专利申请，申请请日为2011年01月25日、申请号为61/435，973的美国临时专利申请的优先权，将其全部内容引入此处作为参考。置量类风湿性关节炎(RA)是一种慢性疾病，它困扰着全世界几百万人的生活并且没有已知的治疗方法。虽然主要与攻击滑膜关节相关，但该疾病也可能影响包括皮肤、肺、肾脏 和循环系统在内的多种组织和器官。通过改进营养治疗、物理治疗、职业治疗等，类风湿性关节炎的治疗方案已经得到发展。同时，药理学治疗方案也有了改善，包括使用镇痛药和抗炎药(包括留体和非留体抗炎药物(NSAI))以及新的疾病调节的抗风湿药物(DMARD)，包括生物制剂(例如蛋白质抑制剂，如TNF-α阻断剂和IL-I阻断剂等)，借助疼痛管理进行的症状抑制治疗。系统药物递送和靶向药物递送都可用于治疗RA。例如，通常会通过注射直接将皮质类固醇抗炎药递送到滑膜关节处，而通过口服系统递送许多DMARD以减缓疾病的进程。口服递送和注射是RA药物递送的主要方法。然而因为药物在递送初期具有瞬时高浓度，随后浓度稳固降低，因此这些递送方式都存在问题。此外，由于许多的DMARD类药物显示毒性作用，所以要严格限制递送初期的药物浓度瞬时过高的现象，但是如果这样做，势必会引起递送后期药物浓度过低的情况。透皮药物递送装置具有很大益处，它提供了在一定时期内在有效的、稳定的浓度下以活性状态递送RA药物的途径。为了达到这一目标，就必须克服许多困难。例如人体形成了许多阻止异物进入的系统，如胃肠道中的酶降解、防止透过上皮吸收的结构组分、肝清除、以及免疫和异物应答。为了持续递送某些药物，包括用于治疗眩晕和吸烟成瘾的药物以及用于避孕的药物，已经研发出了透皮给药装置。为了成功的递送药物，透皮给药装置必须要使穿过表皮递送药物，所述表皮已形成阻止异物进入机体的主要功能。表皮的最外层是角质层，通过角化粒将重叠的角质细胞和交联的角蛋白纤维连接在一起并嵌入脂质脂质基质中而提供结构稳定性并提供良好的屏障功能。角质层的下面是颗粒层，在颗粒层中，角质细胞之间形成紧密的连接。这种紧密连接为屏障结构，其包括嵌入邻近质膜中的跨膜蛋白网络(例如紧密连接蛋白(claudins)、闭合蛋白(occludin)、和连接粘附分子)以及多种斑蛋白(例如Ζ0-1、Ζ0-2、Ζ0-3、扣带蛋白、偶对蛋白)。在上皮内部(例如肠上皮、血-脑屏障)以及皮肤的颗粒层中也发现了紧密连接。棘层位于角质层和颗粒层的下方。棘层包括郎格汉斯细胞，所述郎格汉斯细胞是树突状细胞，它们可能会变成功能完善的抗原呈递细胞并且可能参与免疫应答和/或参与针对入侵药物的异物应答。已提出使用透皮递送技术递送某些RA药物。例如，已建议将透皮贴剂与阿育吠陀药用植物(Verma 等人,Ancient Sci. Life, 2007; 11:66-9)和镇痛药芬太尼(Berliner 等Λ, Clin J Pain, 2007July-Aug; 23 (6) :530-4)联合使用。不幸的是，透皮递送方法目前仅限于递送具有适度亲脂性和不带电荷的低分子量药物。即使成功的穿过了天然屏障，在保持递送药物的活性水平以及避免异物和免疫应答中仍然存在问题。利用促进活性药物的透皮递送的辅助方法已使该递送途径得以改善。例如，已经发现微针装置有利于运输物质进入或穿透皮肤。通常，微针装置包括一排针，这些针可以穿透皮肤的角质层并到达下层。微针装置的实例在Alien等人的第6，334，856号美国专利和Prausnitz等人的第7，226，439号美国专利中均有描述。将这两个实施例引入本文作为参考。概述·
根据一个实施方式，公开了一种用于透过皮肤屏障递送一种或多种RA药物的装置。例如，该装置可包括一个微针和在其表面制备的多个纳米结构。更具体而言，所述纳米结构以预定的图案排列。该装置也可包括一种与所述微针流体连通的类风湿性关节炎药物。还公开了一种用于透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物的方法。例如，该方法可包括用微针穿透角质层，所述微针包括在微针表面形成并按照一定图案排列的多个纳米结构。类风湿性关节炎药物可以与微针流体连通。因此，类风湿性关节炎药物可以在微针穿透角质层后转运穿过角质层。同时，本申请还公开了一种用于透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物装置的制备方法。这种方法可能包括制备一个微针阵列，在至少一个微针的表面制备纳米结构图案，并且将类风湿性关节炎药物与微针结合，以便于类风湿性关节炎药物与微针流体连通。附图的简要说明以附图作为参考，在说明书的余下部分针对本领域技术人员更加具体地陈述了本发明主题的充分可行的公开，包括最佳实施方式，其中图I阐示了一个微针装置的实施方式。图2阐示了另一个微针装置的实施方式。图3阐示了一个包括表面的微针的实施方式，所述表面定义了可以和细胞外基质(ECM)相互作用的纳米形貌。图4阐不了一个形成于微针表面的复杂图案的实施方式。图5阐示了一个包括多次重复的图4所示复杂图案的图案。图6阐示了一个Sierpinski三角形分形。图7A-7D阐示了复杂的分形和分形样纳米形貌。图8阐示了另一个可形成于微针表面的复杂图案。图9阐示了可用于本发明中所描述的纳米级结构的典型的堆积密度，包括方形堆积设计(图9A)、六边形堆积设计(图9B)、和一种圆形堆积设计(图9C)。

图10A-10C示意性地图解说明了一种可应用于一个制备装置的实施方式中的纳米压印方法。图11图解说明了一种装置的实施方式。图12是一个递送药物化合物前的透皮贴剂实施方式的透视图。
图13是图12所示贴剂的正视图。图14是图12所示贴剂的透视图，其中释放元件已经部分离开贴剂。图15是图12所示贴剂的正视图。图16是图12所示的透皮贴剂在移除释放元件后和使用过程中的透视图。图17是图16所示贴剂的正视图。图18是透皮贴剂的另一个实施方式在递送药物复合物前的透视图。图19是图18所示贴剂的正视图。图20是图18所示的透皮贴剂的透视图，其中释放元件从贴剂上部分剥离。 图21是图20所示贴剂的正视图。图22是图18所示贴剂的透视图，其中释放元件从贴剂上完全剥离。图23是图18所示的透皮贴剂在移除了释放元件后以及使用过程中的透视图。图24A-24E阐示了几种本文所描述的纳米形貌图案。图25是一种包含纳米图案表面的膜的SEM照片。图26A和26B是两种包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图27是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图28是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图29是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图30是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图31是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图32是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图33是包含另一种纳米图案表面的膜的SEM照片。图34通过图表说明了含有本文所述纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞对牛血清蛋白(BSA)通透性的影响。图35A和35B通过图表说明了含有本文描述的纳米图案的聚苯乙烯膜上的单层细胞对免疫球蛋白G (IgG)通透性的影响。图36A和36B是活/死3D荧光素染色图像，显示了 IgG穿过如本文描述的聚苯乙烯图案表面上的单层细胞的细胞旁路和跨细胞转运。图37通过图表说明了含有如本文描述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞对BSA通透性的影响。图38通过图表说明了含有如本文描述的纳米图案的聚丙烯膜上的单层细胞对IgG通透性的影响。图39A和39B是活/死3D荧光素染色图像，显示了 IgG穿过本文所描述的聚丙烯图案表面上的单层细胞的细胞旁路转运。图40A-40F是本文所描述的培养于纳米图案表面的细胞的扫描电镜(SEM)图像。图41阐示了本文描述的培养于具有纳米图案的聚丙烯或聚苯乙烯膜上的单层细胞对依那西普通透性的影响。图42阐示了与本文描述的具有纳米图案的聚丙烯或聚苯乙烯膜接触2小时后，细胞层对依那西普的通透性增加。图43是包含定义纳米结构图案的表面层的微针阵列。
图44是图43所示阵列中的单个微针的示意图。图45通过图表说明了使用本文描述的装置递送蛋白治疗剂的PK分布图。图46A和46B是穿过皮肤透皮递送蛋白治疗剂后皮肤的横截面图像。图46A是与定义纳米形貌的透皮装置接触的皮肤的横截面，图46B是与未形成纳米形貌图案的透皮装置接触的皮肤的横截面图。图47通过图表说明了使用本文描述的装置递送的蛋白治疗剂的血清浓度。代表性实施方式的详细描述现在详细参照所公开主题的各实施方式，其中一个或者多个实施例陈述如下。以解释而非限定的方式提供每个实施例。事实上，对于本领域的技术人员而言，在不脱离本主题的范围和精神的前提下，显然可以对本公开作出多种修改和变化。。例如，阐述或描述的作为一个实施方式的一部分的特征可能用在另一个实施方式中从而产生又一个实施方式。因此，本公开涵盖了所有落入所附权利要求及其等价物的范围内的修改和变化。一般而言，公开了一种递送用于治疗RA的化合物的装置。更具体而言，该装置可包括在表面的多个微针以及在微针上制备的结构图案。所述结构的至少一部分是在纳米级水平上制备的。该装置可以与一种或者多种RA药物相结合，例如在该装置的一层中或在与包含所述微针的表面流体连通的储存器中。该装置可包括和递送症状抑制化合物，如镇痛药和抗炎药，以及DMARD化合物，包括生物DMARD。不希望受任何特定理论的限制，应当理解在该装置的表面制备的纳米级结构能够提高透过皮肤屏障递送化合物的能力。通过使用该装置，可以在持续的时间内以稳定的浓度递送RA药物。该装置可以避免当利用先前已知的方法，包括口服递送和注射递送RA药物时通常引起的初始药物浓度突然升高的现象。能够引入该装置的RA药物可包括但是不限于一种或者多种镇痛药、抗炎药、 DMARD、基于中药的药物及其组合。当然，具体的化合物落入本文描述的一种或多种常规类型内。例如，许多化合物充当镇痛药和抗炎药；基于中药的药物可同样地充当DMARD以及抗炎药。另外，可以将可能属于同一个类别的多种化合物引入该装置中。例如，装置可以包括多种镇痛药，如对乙酰氨基酚与可待因、对乙酰氨基酚与氢可酮(维柯丁(vi codin))等。可以引入该装置的镇痛药和/或NSAID类药物包括相对低剂量的非处方类(OTC)镇痛药，包括乙酰胺(对乙酰氨基酚或扑热息痛)、乙酰水杨酸(阿司匹林)、布洛芬、酮洛芬、萘普生和萘普生钠等。可以引入该装置的处方类止痛和/或抗炎症药包括但并不限于需处方的浓度下的OTC镇痛药、塞来昔布、舒林酸、奥沙普秦、双水杨酸酯、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、美洛昔康、萘丁美酮、酮咯酸(keteroloc)和酮咯酸氨丁三醇、托美汀、双氯芬酸、地普喹酮、和二氟尼柳。麻醉性镇痛药包括可待因、氢可酮、羟考酮、芬太尼和丙氧芬。该装置可以包含一种或者多种类固醇抗炎化合物，主要是糖皮质激素，包括但不限于可的松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、曲安西龙、和甲基强的松龙、倍他米松、醛固酮。该装置可以包含的DMARD类药物可包括小分子药物和生物制剂。DMARD可以通过化学合成或者可以用基因工程的方法制备(例如重组技术)。化学合成的DMARD在本文中包括但不限于硫唑嘌呤、环孢素(环孢素、环孢素A)、D-青霉胺、金盐(例如,金诺芬、金硫苹果酸钠(Myoc rism)、氯喹、轻氯喹、来氟米特、甲氨噪呤、米诺环素、柳氮磺胺批卩定(s ulphasalazine)(柳氮磺胺批P定(sulfasalazine))和环磷酰胺。生物DMAR D包括但不限于TNF-α阻断剂，如依那西普(EflbreP )、英夫利昔单抗(Remicade'* )、阿达木单抗(Humira*')、赛妥珠单抗(CIMZIAt')和戈利木单抗(golumumab) (SIMPONI ) ;IL_1阻断剂，如阿那白滞素(Kineret );抗B细胞的单克隆抗体，包括利妥西单抗(Rituxanft ); T细胞共刺激阻断剂，如阿巴西普(Orencia '); IL-6阻断剂，如妥西珠单抗(R0Actemra气Actemra* );钙调神经蛋白抑制剂，如他可莫斯(Prograf )e该装置可以包含一种或者多种基于中草药的或者其它天然来源的药物。例如阿育吠陀化合物，如乳香酸(齿叶乳香树提取物)和姜黄素(姜黄中的姜黄素)，以及其它天然来源的化合物，如硫酸葡萄糖胺(通过甲壳类动物的外骨骼水解或谷物的发酵产生)都可以引入该装置。该装置可以含有多种RA药物。例如除了镇痛药和/或抗炎药，该装置还可以包括DMARD药物的组合。通常DMARD的组合包括，例如氨甲喋呤与羟氯喹的组合、氨甲喋呤与柳氮磺胺吡啶的组合、柳氮磺胺吡啶与羟氯喹的组合、以及所有这三种DMARD的组合，即羟氯·喹、氨甲喋呤、和柳氮磺胺吡啶。该装置可有利地包含大分子和/或小分子量化合物。例如，过去已经证明由于皮肤的天然屏障，蛋白治疗剂的透皮递送存在问题。不希望受任何特定理论的限制，该装置中的微针上存在的纳米形貌可以有利地与细胞和皮肤屏障的ECM相互作用，并且提高蛋白质治疗剂的递送和摄取效率。如本文所使用，术语“蛋白治疗剂”通常是指任何生物活性蛋白质化合物，包括但不限于天然的、合成的和重组的化合物、融合蛋白、嵌合体等，以及含有20个标准氨基酸和/或合成氨基酸的化合物。例如，该装置处在颗粒层中或者颗粒层附近时可能会打破紧密连接并允许和/或提高高分子量药物的细胞旁路转运。如本文所使用，高分子量药物通常是指那些分子量大于400Da、大于lOkDa、大于20kDa、或者大于IOOkDa的药物。由于该装置可以与皮肤结缔组织的组分相互作用，并伴随机体的异物应答降低和局部区域的化学电势升高，所以即使在考虑递送小分子量RA药物的时候，该装置也可以提供较高的效率和提高的摄取效率。另外，该装置可以在持续的时间内以稳定的浓度递送RA药物，这一点可能是有益的。除了包括RA药物，该装置还包括制备有多个纳米级结构的微针。如本文所使用，术语“制备的”通常涉及进行特殊的设计、制造和/或构建以便于存在于装置表面的结构，而不等同于仅在装置形成过程中偶然产生的表面特征。因此，在微针的表面应有预先设定的纳米结构图案。在使用的过程中，该装置，和具体的微针表面上的纳米级结构可与真皮组织及其组分相互作用。该相互作用可以调控或者调节(即改变)与细胞/细胞相互作用、内吞作用、炎症反应等有关的细胞内和/或细胞间的信号传导。例如，通过表面上的纳米形貌与周围的生物材料或者结构的相互作用，该装置可以调控和/或调节膜电位、膜蛋白和/或者细胞间连接(例如紧密连接、间隙连接、和/或桥粒)。这可能促进RA药物的透皮递送。此外，可在不激起异物或免疫应答的情况下穿过皮肤屏障递送RA药物。
由于加强了与周围生物组分的相互作用，该装置可能更有利于提高递送药物的摄取。例如，通过使用带有纳米形貌图案的装置，可以提高蛋白质治疗剂的药代动力学(PK)分布(即通过上皮细胞膜的吸收分布)。通过举例的方式，分子量超过IOOkDa,例如为约20kDa至约200kDa，或者约150kDa的蛋白质治疗剂可以通过含有纳米形貌的贴剂进行透皮递送。在一个实施方式中，贴剂可以用于递送单一剂量的蛋白质治疗剂，所述单一剂量为例如约200 μ I至约500 μ 1，或者约250 μ I。在透皮贴剂贴到皮肤上以后，接受者显示的PK分布反映血清中药物的浓度迅速升高到每毫升每平方厘米贴剂面积约500纳克至约1000纳克治疗剂，例如，在给予约I小时至约4小时内，为每毫升每平方厘米贴剂面积约750纳克至约850纳克。初始血清水平的快速升高反映了治疗剂通过皮肤屏障被快速摄取，随后血清浓度在约20小时至约30小时之间，例如超过约24小时不那么快速地下降至可忽略的治疗剂的血清浓度。此外，所递送的治疗剂的快速摄取可能会伴随很小的炎症反应或者不伴随炎症反应。具体而言，该装置除了可以促进药物透过皮肤屏障的递送增强，还可以限制异物应答或者其它有害反应，如炎症反应。使用以前已知的装置，如在皮肤接触表面不含纳米形貌的透皮贴剂，通常会引起局部区域的炎症反应和刺激。
此外，不希望受任何特定理论的限制，认为通过与纳米图案基底相互作用，单个细胞可能上调或者下调某些细胞因子的产生，包括某些趋化因子。通过改变表达谱，针对药物递送装置的细胞应答可能会最小化。例如，通过上调某一种或者多种抗炎细胞因子和/或下调一种或者多种促炎性细胞因子的表达可以使炎症反应和/或异物应答最小化。根据对炎症反应的影响，已经表征了许多细胞因子。当表达细胞受到所述含有制备纳米形貌的装置影响时显示表达谱改变的促炎性细胞因子包括但不限于IL-I a、IL-I β、IL-2、IL-6,IL-8、IL-10、IL-12、IL16、MIG、MIP-1 α、M I P-I β ,KC,M CP-1、TNF-α、GM-CSI、VEGF 等。可能显示表达谱改变的抗炎细胞因子包括但不限于IL-lra、IL_4、IL-10、IL-13等。显示表达谱改变的与异物应答相关的细胞因子包括但不限于IL-4、IL-10、IL-13等。该装置可以用多种材料构建，所述材料包括金属、陶瓷、半导体、，有机物、聚合物等，以及这些材料的复合物。通过举例的方式，药用级的不锈钢、钛、镍、铁、金、锡、铬、铜，这些金属或其它金属的合金、硅、二氧化硅、和聚合物都可以用来制备该装置。典型的，装置的微针是利用生物相容性材料制备的，所述材料能够在表面携带纳米级结构的图案。术语“生物相容性”通常是指基本不会对装置所递送区域的细胞和组织产生不良影响的材料。同时也指对使用该装置的存活受试者的任何其他部位未产生较大的医学不良影响的材料。生物相容性材料可以是合成的或天然的。可生物降解的一些合适的生物相容性材料的实例包括羟基酸聚合物如乳酸和乙醇酸聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、PEG共聚物、聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、和聚(丙交酯-己内酯)共聚物。其它合适的材料可以包括但是不限于聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、和聚酯。装置的各组分(例如微针、底部、顶部、药物接触区等)性质上可以是非多孔或多孔的，在整个装置中的材料、几何形状、坚固性等可以是均质的也可以是异质的，并且可以具有牢固固定的或半固定的形状。图I阐示了一个典型的微针透皮装置10。可看出该装置包括一排单个的微针12，将每个微针制备成一定尺寸和形状以便于使这些微针在单个微针不发生损坏的前提下穿透全部或者部分皮肤屏障。微针可以是图I所示的固体的，多孔的，或者可以包括中空部分。微针可以包括中空部分，例如，视情况可以在整个针或者部分针中延伸，或者沿着与针平行的方向延伸，或者呈分支状延伸，或者开口于针的一侧的环形的孔。例如，图2阐示了一个微针阵列14，在每个针的一侧均包含了一个通道16，这些通道用于向皮下位置递送RA药物。例如，通道16可以至少部分与底部15上的孔对齐以在孔与通道16之间形成一个连接，所述连接可以允许物质通过通道16。当存在时，可以特别地选择通道16的尺寸以诱导药物化合物的毛细流动。通常当流体与通道壁之间的粘附力大于液体分子间粘合力时会发生毛细流动。具体而言，毛细管压力与通道16的横截面积成反比，而与液体的表面张力与流体和形成通道的材料接触时的接触角的余弦值的乘积成正比。因此，为了促进贴剂中的毛细流动，需要选择性控制通道16的横截面的尺寸(例如宽度、直径等)是需要特殊控制的，更小的尺寸通常会导致更高的毛细管压力。例如，在一些实施方式中，通道的横截面积的尺寸通常为约I微米至约100微米，在一些实施方式中，约5微米至约50微米,在一些实施方式中，约10微米至约30微米。通道16的尺寸可以是恒定的或者其可以根据通道16的长度发生改变。通道的长度也可以发生改变以适应药物化合物的不同体积、流速和滞留时间。例如，通道的长度可以为约10微米至约800微米，在一些实施方式中为约50微米至约500微米，在一些实施方式中为约 100微米至约300微米。通道的横截面积也可以发生变化。例如，横截面积可以为约50平方微米至约1000平方微米，在一些实施方式中为约100平方微米至约500平方微米，在一些实施方式中，为约150平方微米至约350平方微米。另外，通道的长宽比(长度/横截面积的尺寸)可以为约I至约50，在一些实施方式中，为约5至约40，在一些实施方式中为约10至约20。在横截面尺寸(例如宽、直径等)和/或长度根据长度而发生改变的情况下，可以通过平均尺寸确定长宽比。应当理解，在图中所示微针的数量仅仅是出于阐释的目的。在微针组装中使用的实际微针数量，可以例如为约500个至约10，000个，在一些实施方式中，为约2，000至约8，000个，在一些实施方式中，为约4，000至约6，000个。单个微针可以具有直的或锥形的轴。在一个实施方式中，微针的直径在微针底端是最大的，而在远离底部的一端逐渐变细成一点。也可制备微针使其含有同时包括直的(非锥形的)部分和锥形部分的轴。可制备轴的横截面为圆形或非圆形的微针。例如，微针的横截面可以是多边形(例如，星形、正方形、三角形)、椭圆形或者任何其它形状。轴可以含有一个或者多个孔和/或通道。可根据所需的靶向深度、避免在某特定递送部位中损坏的针的强度要求等对单个微针的尺寸进行优化。例如透皮微针的横截面积可以为约10纳米(nm)至I毫米(mm)，或者为约I微米(μ m)至约200微米，或者为约10微米至约100微米。空心针的外径可为约10微米至约100微米，内径可以为3微米至约80微米。尖端的半径通常小于或者等于I微米。微针的长度一般取决于其所需的应用。例如，微针的长度可以为约I微米至约I毫米例如，约500微米或者更短，或者约10微米至约500微米，或者约30微米至约200微米。微针阵列并不需要包括彼此均相同的微针。阵列可以包括长度、外径、内径、横截面形状、纳米结构表面、和/或微针间距不同的微针混合。例如，微针可以按照统一的方式间隔，如按照矩形或者正方形网格或者同心圆的方式。间距取决于许多因素，包括微针的高度和宽度，以及预计穿过微针的任何物质的量和类型。虽然各种微针排列是有用的，但一个特别有用的微针排列是微针间“尖到尖”的间距为约50微米或者更大，在一些实施方式中，为约100至约800微米，在一些实施方式中，为约200至约600微米。 再次参照图I，可以将微针固定在基底20上(S卩与基底连接或者与基底成为一体)以使其方向与基底垂直或者成一定角度。在一个实施方式中，微针方向可以与底座垂直，每单位面积可提供密度更大的微针。然而，微针阵列可以包括微针方向、高度、材料或者其它参数不同的混合。可以用坚硬的或者柔软的金属、陶瓷、塑料或者其它材料的薄片构建基底
20。基底20的厚度可以发生变化以满足装置的需要，例如约1000微米或者更薄，在一些实施方式中，为约I至约500微米，在一些实施方式中为约10至约200微米。。所述装置可在微针表面上具有随机或有序图案的纳米形貌。另外，虽然不是必须的，但是所述装置在微针延伸的基底表面也可以具备纳米形貌。图3示意性地阐示了两种·代表性微针22的末端。在这个具体的实施例中，微针22含有中央孔24，可以用于通过微针22递送RA药物。微针22的表面25可以具有纳米形貌26。在这个具体的实施方式中，纳米形貌26以随机的图案分布于微针22的表面25。微针可以包含在表面上制备的多个相同的结构，或者可以包含由不同尺寸、形状及其组合构成的不同结构。结构的预定图案可以包括长度、直径、横截面形状和/或结构间距不同的结构的混合。例如，结构可以统一的方式间隔，如距形、正方形网格或同心圆的形式。在一个实施方式中，结构的尺寸和形态都可以不同，并且可以形成一个复杂的纳米形貌。在一个实施方式中，复杂的纳米形貌可以具有分形或者分形样的几何结构。如本文所使用，术语“分形”通常是指具有在检测的最大和最小等级之间的所有测量等级的片段形状的几何或物理结构，以使所述结构的某些数学或物理特性表现为结构的尺寸好像大于空间尺寸。感兴趣的数学或物理特性包括，例如曲线的周长或多孔介质中的流速。分形的几何形状可以分割为部分，每个部分都具有自相似性。此外，分形具有递归定义并且在任意小的等级内具有精细结构。如本文所使用，术语“分形样”通常是指具有一种或多种但不是全部分形特征的几何或物理结构。例如，一个分形样结构可包括一个具有自相似部分的几何形状，但是不包括在任意小的等级内的精细结构。在另一个实例中，与分形一样，分形样几何形状或物理结构在等级的迭代间可能不按相同的比例降低(或升高)，但是在图案几何形状的递归迭代间将升高或降低。分形样图案可比分形简单。例如，它可以是规则的并且可以用传统的欧氏几何语言相对简单地描述，而分形则不行。通过举例的方式，具有复杂纳米形貌的微针表面包括相同的一般形状的结构(例如支柱)并且可将支柱制备为不同的测量等级(例如，纳米级支柱以及微米级支柱)。在另一个实施方式中，微针所包括的表面结构可以在尺寸等级和形状上都不相同，或者仅仅是形状不同，但是都制备成相同的纳米级等级。另外，结构由有序阵列或者随机分布构成。一般而言，至少一部分结构可以是在纳米级等级制备的纳米结构，例如，横截面尺寸小于约500纳米，例如，小于约400纳米，小于约250纳米，或者小于约100纳米。纳米结构的横截面尺寸通常会大于约5纳米，例如大于约10纳米，或者大于约20纳米。例如，纳米结构的横截面尺寸可以为约5纳米至约500纳米,约20纳米至约400纳米,或约100纳米至约300纳米。在纳米结构的横截面尺寸根据纳米结构的高度变化的情况下，横截面的尺寸可以由底部到纳米结构的顶端的平均值决定，或者由结构的最大横截面尺寸决定，例如圆锥形纳米结构底部的横截面尺寸。图4阐示了一个在表面形成复杂的纳米形貌的实施方式。该具体的图案包括一个中心大支柱100和按照规则图案排列的尺寸较小的周围支柱102、104。正如所见，该图案包括一迭代的柱，每个支柱具有相同的一般形状，但是水平尺寸却不相同。该特定的复杂图案是分形样图案的一个实例，所述复杂图案不包括在逐次迭代递归间按比例的相同改变。例如，支柱102是第一纳米结构，它的水平尺寸是作为微结构的较大支柱100的三分之一，支柱104是第二纳米结构，它的水平尺寸大约是支柱102的二分之一。包含了不同尺寸结构的图案可以包含更大的结构，所述更大的结构具有在更大等级下形成的横截面尺寸，例如，横截面尺寸大于500纳米的微结构与较小的纳米结构的组合。在一个实施方式中，具有复杂纳米形貌的微结构的横截面尺寸在为约500纳米至约10 微米,约600纳米至约I. 5微米，或者约650纳米至约I. 2微米。例如，图4中复杂的纳米形貌包括横截面尺寸约为I. 2微米的微米级支柱100。当一个图案包含一个或者更多较大的微结构时，例如，微结构的横截面尺寸大于500纳米，所述横截面尺寸可以是测得的结构的横截面尺寸的平均值或结构的横截面尺寸的最大值，复杂的纳米形貌也将会包括纳米结构，例如，具有不同尺寸和/或形状的第一种纳米结构和第二种纳米结构等。例如，图4中复杂的纳米形貌支柱102的横截面尺寸为约400纳米，支柱104的横截面尺寸为约200纳米。纳米形貌可以由任意数量的不同元素构成。例如，一个元素图案可以包含两个不同的元素，在图4中阐述过实例的三个不同的元素，4个不同的元素或者更多。每种不同元素重复的相对比例可以不同。在一个实施方式中，图案存在的最小元素在数量上要比较大的元素多。例如在图4的图案中，每一个支柱102都有八个支柱104，并且中央大支柱100的周围有八个支柱102。当元素的尺寸增加的时候，通常会使纳米形貌中元素的重复减少。通过举例的方式，横截面尺寸约为较大的第二元素的O. 5倍，例如约O. 3至约O. 7倍的第一元素在形貌中是第二元素的五倍或者更多。横截面尺寸约为较大的第二元素的O. 25倍，或者约O. 15到约O. 3倍的第一元素在形貌中是第二元素的10倍或者更多。单个元素间的距离也可以发生变化。例如，单个结构的中心间距可以为约50纳米至约I微米,例如约100纳米至约500纳米。例如，结构的中心间距可以是纳米级的。例如，当考虑纳米级结构的间距时，结构的中心间距可以小于约500纳米。然而这不是形貌的必要条件，单个结构之间可以离的更远。结构的中心间距可以随着结构的尺寸而发生变化。例如，两个相邻结构的横截面尺寸的平均值与这两个结构的中心间距的比值可以为约1:1(例如接触)至约1:4，约1:1. 5至约1:3. 5或者约1:2至约1:3。例如，中心间距可以约为两个相邻结构的横截面尺寸的平均值的2倍。在一个实施方式中，两个相邻的结构的横截面尺寸约为200纳米，而中心间距尺寸约为400纳米。因此，在该情况下，平均直径与中心间距的比值是1:2。结构间距可以是相同的，即等距离，或者可以根据图案中的结构变化。例如，图案中的最小结构间隔距离为第一距离，图案中这些最小结构和图案中较大结构之间的距离或者图案中两个较大结构之间的距离可以与第一距离相同或不同。例如在图4的图案中，最小的结构104中心间距为约200纳米。较大的支柱102和每个周围的支柱104间的距离较小，为约100纳米。两个最大支柱100和每个周围支柱104之间的距离也小于最小支柱104之间的中心间距，为约100纳米。当然，这并不是必须的，所有的结构彼此间可以是等距离的或者距离是任意变化的。在一个实施方式中，不同的结构之间可以相互接触，例如，如下面进一步讨论的在彼此之上、或彼此相邻并且彼此接触。形貌的结构可能都具有相同的高度，通常为约10纳米到约I微米，但是这不是必须的，图案中的单个结构的尺寸可以在在一维，二维或者三维内变化。在一个实施方式中，形貌的某些或者全部结构的高度可以低于约20微米，低于约10微米，或者低于约I微米，例如低于约750纳米，低于约680纳米或者低于约500纳米。例如，结构的高度可以为约50纳米至20微米或者为约100纳米至约700纳米。例如，纳米结构或者微米结构的高度可以为约20nm至500nm,约30nm至约300nm,或约IOOnm至约200nm,但应懂得结构的横截面尺寸可以是纳米级的，并且具有可以在微米级测量的高度，例如大于约500nm。微米级结构的高 度可以与相同图案的纳米级结构的高度相同或者不同。例如，微米级结构的高度可以为约500纳米至约20微米，或者在另一个实施方式中，为约I微米至约10微米。微米级结构的横截面尺寸也可以是微米级的，大于约500nm，并且高度也可以是纳米级的，小于约500nm。结构的高宽比(结构的高度和结构的横截面尺寸的比值)可以为约O. 15至约30，为约O. 2至约5，约O. 5至约3. 5，或者约I至约2. 5。例如，纳米结构的高宽比可以落入任意这些范围内。如图4所示，装置的表面可以包括单一的图案实例，或可以含有多个相同或不同图案的叠加。例如图5所示的表面图案在表面包括多个图4所示图案的多个叠加。微针表面的纳米形貌的形成可以在不相应增加体积的情况下增加微针的表面积。认为表面积和体积的比例增加可以提高微针表面与周围生物材料的相互作用。例如，认为表面积和体积的比值增加可以促进纳米形貌与周围蛋白质，例如细胞外基质(ECM)蛋白和/或质膜蛋白的相互作用。如本文所使用，术语“蛋白质”通常是指能够结构性地、酶性地或在其它方面与其它蛋白、多肽或任何其它有机或无机分子相互作用的氨基酸的分子链。一般而言，纳米图案表面的表面积和体积的比值可以大于约10，OOOc πΓ1、大于约150，OOOcnT1或者大于约750，OOOcnT1。可以根据本领域已知的任意标准方法进行表面积和体积比的测定。例如，如本领域所公知以及Brunauer、Emmet和Teller (J. Amer. Chem.Soc, vol. 60，Feb.，1938，pp. 309-319)所描述，表面的具体表面积可以通过物理气体吸附法(B. E. T法)获得，该方法使用氮气作为吸附气体，将所述参考文献引入本文作为参考。BET的表面积可以小于约5m2/g，在一个实施方式中例如为约O. lm2/g到约4. 5m2/g，或者约O. 5m2/g到约3. 5m2/g。也可以根据标准的几何计算公式，通过用于构造表面的模具的几何学来估算表面积和体积值。例如，在给定区域内，例如单个微针的表面，可以根据每个图案元素的计算体积和图案元素的总数来估计体积。对于表面具有分形或分形样图案的纳米形貌的装置，可通过测定图案的分形尺寸来表征所述纳米形貌。分形尺寸为统计学的量，其可指示当递归迭代等级持续越来越小时，分形能够填充间隙的完整度。二维结构的分形尺寸可表示为
权利要求
1.一种透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物的装置，所述装置包括 一个微针和在所述微针表面制备的多个纳米结构，所述纳米结构以预定的图案排列；和 与所述微针流体连通的类风湿性关节炎药物。
2.根据权利要求I所述的装置，其中所述图案进一步包括微结构，其中所述纳米结构的横截面尺寸小于所述微结构的横截面尺寸。
3.根据权利要求2所述的装置，进一步包括第二纳米结构，所述第二纳米结构的横截面尺寸小于所述微结构的横截面尺寸并且大于所述第一纳米结构的横截面尺寸。
4.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构的横截面尺寸小于约500纳米并且大于约5纳米。
5.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构的中心间距为约50纳米至约I微米。
6.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构的高度为约10纳米至约20微米。
7.根据前述任一项权利要求所述的医疗装置，其中至少部分所述纳米结构的高宽比为约O. 15至约30。
8.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中所述类风湿性关节炎药物是疾病调修性抗风湿药物。
9.根据权利要求8所述的装置，其中所述类风湿性关节炎药物是一种蛋白质治疗剂。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述类风湿性关节炎药物是一种TNF-α阻断剂或一种IL-I阻断剂。
11.根据权利要求1-8任一项所述的装置，其中所述类风湿性关节炎药物是一种抗炎药物。
12.根据权利要求1-8任一项所述的装置，其中所述类风湿性关节炎药物是一种镇痛剂。
13.—种透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物的方法，所述方法包括 用微针刺穿角质层，所述微针包括在微针表面形成的并且按照一定图案排列的多个纳米结构，所述类风湿性关节炎药物与所述微针流体连通，所述类风湿性关节炎药物在微针刺穿角质层后转运穿过角质层。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述类风湿性关节炎药物通过所述微针上的环形孔或通道转运穿过角质层。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述类风湿性关节炎药物在一定时间内以稳定的浓度转运穿过角质层。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述类风湿性关节炎药物的分子量大于约lOOkDa。
17.一种制备透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物的装置的方法，所述方法包括 制备一个微针阵列； 在至少一个微针表面制备纳米结构图案； 将类风湿性关节炎药物与微针结合以使所述类风湿性关节炎药物与所述微针流体连通。
18.根据权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括将所述类风湿性关节炎药物保存于一个与微针阵列流体连通的储液器中。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述储液器连接于微针阵列所安置的基底上。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述储液器与所述微针阵列可拆卸地连接。
全文摘要
本发明公开了一种透过皮肤屏障递送类风湿性关节炎药物的装置。该装置包括用于穿透角质层的微针，也包括在所述微针表面制备的形成纳米形貌的结构。可以制备随机或非随机的结构图案，如包括不同大小的结构和/或形状的复杂图案。所述微针的表面上的结构图案包括纳米级结构。
文档编号A61M5/158GK102971037SQ201180032076
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月28日
发明者R·F·罗斯 申请人:金伯利-克拉克环球有限公司