专利名称：抗病毒的杂环化合物的制作方法
抗病毒的杂环化合物本发明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它们抑制HCVRNA-依赖性RNA病毒聚合酶。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol. 200032:98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此HCV是肝移植的主要适应症。HCV已经被归为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，黄病毒科病毒家族包括黄病毒属(flaviviruses)、痕病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice, C. M. , Flaviviridae:The viruses and their replication.在Fields Virology 中,编者:B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. M. Howley, Lippincott-Raven 出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9. 4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和短3’ UTR组成。HCV的遗传分析已经识别了 6种主要的基因型，它们有超过30%的DNA序列不同。已经区分了 30种以上的亚型。在美国，大约70%的受感染个体患有Ia型和Ib型感染。在亚洲，Ib型是最普遍的亚型。(X. Forns和J. Bukh, Clinics in LiverDiseasel9993:693-716 ;J. Bukh 等人，Semin. Liv. Dis. 199515:41-63)。不幸的是，I型感染对治疗的耐受性比2型或3型基因型更强(N. N. Zein, Clin. Microbiol.Rev.，200013:223-235)。病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白El和E2。HCV还编码两种蛋白酶，一种是NS2-NS3区编码的依赖锌的金属蛋白酶，另一种是在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。将前体多蛋白的特定区域裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5 (NS5B)的羧基部分含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。据信由HCV RNA基因组编码的大部分非结构蛋白参与了 RNA复制。目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。已经对新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段进行了综述R. G. Gi sh，Sem.LiveDis. , 199919:5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 1999年 10 月，80-85 ；G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease, Curr. DrugTarg. Infect Dis.20033(3):247-253 ；P. Hoffmann 等人,Recent patent on experimental therapy for hepatitis Cvirus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents200313 (11):1707-1723 ；M. P. Walker 等人,PromisingCandidatesfor the treatment of chronic hepatitisC, Exp. Opin. Investing. Drugs200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，HepatitisC Therapeutics:Current Status and Emerging Strategies,Nature Rev.DrugDiscov. 20021:867-881 ；J.Z. Wu 和 Z.Hong, Targeting NS5B RNA-DependentRNA Polymerase for Anti -HCV Chemotherapy,Curr.DrugTafg. -Infect.Dis.20033(3):207-219。利巴韦林(1-((2R，3R, 4S, 5R)_3，4_ 二羟基_5_羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-ih-[i, 2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000，118:S104-S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林在40%患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还表现出显著的毒性，已知会诱发贫血。Viramidine (威拉米定)是一种在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化为利巴韦林的利巴韦林前药(J. Z. ffu, Antivir. Chem.Chemothe200617(l):33-9)。干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。识别了两种不同类型的干扰素1型包括若干种干扰素a和一种干扰素3，2型包括干扰素Y。I型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN·的效应是暂时的。疗法的中止导致70%的复发率，只有10-15%表现出持续病毒学应答和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出处同上)。早期IFN疗法的一种限制是蛋白质从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化已经使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。PEGASYS .是干扰素a -2a和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，PEG- INTRON 是干扰素a ~2b和12kD单甲氧基 PEG 的缀合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) : 13631383;A. Kozlowski和 J. M. Harris, J. Control. Release,200172:217-224)。目前利巴韦林与干扰素-a的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56%的I型HCV患者中产生了持续病毒学应答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80%(Walker，同上)。不幸的是，组合疗法也产生造成临床挑战的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下IFN-a有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。现在已经鉴别了一些用于抗-HCV治疗药物研发的潜在的分子靶标，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起了医药化学家的浓厚兴趣。当相互组合使用以及与其它生物活性剂组合使用时，本发明的化合物以及它们的可药用盐还可用于在活宿主中治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物学活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。这类组合治疗还可以包括与其它医药药物或增效剂并行或依次提供本发明的化合物，所述其它医药药物或增效剂例如有利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-a、干扰素-3、干扰素Y等以及干扰素的供选形式如聚乙二醇化干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合还可以作为与至少一种本发明的化合物的另外组合治疗进行施用。目前处于研发中的其它干扰素包括alb干扰素-a _2b (Albuferon)、具有DUROS的IFN-co、L0CTER0N 和干扰素-a-2b XL。因 为这些和其它干扰素上市，所以期望它们与本发明的化合物用于组合治疗。HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一个靶标，处于研发中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制剂也已经被确定对于治疗HCV是潜在有用的。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括 VX_950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。处于研发早期阶段的其它蛋白酶抑制剂包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。处于研发中的用于抗HCV治疗的其它目标包括抑制RNA与NS5b结合的亲环素抑制剂、硝唑尼特、西戈斯韦(Migenix)、α -糖苷酶-I抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll样受体激动剂和免疫刺激剂如Zadaxin(SciClone)。目前还没有丙型肝炎病毒(HCV)的预防性治疗，目前被批准的仅对抗HCV而存在的治疗是有限的。新药物化合物的设计和研发是必要的。本发明提供了式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3和X如下所示。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐，其中
2.根据权利要求I的化合物，其中R1是Rla，任选被卤素、C^6烷基、Cu卤代烷基、CV6烷氧基或羟基取代，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2) ,!^^取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、CV6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N- 二烷基氨甲酰基、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亚磺酰基和 C卜6 烷基磺酰基，n 是 0，且 R3 是 CF3> CH2CF3' CHR4aR4b 或 CR4aR4bR4。，其中⑴ R4a、R4b 和 R4c独立地选自Ch烷基或OT3,或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b —起是C2_4亚烷基且R4。是Cj-3烧基、齒素、氰1基或Cp2氣代烧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2是苯基，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me 或 CD3。
4.根据权利要求I的化合物，其中R1是Rla，任选被卤素、C1^6烷基、Cu卤代烷基、CV6烷氧基或羟基取代，R2是NRaRb,且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4。，其中⑴R4a、R4b和R4c独立地选自Cu烷基或OT3,或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b —起是C2_4亚烷基且R4。是Cu烧基、齒素、氛基或Ci_2氣代烧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中NRaRb是NI-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺。
6.根据权利要求I的化合物，其中R1是Rld，R2是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基被(CH2)nNReRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、Cm烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N-二烷基氨甲酰基、(CH2) q_2C02H、S02NH2、(V6 烷基亚磺酰基和 C^6 烷基磺酰基，n 是 0，且 R3 是 CF3XH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR'其中⑴R4a、R4b和R4。独立地选自CV3烷基或OT3,或者(ii)当它们一起时，R4a和R4b —起是C2_4亚烧基且R4。是Cu烧基、齒素、氛基或Cu氣代烧基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2是苯基，且R3是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是Me 或 CD3。
8.根据权利要求I的化合物，其中R1是Rld，R2是NRaRb,且R3是CF3、CH2CF3、CHR4aR4b或CR4aR4bR4。，其中(i)R4a、R41^PR4。独立地选自烷基或OT3，或者(ii)当它们一起时，R4a^PR4b —起是C2_4亚烧基且R4e是Cu烧基、1 素、氛基或CV2氣代烧基。
9.根据权利要求8的化合物，其中NRaRb是NI-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺。
10.根据权利要求I的化合物，其中R1是Rlb，R5是氢或甲基，R2是苯基，被(CH2)JReRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、(V6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N- 二烷基氨甲酰基、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亚磺酰基和C1^烷基磺酰基，n是0，且R3是CR4aR4bR4。，其中R4a、R4b和R4。是Me或CD3。
11.根据权利要求I的化合物，其中R1是R'R2是苯基，被(CH2)JITRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C^6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N- 二烷基氨甲酰基、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亚磺酰基和C^6烷基磺酰基，n 是 0，且 R3 是 CR4aR4bR4。，其中 R4a、R4b 和 R4c 是 Me 或 CD3。
12.根据权利要求I的化合物，其中R1是R'R2是苯基，被(CH2)JITRd取代和另外任选地和独立地被一至两个取代基取代，所述取代基选自氰基、C^6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、N，N- 二烷基氨甲酰基、(CH2) o_2C02H, SO2NH2、C1^6烷基亚磺酰基和C^6烷基磺酰基，n 是 0，且 R3 是 CR4aR4bR4。，其中 R4a、R4b 和 R4c 是 Me 或 CD3。
13.根据权利要求I的化合物或其可药用盐，其中化合物选自 N- {4- [2-叔丁基-4- (6-甲基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹唑啉-7-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [2-叔丁基-4- (2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶_1_基)-喹唑啉-7-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{(S)-I-[2-叔丁 基-4-(2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)-喹唑啉-7-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；N- {4- [2-叔丁基-4- (6-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-吡啶_3_基)-喹唑啉-7-基]-苯基}_甲磺酰胺； N-{4-[2-叔丁基-4-(2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-I-基)_ 吡啶并[3，2_d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺；和 N-{4-[2-叔丁基-4-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-吡啶并[3，2_d]嘧啶-7-基]-苯基}-甲磺酰胺。
14.用作治疗活性物质的权利要求1-13任一项的化合物。
15.权利要求1-13任一项的化合物用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)的用途。
16.权利要求1-13任一项的化合物在制备用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)的药剂中的用途。
17.用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)的权利要求1-13任一项的化合物。
18.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的化合物。
19.权利要求18的方法，还包括共同施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
20.根据权利要求19的方法，其中免疫系统调节剂是干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
21.根据权利要求20的方法，其中免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生的干扰素。
22.根据权利要求19的方法，其中抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
23.抑制细胞中HCV复制的方法，该方法通过递送权利要求1-13任一项的化合物来进行。
24.药物组合物，包含与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的权利要求1-13任一项的化合物。
全文摘要
式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂，其中R1、R2、R3和X如本文所定义。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
文档编号A61K31/519GK102971305SQ201180033328
公开日2013年3月13日 申请日期2011年7月4日 优先权日2010年7月7日
发明者L·R·施塔本, F·X·塔拉马斯, R·C·舍恩菲尔德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司