专利名称：顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺衍生物的制作方法
顺式-四氢-螺(环己烷-1,1’-吡啶并[3, 4-b] (I弓丨哚)-4-胺衍生物
本发明涉及这样的化合物其作用于痛敏肽(Nocic印tin) /0RL-1受体系统以及作用于P -阿片受体系统(μ -Opioid-Receptorsystem),且其特点尤其在于在治疗慢性疼痛(尤其是炎症性疼痛、内脏痛、肿瘤疼痛，优选神经性疼痛)时的选择性有效性，同时不会在急性伤害性疼痛的情况下形成显著的有效性。根据本发明的化合物是顺式-四氢-螺 (环己烷-1, I’ -吡啶并[3，4-b]吲哚)-4-胺衍生物。
慢性疼痛可以分成2大类。在组织创伤以后，通·过激发未受损的伤害感受器的引起病理生理性伤害感受器疼痛。慢性炎症性疼痛尤其属于此类。而将由于神经本身的机械性、代谢性或炎症性损伤产生的疼痛称作神经性疼痛。慢性疼痛的治疗是一项重大医学挑战，这是因为，市场上的药物尽管部分在急性疼痛的情况下是非常有效的，但在慢性的，特别是在神经性疼痛的情况下，它们在许多情况下却没有导致令人满意的疼痛治疗。
炎症过程属于疼痛形成的最重要的机理。典型的炎症性疼痛通过释放缓激肽 (Bradykinin)、组胺和前列腺素同时酸化组织的以及在伤害感受器上的渗出液的压迫而引发。结果在中枢神经系统中经常发生敏化现象，其表现为神经元自发性活动的增加和中枢神经元的更强刺激应答(Coderre等人，Pain 1993，52，259-285)。中枢神经元的这些应答行为中的变化，可以促进自发性疼痛和痛觉过敏(增加的对有害刺激的疼痛敏感性)，它们常见于发炎的组织中(Yaksh等人，PNAS 1999，96，7680-7686)。
尤其已证实非甾体类消炎药(NSAID)成功地用于治疗炎症性疼痛，其除了具有镇痛作用以外还具有抗炎组分(Dickensen, A. , International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000), 246, 47-54)。但是，在慢性疼痛的长期治疗中，其应用由于有时相当大的不希望的作用而受限，如胃肠内溃疡或中毒性肾损伤。 在重型至极重型炎症性疼痛的情况下(例如在慢性胰腺炎的范围内)，NSAID可能仅轻微地减轻疼痛，但是由于增加的出血危险，导致过高的风险。下一步通常是用μ_阿片类药物治疗，由此在涉及的人群中广泛蔓延对麻醉剂的依赖性(Vercauteren等人，Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105)。因此,存在着对这样的化合物的迫切需求其在炎症性疼痛的情况下是非常有效的，且具有减少的依赖性潜力。
当周围神经受到机械性、代谢性或炎症性方式的损伤时，发生神经性疼痛。由此产生的疼痛形式(Schmerzbilder)以自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉超敏(Allodynie)(无毒刺激已经会触发疼痛)的出现为主要特征(参见Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 Suppl), 12-20)。神经性疼痛的原因和特征以及因此的治疗需求是多样的。其作为脑、脊髓或周围神经的损伤或疾病的后果而产生。原因可能是手术(例如截肢术后的幻痛)、脊髓受伤、中风、多发性硬化、酒精-或药物滥用或其它有毒物质、癌症、以及代谢疾病诸如糖尿病、痛风、肾功能不全或肝硬化，以及感染性疾病(尤其是带状疱疹、传染性单核细胞增多症、埃里希体病(Ehrlichiose)、斑疹伤寒、白喉、HIV、梅毒或疏螺旋体病(Borreliose))。 疼痛感受具有非常不同的征象和征状(例如蚁走感、烧灼感、闪痛、电痛或放射性痛)，它们在数目和强度方面可以随时间变化。
神经性疼痛的药理学基础治疗包括三环抗抑郁药和抗惊厥药，将它们作为单一疗法，或者也与阿片类药物联合来使用。在大多数情况下，这样的药物仅带来一定程度的疼痛缓解，而通常不会实现疼痛消除。在这种情况下，频繁出现的副作用经常会妨碍为了获得足够镇痛而增加药物剂量。实际上，经常需要比治疗急性疼痛更高剂量的μ-阿片类药物用于令人满意的神经性疼痛的治疗，所以，副作用获得甚至更大的重要性。所以，目前神经性疼痛难以治疗。甚至高剂量的第三代阿片类药物也仅部分缓解(Saudi Pharm. J. 2002， 10 (3)，73-85)。
在治疗神经性疼痛时使用的阿片类药物，通常同时对急性疼痛也是有效的。迄今尚不可能将一方面神经性疼痛的治疗和另一方面急性疼痛的治疗分离开。因此，取决于阿片类药物的剂量，患者的所有痛觉都被抑制，这绝对会是不利的。急性疼痛执行身体的保护功能，如果急性疼痛感觉受损或受到抑制，则将丧失所述保护功能。因此，存在着对维持一般的痛觉同时控制神经性疼痛的需求。
在现有技术中已知作用于痛敏肽/0RL-1-和μ -阿片受体系统的螺环环己烷衍生物。这些化合物的特点尤其是异常大的结构变异性，且特别适用于治疗炎症性疼痛和神经性疼痛。在这方面，可以参考例如W02004/043967、W02005/063769、W02005/066183和 W02006/108565 的全文。
存在对这样的药物的需求其可有效地治疗慢性疼痛、特别是神经性疼痛，并同时以尽可能最小的程度影响急性疼痛知觉。在可能的情况下，这样的药物应当含有如此小的活性成分剂量，以至于可以确保令人满意的疼痛治疗，且没有出现无法忍受的副作用。
本发明的目的是，提供新颖的化合物，所述化合物适合用作药物，且具有胜过现有技术的优点。
通过专利权利要求的主题实现了该目的。
本发明涉及以游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(I)的化合物
权利要求
1.以游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(I)的化合物
2.在权利要求1中要求保护的化合物，其是以游离碱或生理上可接受的盐的形式的通式(II)、(III)或(IV)的化合物
3.在权利要求1或2中要求保护的化合物，其中R2是-H和/或R3是-F。
4.在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，其中R4和R5或者两者都是-H，或者两者都是-och3。
5.在前述权利要求中的任一项中要求保护的化合物，所述化合物选自以游离碱或生理上可接受的盐的形式存在的选自下列的化合物 (E)-1-( (ls，4s)-4-( 二甲氨基)-4-苯基-3’，4’-二氢螺[环己烷_1，I’_吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ Η)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；2-(4-氯苯基)-1-( (ls，4s)-4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，I’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)乙酮； 苯并[b]噻吩-2-基((ls，4s)-4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷-1，I’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)甲酮；l-((ls, 4s)-4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’ - 二氢螺[环己烷_1，I’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2，(9，H)-基)-2- (4-氟苯基)乙酮；(E)-1-((Is, 4s)-4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’ - 二氢螺[环己烷_1，I’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；2- (3，4- 二甲氧基苯基)-1-((Is, 4s) -4- ( 二甲氨基)~4~ (3-氟苯基)-3’，4’ - 二氢螺[环己烷-1，I’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’ H)-基)乙酮；(E)-l-((ls，4s)-4-( 二甲氨基)-6’_ 氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’_ 二氢螺[环己烷-1，I’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； 1-((ls，4s)-4-( 二甲氨基)-6’_氟-4-(3-氟苯基)-3’，4’_二氢螺[环己烷-1，I’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-2-苯基乙酮；(E)-1-( (ls，4s)-4-( 二甲氨基)-6’-氟-4-苯基-3’，4’-二氢螺[环己烷 _1，I’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；l-((ls, 4s)-4-( 二甲氨基)-4-(3-氟苯基)-3’，4’ - 二氢螺[环己烷_1，I’ -吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-2-苯基乙酮；和(E)-1-( (ls，4s)-4-( 二甲氨基)-4-(4-氟苯基)-3’，4’-二氢螺[环己烷 _1，I’-吡啶并[3，4-b]吲哚]-2’(9’H)-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮。
6.根据权利要求1-5中的任一项的化合物，其作为药物。
7.药物组合物，其含有生理上可接受的载体和根据权利要求1-5中的任一项的化合物。
8.根据权利要求7的组合物，所述组合物 -是固体、液体或似糊状的；和/或 -含有O. 001-99重量％的量的根据权利要求1-5中的任一项的化合物,所述量基于所述组合物的总重量计。
9.剂型，其含有根据权利要求7或8的药物组合物。
10.根据权利要求9的剂型，将其生产成用于每天施用最多I次。
11.根据权利要求9或10的剂型，将其生产成用于全身施用。
12.根据权利要求11的剂型，将其生产成用于口服给药。
13.根据权利要求9-12中的任一项中的剂型，其以如此小的剂量含有根据权利要求1-5中的任一项中的化合物，以至于在治疗急性疼痛时没有显著有效。
14.根据权利要求12或13的剂型，其以1.0yg至10 mg范围的剂量含有根据权利要求1-5中的任一项的化合物，所述剂量基于游离碱的分子量计。
15.在治疗神经性疼痛和/或慢性疼痛时使用的根据权利要求1-5中的任一项的化合物。
16.根据权利要求15的化合物，其中每天施用最多I次。
全文摘要
本发明涉及顺式-四氢-螺(环己烷-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚)-4-胺-衍生物，其作用于痛敏肽/ORL-1受体系统以及作用于μ-阿片受体系统，且其特征尤其在于在治疗慢性疼痛(尤其是炎症性疼痛、内脏痛、肿瘤疼痛、优选神经性疼痛)时的选择性有效性，而同时不会在急性伤害性疼痛的情况下显示出显著有效性。
文档编号A61P25/04GK103025732SQ201180038485
公开日2013年4月3日 申请日期2011年7月27日 优先权日2010年7月28日
发明者K.林茨, S.策莫尔卡, B.诺尔特, S.舒恩克, H.席克 申请人:格吕伦塔尔有限公司