专利名称：用于调节激素的方法和系统以及相关的方法、剂和组合物的制作方法
用于调节激素的方法和系统以及相关的方法、剂和组合物相关申请的交叉引用本申请与2010年6月17日递交的序列号为61/397，940、名称为“Receptors，agents, treatment of diseases and conditions”的美国临时申请有关，其公开内容被通过引用全部并入本文。政府资助说明根据与国家补充与替代医学中心(NCCAM)之间的合同号(1P01AT003960)，美国政府在本发明中享有权利。领域本公开内容涉及用于调节激素的方法和系统以及相关的方法、配体、剂和组合物。背景激素是通常被鉴定为传递质(mediator)的化学物质，其通常由生物体的一个部分的细胞或腺体释放以给生物体的其他部分充当化学信使。各种生物学过程且特别是代谢过程与生物体内的激素释放有关。特别地，各种代谢激素(例如，基于肽的激素)影响并调`控个体内细胞和/或器官的代谢网络。然而，控制激素产生且特别是调节与治疗个体内的各种病症有关的激素释放是挑战性的。概述本文提供了允许在多个实施方式中调节代谢激素的释放和相关的生物学过程，鉴定能够进行所述调节和控制所述调节的配体的方法、系统和组合物。特别地，本文提供了用于调节代谢激素的释放并控制相关生物学过程的剂、组合物、方法和系统，包括适合用于治疗代谢性病症的剂、组合物、方法和系统。根据第一方面，描述了用于调节个体内代谢激素的释放和相关生物学过程的方法、系统和组合物。该方法包括对所述个体以允许结合所述个体中的一种或多种GI苦味觉受体(bitter taste receptor)的有效量施用选自PTU、PTC、苯甲地那铵(denatoniumbenzoate)、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate)、贯叶金丝桃素(Hyperforin)、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱烯丙基硫醚、粗糠柴毒素(Rottlerin)、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素(embelin)和/或其衍生物的一种或多种GI苦味觉受体的配体，所述结合导致对代谢激素释放和相关生物学过程的调节，所述代谢激素选自由GLP-1、PYY和CCK组成的组。该系统包括一种或多种GI苦味觉受体的配体中的至少两种以同时地、组合地或顺序地用于本文所述的用于调节激素释放的方法中。所述组合物包含经与合适的媒介物(vehicle) —起对所述个体施用后能够结合一种或多种靶GI苦味觉受体的一种或多种配体。根据第二方面，描述了用于调节个体内的靶苦味觉受体且特别是GI苦味觉受体的苦味剂以及相关的方法、系统和组合物。所述苦味剂基于苦味觉受体的配体和被设置为干扰所述苦味觉受体的配体的全身吸收和释放的补充分子(complementary molecule)的组合。特别地，所述苦味剂可包含与补充分子偶联的苦味觉受体的配体，其中所述配体具有第一部分和第二部分。在所述苦味剂中，所述苦味觉受体的配体的第一部分关于苦味觉配体与苦味觉受体的结合是活性的，而第二部分关于苦味觉配体与苦味觉受体的结合是钝态的。在所述苦味剂中，所述补充分子与所述配体在所述配体的第二部分连接，且所得的苦味剂被设置为呈递用于结合苦味觉受体的第一部分。所述方法包括对所述个体施用有效量的所述苦味剂。所述组合物包含一种或多种苦味觉受体的配体和至少一种补充分子。所述系统包括一种或多种苦味觉受体的配体中的至少两种和补充分子以同时地、组合地或顺序地用于提供苦味剂和/或用于本文所述的调节激素释放的方法中。根据第三方面，描述了鉴定与细胞且特别是GI道的细胞内的苦味元受体(bittertastant receptor)的活化有关的生物学响应的方法和系统。该方法包括使所述细胞接触选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱烯丙基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素和/或其衍生物的苦味元受体的配体以允许配体与苦味元受体的结合以及在接触后检测细胞内的生物学响应。在某些实施方式中，该方法还包括比较所检测的生物学响应与参考生物学响应以表征该生物学响应。该系统包括一种或多种苦味觉受体的配体中的至少两种和细胞，以同时地、组合地或顺序地用于本文所述的鉴定生物学响应的方法中。根据第四方面，描述了用于筛选候选配体以鉴定能够调节与GI系统有关的代谢激素的释放的GI苦味觉受体的配体的方法、系统和组合物，在某些实施方式中，所述筛选基于靶细胞在GI系统中的具体位置和靶细胞所表达的特定苦味觉受体进行。该方法包括鉴定表达在GI系统中的靶细胞内的苦味觉受体，预测GI苦味元受体的结构，基于所预测的结构鉴定结合该受体的候选配体，在苦味觉受体激活测定中测试该配体，并然后测试该配体对调节与GI系统有关的至少一种代谢激素的作用。根据第五方面，描述了调节激素从细胞释放的方法，该方法包括通过结合GI苦味觉受体的配体诱导GI苦味元受体的特定构象,所述特定构象为苦味元受体的多种活性构象中的至少一种，检测在诱导后来自细胞的激素释放的增加或减少以及通过GI苦味觉受体的配体的作用调节所述增加或减少。在某些实施方式中，在所述诱导之前鉴定GI苦味觉受体的配体。`根据第六方面，描述了治疗或预防个体内与代谢激素有关的病症的苦味觉受体的配体、剂以及相关的方法和系统。该方法包括对所述个体施用治疗有效量的选自PTU、PTC、苯甲地那铵或其衍生物的一种或多种GI苦味觉受体的配体以调节代谢激素GLP-1、PYY和/或CCK。该系统包括本文所述的苦味觉受体的配体或剂中的至少两种以同时地、组合地或顺序地用于本文所述的治疗或预防个体内与代谢激素有关的病症的方法中。本文所述的方法、系统和组合物允许在多个实施方式中调节GI苦味觉受体的活性，调节代谢激素的分泌和全身释放以及调节相关代谢性病症以及其他生物学过程，包括治疗代谢性疾病。本文所述的方法和组合物可与其中调节GI和肠苦味觉受体的活性是期望的应用结合使用，所述应用包括但不限于医疗应用、生物分析、食品处理、味道/风味调节、营养、营养学应用和诊断，包括但不限于临床应用。附图和下文的描述中阐述本公开内容的一种或多种实施方式的细节。从说明书和附图以及从权利要求中其他特征、目的和优点将是明显的。
附图简述被并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图阐述了本公开内容的一种或多种实施方式，并与详述和实施例部分一起用来解释本公开内容的原理和实施。MA 示出了 TAS2R38 苦味觉受体变体 hTAS2R38PAV、hTAS2R38AA1、hTAS2R38PVV (辨味者(taster))和hTAS2R38AVI(非辨味者(nontaster))的针对β I肾上腺素能受体(h β 1AR)的序列比对。Ml示出了用来描述七个螺旋在GPCR束中的取向的坐标系。双箭头连接在BiHelix程序中独立抽样的最接近的相邻螺旋对。使用螺旋I和2强调BiHelix程序以表明当该螺旋对的构象被抽样时，其他螺旋不存在。图3示出了借助脂质和水的TAS2R38苦味觉受体分子动力学模拟盒(moleculardynamics simulation box)。EC 区域位于顶部。图4 示出了由 SuperComBiHelix 预测的苦味觉受体 hTAS2R38PAV (a)、hTAS2R38AVI (b)、TAS2R38aai (C)、hTAS2R38PVV (d)的 3D 结构。(此处突出了 形成螺旋间 H 键的残基)示出了在借助脂质和水的IOns MD后预测的苦味觉受体hTAS2R38PAV(a)和hTAS2R38AVI (b)的3D结构。(此处突出了形成螺旋间H键的残基且它们在IOns MD期间是稳定的)
_示出了预测的苦味觉受体内的氢键(HB)在经过借助全部的脂质和水的IOnsMD 后的稳定性。(a)hTAS2R38PAV 中的 W108-A262、(b)hTAS2R38PAV 中的 Y199-W108、(c)hTAS2R38AVI 中的 Y199-A266、(d) hTAS2R38AVI 中的 W108-A261。Ml示出了 hTAS2R38PAV (a)和 hTAS2R38AVI (b)中的每个螺旋在 IOnsMD 期间的 Rmsd演变(参考为最后的时巾贞(frame))。_示出了苦味觉受体中激动剂的预测结合位点。(a)hTAS2R38PAV中的PTC，(b)hTAS2R38PAV 中的 PTU，(c) hTAS2R38AVI 中的 PTC, (d) hTAS2R38AVI 中的 PTU。示出了在借助脂质和水的 IOns MD 后 hTAS2R38PAV (a)和 hTAS2R38AVI (b)中的PTC的最终结合位点。结合模式的必要元素被保留但是发现了另外的有利的相互作用。ΜΛ0示出了在借助脂质和水的IOns分子动力学期间将PTC键合到hTAS2R38PAV和 hTAS2R38AVI 的 H 键距离。(a) hTAS2R38PAV 中的 PTC-A262 ； (b) hTAS2R38PAV 中的 PTC-Y199 ；
(c)hTAS2R38AVI中的PTC-C198 ； (d) hTAS2R38AVI中的PTC-水。特别值得说明的是，在最初预测的结合位点中不存在最后三个氢键(b、c和d)的形成。凰I!示出了 PTU的化学式，PTU是根据本文描述的实施方式的剂。在对m的阐述中，由数字I到7指示七个碳原子。硫、氮和氧原子分别表示为S、N和O。
图12示出了连接到补充分子(R)的PTU。^13示出了用羧酸基团或叠氮化物官能化以使与补充分子如纤维素或PEG的连接容易的PTU。图14示出了可被连接到PTU的R基团的实例A.纤维素；B. PEG。胤处示出了作为根据如下实施方式的剂的PTU的使用替代符号的原子结构，将氮、硫和氧原子分别表示为N、S和O。图16示出了 PTU-纤维素的原子结构。
mi从第一角度示出了 PTU-纤维素的原子结构的三维视图。图18从第二角度示出了 PTU-纤维素的原子结构的三维视图。图19示出了对hTAS2R47的TM螺旋预测，包括每个螺旋的疏水中心，这些疏水中心被定位为位于穿过脂质双层中部的平面上(左图)，和所预测的结构(右图)。图20示出了对于复合到hTAS2R47的苯甲地那铵、DD2、4NS和6NS配体结合位点。图21示出了大鼠和人的TAS2R38味觉受体的TM区域。_示出了新的嘧啶拮抗剂与人DP受体的预测结合模式。图23示出了全部基于图22所示的分子a的修饰的嘧啶化合物。图24A示出了由不同浓度的PTC激发的内分泌STC-5细胞的GLP-1释放。X-轴表示细胞孵育中使用的以HiM计的PTC浓度；γ-轴示出了以PM计的GLP-1释放的量。每个柱表示从一式两份获得的平均值。图24Β示出了由不同浓度的PTC激发的内分泌STC-5细胞的GLP-1释放。X-轴表示细胞孵育中使用的以HiM计的PTC的浓度；γ-轴示出了以PM计的GLP-1释放的量。每个柱表示从一式两份获得的平均值。详述本文描述了用于调节代谢激素的释放、相关的代谢性病症和其他相关生物学过程，包括治疗个体内的代谢性疾病的方法、系统和组合物。如本文关于细胞膜受体的活性和/或可量化的生物学事件例如激素释放所用的术语“调节(modulate) ”或“调节`(modulation) ”表示干扰所述活性或生物学事件的过程。干扰的实例包括增加、减少或保持所述活性和/或可量化的事件。例如，细胞受体例如GPCR的活性的调节可通过借助将GPCR转化成活性构象之一增加GPCR的活性进行，所述转化可例如在配体与GPCR的相互作用或甚至是GPCR内的单一突变之后进行。类似地，保持或减少活性可分别通过保持失活构象或使GPCR转化成失活构象进行，所述转化还可通过配体的相互作用或GPCR的各种突变进行。相似地，增加、减少或维持生物学事件例如生物激素的释放可通过由GPCR的活化引起的各种细胞间和/或细胞内通路的活化或失活进行，所述通路的活化或失活可通过操纵GPCR活性进行。对调节活性的检测可通过例如检测基点活性和/或基点可量化事件，例如，与待调节的活性和/或事件有关的生物和/或化学指示剂的变化进行。技术人员能够使用技术人员已知和/或经阅读本公开内容可认定的技术和方法来鉴定与所选择的事件有关的合适的生物和/或化学指示剂。如本文所用的术语“激素”表示通常被鉴定为传递质的化学物质，其通常由生物体的一个部分的细胞或腺体释放以给生物体的其他部分充当化学信使。示例性的激素包含直接释放到血流中的内分泌激素和直接分泌到导管并从导管流入血流或在通过称为旁分泌信号传导的过程中通过扩散在细胞之间流动的外分泌激素(或外激素)。激素由各种多细胞生物体且特别是脊椎动物产生。特别地，脊椎动物的激素可分成三个化学类别肽激素、脂质和磷脂衍生的激素以及单胺。肽激素由氨基酸链组成。肽激素的实例包括胰岛素和生长激素。脂质和磷脂衍生的激素衍生自脂质例如亚油酸和花生四烯酸和磷脂。主要类别是衍生自胆固醇和类二十烧酸(eicosanoid)的类固醇激素。类固醇激素的实例为睾酮和皮质醇。通过芳族氨基酸的脱羧酶的作用，单胺衍生自芳族物质例如苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。单胺的实例为甲状腺素和肾上腺素。为了本申请的目的，激素将是由胃肠道包括胰的内分泌细胞释放的肽、脂质和磷脂衍生的激素以及单胺。如本文所用的术语“代谢激素”表示由内分泌系统释放以调节个体内的细胞和器官的代谢网络的激素。特别地，代谢激素可以是影响并调控个体内细胞和/或器官的代谢网络的基于肽的激素。示例性的代谢激素包含缩胆囊素(CCK)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和酪酪肽(PYY)。在某个实施方式中，调节个体内的代谢激素的释放及其相关的生物学过程可通过对所述个体施用有效量的能够影响所述个体的一种或多种靶GI苦味觉受体的构象变化的一种或多种配体进行。术语“苦味觉受体”或“苦味元受体”表示哺乳动物味觉受体家族，其检测对苦味的感觉，且包含G蛋白偶联受体(GPCR)的独特亚族，该亚族不与其他GPCR共享任何同源性。特别地，人苦味觉受体家族(TAS2R)包含 25种苦味觉受体。因为是GPCR，所以这些受体显示出各自与不同的生物学响应例如一种或多种细胞内通路的上调或下调有关的多种构象。对构象的鉴定可用例如本文的实施例1至3中描述的方法的方法和技术以及技术人员可认定的其他方法和技术进行。对处于活性或失活构象的TAS2R的检测以及对已知与所述活性或失活构象中的一种有关的生物学响应的检测可用技术人员可认定的包括计算机(insilico)方法的方法进行。例如，对苦味元受体的活化的检测可通过测量TAS2R转化成活性构象后由异源三聚G蛋白释放的味转导素和/或转导蛋白进行[Wong 1995]。细胞内Ca2+浓度增加提供了与TAS2R转化或保持成活性构象有关的另一种示例性生物学响应，Ca2+浓度增加通常伴随在检测Ca2+的细胞中处于活性构象的TAS2R受体。对味转导素/转导蛋白的检测可通过用针对味转导素/转导蛋白的抗体对细胞免疫染色或通过检测与其有关的任何一种生物学过程进行。检测细胞内Ca2+浓度的变化可通过用于 GPCR 的标准测定和细胞内 Ca2+测量进行[Tsien 2003 ；Zacharias 2000 ；Zhang 2002]。与处于活性构象的TAS2R有关的另外的生物学响应包括i)磷酸二酯酶的活化[Keravis2010] ；ii)钾离子通道活性的改变[Scanziani 2009 ；Schultz 1998] ；iii)细胞的电学变化[Scanziani 2009] ；iv)激素或神`经递质的释放和/或如技术人员经阅读本公开内容将理解的另外的响应。如本文所用的术语“GI苦味觉受体”或“GI苦味元受体”表示定位在个体胃肠道(GI道)内的苦味觉受体。胃肠道可包含个体的完整胃肠道及其任何部分，例如单独或以任何组合的胃、小肠、十二指肠、空肠、回肠、大肠。通常，GI苦味觉受体定位在位于GI道的上皮和胰的朗格汉斯小岛中的内分泌细胞的面向腔的表面上。预期不同子集的苦味觉受体定位在不同类型的GI细胞中。实施例13中示出了已知的或预期呈递苦味元受体的GI细胞的示例性列表。特别地，已知或预期某种类型的GI细胞提供与由细胞的特定类型决定的特定TS2R的构象(例如，活性构象以及失活构象中的一种或多种)有关的生物学响应。如本文所用的术语“配体”是被特定受体识别并在一个或多个结合位点结合该受体的分子。配体的实例包括但不限于针对细胞膜受体的激动剂和拮抗剂、毒素和毒液、病毒表位、激素、激素受体肽、酶、酶底物、辅因子、药物(例如，阿片剂、类固醇等)、凝集素、糖、多核苷酸、核酸、寡糖、蛋白质和单克隆抗体。如本文所用的“配体受体对”的形成表示配体和受体分子通过分子识别而组合以形成可被技术人员已知的各种配体受体结合测定法检测的复合体[Lefkowitz 1970 ；de Jong 2005]。通常,在配体中，两个部分可被鉴定关于该配体与相应受体的结合为活性的第一部分和关于所述结合和相应的配体受体对的形成为钝态的第二部分。特别地，技术人员将理解且将能够鉴定配体的参与结合并与受体的对应结合位点相互作用或导致与受体的对应结合位点的相互作用的活性部分和相反不参与且不影响所述结合和相应的配体受体对的形成的钝态部分。在本文所述的某些实施方式中，配体受体对的形成影响苦味觉受体的构象且特别地保持现有构象或将现有构象转化成新的构象。例如，在那些实施方式的某些中，配体是受体的拮抗剂且配体受体对复合体的形成导致失活构象的保持。在其他实施方式中，配体是受体的激动剂且配体受体对复合体的形成导致失活形式转化成该受体的一种或多种活性形式。TS2R受体形式反过来与产生一种或多种可检测的化学或生物学响应的至少一种细胞内通路的活化或失活有关。在多种实施方式中，苦味元受体的至少一种活性构象导致对靶受体所定位的内分泌细胞释放代谢激素的调节。特别地，苦味觉受体的配体(BTRL)可导致活化多种细胞内通路中的任何一种或阻止活化那些细胞内通路中的任何一种，这导致激素释放的相应改变。对苦味觉GPCR的调节以及其对特定的目的激素或神经递质的释放的作用的检测可由技术人员通过体外或体内测量目的激素或神经递质的位移或通过检测如本文所述的另一种生物学响应进行，在体外测量的情况下测量从目的激素或神经递质细胞内位点到细胞外的位移或在体内测量的情况下测量从目的激素或神经递质细胞内位点进入血液的位移。对特定激素的释放的检测还可使用技术人员可认定的技术通过检测细胞外环境和体液且特别是血液中激素的释放进行。例如，血液中的检测可通过将个体的血液样品分离成血浆、血清和血细胞部分进行。使用标准的放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)技术，测量血清或血浆部分中的特定激素。通常，RIA和ELISA都需要特定的针对待测量的每种激素的抗体。对于每种激素，合适抗体是从商业来源和学术中心可获得的。
如技术人员理解的，在某些实施方式中，细胞内通路的活化或失活可能与苦味感觉呈特异性相关。在那些实施方式中，在那些实施方式中，能够影响苦味觉受体的构象的配体通常包含一种或多种苦味元。如本文所用的术语“苦味元”表示被苦味觉受体识别以激发苦味感觉的物质。苦味感觉可使用例如醌的参考化合物检测。因此，奎宁刺激苦味的阈值平均为O. 000008M。其他苦味物质的味觉阈值相对于奎宁是额定的。根据本公开内容的示例性的苦味元包括但不限于6-正丙基硫尿嘧啶(PTU)、苯硫脲(PTC)、苯甲地那铵及其某些衍生物。以下显示了 PTC和PTU (也称为PROP)的化学结构
O
NH2Jfi 'NH
HH
PTCPROP在其他实施方式中，配体与TAS2R受体的相关活性或失活构象的结合不涉及与苦味感觉有关的一种或多种细胞通路的活化或失活。在某些实施方式中，配体可以是现有配体的衍生物。如本文所用的述及第一化合物(例如PTU)的术语“衍生物”表示结构上与第一化合物有关且可通过在保持第一化合物的功能特性的同时引入第一化合物中不存在的特征的修饰从第一化合物衍生的第二化合物。因此，通过对化学式的与原始化合物中不存在的另外的功能可能有关或可能无关的修饰，PTU的衍生化合物通常不同于原始化合物。但是，PTU的衍生化合物保持了本文结合与PTU结合苦味元受体的能力有关的化合物描述的一种或多种功能活性。因此，PTU或其他BTRL的衍生物包含味元的任何化学修饰的形式，条件是这些衍生物保留了结合TAS2R38、将相应的味觉受体转化成一种或多种活性构象的能力。PTU或其他BTRL的衍生物还包含保留了结合TAS2R38的能力但是未保留改变TAS2R38的失活构象的能力的任何化学修饰的形式。在其中衍生物保留了影响靶受体的构象的能力的实施方式中，还可在配体的钝态部分进行化学修饰。在其中衍生物未保留改变TAS2R38的失活构象的能力的实施方式中，化学修饰可在配体的活性以及钝态部分上进行。待被修饰以衍生拮抗剂的特定残基可通过对该特定受体建模以识别能够结合TAS2R38的配体来鉴定。测试配体的生物学响应以确定配体不能活化TAS2R38受体并选择TAS2R38的拮抗剂。对拮抗剂结合位点进行腔分析(cavityanalysis)以鉴定基于PTU的衍生物的与对TAS2R38的拮抗活性有关的结合残基。技术人员将能够通过修饰PTU以保存基于PTU的衍生拮抗剂的同一结合位点鉴定另外的PTU拮抗剂衍生物。基于对苦味觉受体中的味元结合位点建模(例如，取代配体上的官能团以引发另外的相互作用)确定化学修饰。对根据本公开内容的味元的不影响活化TAS2R38的构象的能力的示例性化学修饰包括修饰PTU(PROP)分子中的丙基链，因为基于所预测的结合位点该基团不与苦味觉受体相互作用。因此，在各种情况下，基于味元的预测结合位点，激动剂衍生物的核心结构可被定义为与苦味觉受体相互作用且因此不应被修饰的部分。这将因各个不同的配体而异。稍后讨论衍生物的性质和功能。有效量是在细胞水平下产生允许受体结合复合体的形成和激素释放的配体浓度的量。在某些实施方式中，例如，有效量包含从约I微摩尔至约1. 25毫摩尔的活性剂浓度。已知或预期对PTC、PTU、苯甲地那铵或本文描述的其他配体有效的另外的量包括从约
0.5uM至约luM、从约IuM至约2. 5uM、从约2. 5uM至约5uM、从约5uM至约10uM、从约IOuM至约100uM、从约IOOuM至约500uM、从约500uM至约1000uM、从约ImM至约1. 25mM、从约
1.25mM至约2. 5mM、从约2`. 5mM至约5mM、从约5mM至约10mM。已知或预期有效的另外的有效量包含约1-2. 5uM、从约2. 6uM至约10uM、从约I IuM至约IOOuM ;从约IOluM至约IOOOuM ；从约1. 25mM至约10mM。特别地，各个实施方式中已知或预期的有效量为约2. 5uM。这些有效量对于本文单独或组合地描述的各种配体且特别是PTC、PTU、苯甲地那铵、盐酸黄连碱、烯丙基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素和实施例中提及的所有其他配体是已知的或所预期的。在各个实施方式中，GI苦味觉受体的配体，特别是苦味元和相关剂的施用可通过保证对期望的GI道的直接递送的任何施用途径，例如通过口服施用途径或其他施用途径进行。特别地，在某些实施方式中，所述剂被递送到GI道的腔且被设置为将剂从所述腔穿过GI道的上皮并进入血液的全部或部分全身转移降至最低。在那些实施方式的某些中，将从GI道的腔的全身转移最小化提供了作用特异性并降低了副作用。在某个实施方式中，GI苦味觉受体的配体，包含该配体的相关的剂和组合物可被递送至GI或肠。特别地，在多个实施方式中，GI指整个的GI系统，本公开内容意义上的GI道可包括GI系统从口到肛门的所有部分以及所连接的胰和肝。从GI系统释放的激素的作用将或被预期进而对胰和肝产生次级效应，这种效应是整个有益响应所期望的。特别地，在某些实施方式中，GI苦味觉受体位于GI道的胃部上游的部分。如本文所用的术语“上游”表示食道的口的部分。在某些实施方式中，苦味觉受体位于胃中，即，位于胃部的任何类型的苦味觉受体。在某些实施方式中，苦味觉受体为肠苦味觉受体，即位于肠部(大肠和小肠)的任何类型的苦味觉受体。不同苦味觉受体在GI系统中的分布是预期的。如技术人员经阅读本公开内容将理解的，这些受体在GI系统中的定位将影响被施用的剂的选择。特别地，TAS2R和呈递待被靶向的TAS2R的细胞可基于待被调节的具体激素和期望的调节作用来选择。可确定所选择的细胞在GI道上的位置。因此能够在所选择的细胞内获得期望的调节作用的配体可被以保证递送到所选择的道中的合适的量和形式施用于GI道中，所选择的细胞位于该GI道中。例如，GLP-1的增加可通过活化定位在小肠和大肠中的细胞内的TAS2R38进行。适合活化L细胞内的TAS2R38的配体是PTU。技术人员将理解可将有效量的PTU直接递送到小肠以获得从L细胞释放到血液中的GLP-1的产量的期望的增加。技术人员还将理解由于PTU的化学性质和通过GI上皮被全身吸收的相关能力，PTU可与补充分子期望地偶联以将吸收最小化并将在肠中的半衰期最大化。在某个实施方式中，GI和肠苦味觉受体包含定位在位于GI道的腔表面上的内分泌细胞上的苦味觉受体，例如TAS2R38和TAS2R47。在那些实施方式的某些中，GI苦味觉受体的活化导致代谢激素从激素释放细胞的释放，包括从所述内分泌细胞释放以及被所述内分泌细胞介导的释放(这些细胞可在GI道或肠内被活化以将激素释放到血液中)以及由此而来的全身分布。还预期苦味元受体的配体、其组合或组合物对GI道或肠的递送通过干预性、互补性和替代性步骤和过程来影响所述释放。在某些实施方式中，该方法包括以调节个体内的一种或多种代谢激素的释放的量对所述个体施用能够活化个体的一 种或多种靶GI苦味觉受体的一种或多种GI苦味觉受体的配体和/或相关的剂。在某个实施方式中，本文所述的GI苦味觉受体的配体和剂可被递送至GI道以调节代谢激素从GI道的内分泌细胞例如包含CCK的1-细胞和包含GLP-1和PYY的L细胞的释放。在另一个实施方式中，预期本文所述的受体和剂对GI道的神经末端上存在的苦味觉受体是有效的并调节神经响应，所述神经响应反过来调节激素从GI道内的内分泌细胞的释放。在某个实施方式中，GI苦味觉受体的配体、相关的剂、组合物、方法和系统适合调节GLP-1。在这些实施方式的某些中，配体可以是PTC、PTU、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素和/或其激动剂衍生物。特别地，单独地或组合地应用到释放激素的包含GLP-1和PYY的L细胞的腔表面的PTC和PTU或任何其他配体将导致L细胞的腔表面上的TAS2R38受体的活化，导致激素GLP-1和PYY从包含激素的细胞释放到血液中。特别地，特别参考允许向GI道内的包含GLP-1和PYY的L细胞上的TAS2R38受体的位置的特定位点递送的系统，可将苦味觉受体的配体、其相关的剂及组合以从约IuM至约2. 5uM、从约2. 6uM至约10uM、从约IluM至约IOOuM ;从约IOluM至约IOOOuM ;从约1. 25mM至约IOmM范围内的浓度应用到GI道的腔表面。特别参考允许向GI道内的包含GLP-1和PYY的L细胞上的TAS2R38受体的位置的特定位点递送的系统，以从约IuM至约2. 5uM、从约2. 6uM至约10uM、从约IluM至约IOOuM ;从约IOluM至约IOOOuM ;从约1. 25mM至约IOmM的浓度应用到GI道的腔表面的能够活化TAS2R38受体的其他配体也被预期导致GLP-1和PYY从包含该激素的细胞释放到血液中。在某个实施方式中，GI苦味觉受体的配体、相关的剂、组合物、方法和系统适合调节CCK向血液中的释放。在这些实施方式的某些中，配体是苯甲地那铵或其激动剂衍生物。单独地或组合地应用到释放激素的包含CCK的I细胞的腔表面的这些剂将导致定位在I细胞的腔表面上的TAS2R47受体的活化，导致激素CCK从包含该激素的细胞释放到血液中。特别地，在某些实施方式中，在允许向GI道内的包含CCK的I细胞上的TAS2R47受体的位置的特定位点递送的系统中，这些剂被以约1-2. 5uM、从约2. 6uM至约10uM、从约IluM至约IOOuM ;从约IOluM至约IOOOuM ;从约1. 25mM至约IOmM的浓度应用到GI道的腔表面。特别地参考允许向GI道内的包含CCK的I细胞上的TAS2R47受体的位置的特定位点递送的系统，以从约IuM至约2. 5uM、从约2. 6uM至约10uM、从约IluM至约IOOuM ;从约IOluM至约IOOOuM ;从约1. 25mM至约IOmM的浓度应用到GI道的腔表面的能够活化TAS2R47受体的其他配体也将导致CCK从包含该激素的细胞释放到血液中。在某个实施方式中，GI苦味觉受体的配体组合物、方法和系统适合调节PYY。在那些实施方式的某些中，因为预期PYY由L细胞释放，所以能够调节GLP-1的剂也被预期或知晓为调节PYY。在某些实施方式中，所述一种或多种革E GI苦味觉受体包含TAS2R38,且所述一种或多种代谢激素包含GLP-1和PYY。在其他实施方式中，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含TAS2R47，且所述一种或多种代谢激素包含CCK。在某些实施方式中，所述一种或多种剂包含苦味兀。特别地，在某些实施方式中，所述苦味元选自由PTU、PTC、苯甲地那铵、其衍生物及其组合组成的组。特别地，活化TAS2R47的配体和剂(例如DB)及活化TAS2R38的配体和剂(例如PTU和PTC)可被单独或组合地以从约IuM至约2. 5uM、从约`2. 6uM至约10uM、从约IluM至约IOOuM ;从约IOluM至约IOOOuM ;从约1. 25mM至约IOmM的浓度应用到GI道的腔表面。在允许分别向TAS2R47受体或TAS2R38的位置的特定位点递送的系统中进行的那些实施方式的某些中，已知或预期施用导致激素被释放到血液中。在某些实施方式中，已知或预期活化TAS2R47的配体和剂导致激素CCK从肠的上部中的I细胞释放到血液中。在某个实施方式中，已知或预计活化TAS2R38的剂或配体导致激素GLP-1和PYY从肠的下部中的L细胞释放到血液中。更特别地，在某些实施方式中，所述苦味元选自由PTU、PTC、其衍生物及其组合组成的组，且所述一种或多种代谢激素包含GLP-1和PYY。在其他实施方式中,所述苦味兀选自由苯甲地那铵、其衍生物及其组合组成的组，且所述一种或多种代谢激素包含CCK。在某些实施方式中，所述组合可以以不离开肠腔的形式被特别地递送。这样，每一种苦味元可被递送到肠中的合适位置。特别地，在这些实施方式的某些中，组合可在饭前和饭中施用。由于运动的动力学，针对I细胞的配体将在针对L细胞的配体到达L细胞之前达到I细胞。因此，预期CCK的主要是减缓胃排空的作用最先发生。例如，在一种情况下，在施用剂之后约30min至约2小时，预期针对L细胞的配体到达靶细胞并开始释放GLP-1和PYY，GLP-1和PYY如CCK 一样对胃排空产生作用而且促进饱腹感和胰岛素释放。预期作用的组合对于体重控制和糖尿病以及这些疾患的后果都是有益的。在某些实施方式中，对于持续延长的时间量(例如，持续许多个月)地在所有用餐之前和与之一起施用的配体和/或剂的组合预料到持续的益处。在某些实施方式中,所述一种或多种剂包含苦味兀,所述一种或多种革E GI苦味觉受体包含定位在I细胞上的TAS2R47和定位在L细胞上的TAS2R38，且所述一种或多种激素包含CCK、GLP-1和PYY。特别地，在某些实施方式中，其中所述一种或多种剂包含苦味元，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含定位在L细胞上的TAS2R38，且所述一种或多种激素包含定位在L细胞内的PYY、GLP-1。在其他实施方式中，其中所述一种或多种剂包含苦味元，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含定位在I细胞上的TAS2R47，且所述一种或多种激素包含定位在I细胞内的CCK。更特别地，在某些实施方式中，所述苦味元选自由PTU、PTC、苯甲地那铵、其衍生物及其组合组成的组，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含定位在L细胞上的TAS2R38，且所述一种或多种激素包含PYY、GLP-1。在其他实施方式中，所述苦味元选自由PTU、PTC、苯甲地那铵、其衍生物及其组合组成的组，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含定位在I细胞上的TAS2R47，且所述一种或多种激素包含CCK。在某些实施方式中，所述一种或多种剂为包含一种或多种苦味元的组合物。特别地，在某些实施方式中，所述一种或多种苦味元选自由PTU、PTC、其衍生物及其组合组成的组，且所述一种或多种代谢激素包含GLP-1和PYY。在其他实施方式中，所述一种或多种苦味元选自由苯甲地那铵、其衍生物及其组合组成的组，且所述一种或多种代谢激素包含CCK。在某些实施方式中，所述一种或多种剂包含含有一种或多种苦味兀的组合物。特别地，在某些实施方式中，所述一种或多种苦味元选自由PTU、PTC、苯甲地那铵、其衍生物及其组合组成的组。所述一种或多种靶苦味觉受体包含定位在L细胞上的TAS2R38，且所述一种或多种激素包含PYY、GLP-1。在其他实施方式中，所述一种或多种苦味元选自由PTU、PTC、地那铵、其衍生物及其组合组 成的组。所述一种或多种靶苦味觉受体包含定位在L细胞上的TAS2R47，且所述一种或多种激素包含CCK。在某些实施方式中，所述一种或多种剂包含苦味元且所述施用通过口服对所述个体的GI道施用所述一种或多种剂进行，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含TAS2R38和TAS2R47且所述一种或多种代谢激素包含PYY、GLP-1和CCK，其中所述苦味元适合用于对GI道口服施用，特别地，在将穿过GI道的全身吸收和分布降至最低的系统中递送的所述苦味元及其代谢产物都不导致不利作用。特别地，在某些实施方式中，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含TAS2R38，且所述一种或多种代谢激素包含PYY、GLP-1。在其他实施方式中，所述一种或多种靶GI苦味觉受体包含TAS2R47，且所述一种或多种代谢激素包含CCK。在某些实施方式中，所述剂包含经口服或其他施用方式后能够运送到GI道或肠的部分或全部或穿过其运送的苦味元。在通过口服途径、直肠途径或适合向期望的肠道递送配体的其他途径进行施用的实施方式中，配体或其组合可处于制剂中使得该配体经过降解、加成反应、消化性酶促过程或其他过程、代谢或细菌性过程不损失其功能性，或另外在向其中驻留期望对其递送配体的苦味觉受体的GI道或肠的一个或多个部分递送之前或经递送后不损失其功能性。在某些实施方式中，经口服或其他施用途径的施用后，所述配体能够向GI道或肠的部分或全部运送或穿过其运送。在其他实施方式中，配体天然地具有穿过GI道的最小吸收或被修饰成将穿过GI道的吸收最小化。在某些实施方式中，为延长配体在肠内的半衰期，期望配体为非降解性的且在至少某些情况中是抵制或不受消化酶或其他化学物质的降解以及胃和肠的作用影响的。连接分子(tether)(如果存在的话)连接到所述剂上的方式和/或连接到所述剂上的点使得其不干扰/抑制所述剂的功能/结合。在某些实施方式中，配体可被包含在组合物中，可以以组合形式提供或以其他方式被修饰为用作剂或用于剂中。特别地，在某些实施方式中，配体被包括在被配制成将穿过GI道的配体吸收最小化的组合物中。在某些实施方式中，配体或剂或其组合可被包含在将剂特异性地递送到肠的细胞或部分附近或直接递送到特定细胞的组合物中。特别地，在某些实施方式中，根据技术人员可认定的技术和程序，递送可通过胶囊化(包括胶束胶囊化)进行，在其他实施方式中，通过与靶向细胞或环境并然后释放或活化剂/配体“有效负载”的多部分嵌段共聚物的链偶联进行。在某些实施方式中，配体可与被设置为干扰苦味元的全身吸收的补充分子组合施用。如本文所用的术语“补充分子(complementary molecule) ”表示被设置为改变至少一种BTRL的分布以将穿过GI道的吸收降至最低而基本上不改变配体结合相应的TAS2R的能力的分子。根据本公开内容的示例性类型的补充分子包括聚合物例如核酸、蛋白质、PEG、单糖和寡糖(例如，纤维素)。已知或预料到这些分子阻止GI系统中BTRL的吸收以延长其对激素释放的作用。示例性的补充分子包含单糖、寡糖、氨基酸、肽和聚合物例如纤维素或PEG。如本文所用的术语“单糖”表示生物学上重要的碳水化合物的最基本单元。通常单糖具有化学式Cx (H2O)y，其中X为至少`3。单糖可通过碳原子数目X分类，其包含乙糖(2)、丙糖(3)、丁糖(4)、戊糖(5)、`己糖￠)、庚糖(7)，等等。单糖可分为直链单糖、开链立体异构体和环状异构体。单糖的实例包括葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)、半乳糖、木糖和核糖。单糖是二糖例如蔗糖和多糖(例如纤维素和淀粉)的结构单元。另外，支撑羟基的每个碳原子(除了第一个和最后一个)是手性的，产生都具有相同化学式的几种异构体形式。例如，虽然半乳糖和葡萄糖都是己醛糖，但是具有不同的化学和物理特性。如本文所用的术语“寡糖”表示包含少数几个(通常是二至十个)也称为简单糖(单糖)的成分糖的糖聚合物。寡糖可具有许多功能；例如，其通常发现于动物细胞的质膜上，在这些细胞中其可能在细胞-细胞识别中起作用。通常，发现寡糖为O-连接或N-连接的以与蛋白质的氨基酸侧链或与脂质部分相容(见聚糖)。如本文所用的术语“氨基酸”、“氨基酸单体”或“氨基酸残基”指二十种天然存在的氨基酸、非天然氨基酸和人工氨基酸中的任何一种且包括D和L型光学异构体。特别地，非天然氨基酸包括天然存在的氨基酸的D-立体异构体(这些包括有用的配体结构单元因为其不易受酶促降解影响)。术语“人工氨基酸”表示可使用标准氨基酸偶联化学法容易地偶联在一起，但是具有与天然存在的氨基酸不相似的分子结构的分子。术语“氨基酸类似物”指其中一个或多个单独的原子被不同原子、同位素或被不同的官能团取代但是在其他方面与该类似物所来源的原始氨基酸相同的氨基酸。所有这些氨基酸可使用标准氨基酸偶联化学法通过合成被并入到肽或多肽中。如本文所用的术语“多肽”包括包含一个或多个单体或除了氨基酸单体以外的结构单元的聚合物。术语单体、亚基或结构单元表示在合适的条件下可被化学键合到具有相同或不同化学性质的另一个单体而形成聚合物的化合物。另外术语“多肽”意在包含其中一个或多个结构单元与另一个结构单元通过除了酰胺键或肽键以外的化学键共价键合的聚合物。如本文所用的术语纤维素表示具有式(C6HltlO5)n的有机化合物，即，由数百至一万个以上的β (1 —4)连接的D-葡萄糖单元的直链组成的多糖。纤维素是地球上最常见的有机化合物。所有植物物质的约33%是纤维素(棉花的纤维素含量是90%且木材的纤维素含量是40-50% )。合成和使用有待在组合物特别是药物组合物中对个体施用的纤维素的方法和技术可由技术人员认定。如本文所用的术语“聚乙二醇”或“PEG”表示聚醚化合物。示例性PEG分子包含PEG、PEO或Ρ0Ε，其是指环氧乙烷的低聚物或聚合物。这三个名称在化学上是同义的，但是历史上PEG往往指具有低于20，000g/mol的分子量的低聚物或聚合物，PEO指具有高于20，000g/mol的分子量的聚合物，且POE指具有任何分子量的聚合物。取决于其分子量，PEG和PEO是液体或低熔点的固体。PEG通过环氧乙烷的聚合制备且在从300g/mol至10，000，OOOg/mol的宽的分子量范围内是市售的。在某些实施方式中，适合用作补充分子的PEG 是 PEG 10,000[Kerckhoffs,2010] 在某个实施方式中，配体可与被设置为将GI系统中的配体吸收降至最低的补充分子一起包含在组合物中。在某个实施方式中，组合物可包含多于一种的剂和/或配体以及合适的媒介物或添加剂。示例性的组合物包含PTU-纤维素或PTU PEG。技术人员可鉴定适合不可穿过GI道吸收且被连接或胶囊化以满足标准的补充分子。在某些实施方式中，苦味元受体的配体可与补充分子偶联。如本文所用的术语“偶联(conjugate) ”或“偶联(conjugation) ”表示至少两个分子通过共价结合缔合成复合体。如本文所用的术语“共价结合”表示形成化学键合的过程，其特征是共享称为共价键的原子之间的电子对。共价键合表示当原子共用其电子时，原子之间的吸引力和排斥力的稳定平衡，且包括许多种类的相互作用，包括σ-键合、π-键合、金属与金属键合、抓氢相互作用(agostic interaction)和三中心两电子键。在多个实施方式中，期望偶联基团是像图13中所示的羧酸和叠氮化物一样的反应基，该反应基促进大多数类型的补充分子的连接。特别地，在某些实施方式中，偶联可通过苦味觉受体的配体与补充分子的直接连接进行。在某些实施方式中，补充分子可通过间接连接被偶联，其中苦味觉受体的配体与补充分子通过一个或多个另外的分子(例如，促进或有助于配体与补充分子的连接的接头)共价结合。特别地，进行偶联以使得在包含连接到补充分子的苦味觉受体的配体的所得的剂中的苦味觉受体的配体被呈递以结合相应的GI苦味觉受体。如本文所用的述及化合物或官能团的术语“呈递”表示维持所连接的化合物或官能团的化学反应性所进行的连接。因此，呈递在配体上的官能团能够在合适的条件下进行化学上表征该官能团的一种或多种化学反应。如本文所用的术语“连接”或“连接的”表示通过键(bond)、键(link)、力或连系结构(tie)连结和联合以将两个或更多个成分保持在一起，其包括直接或间接的连接，例如，其中第一分子与第二分子或材料直接结合，或一个或多个中间分子被布置在第一分子和第二分子或材料之间。如本文所用的术语“官能团”表示分子结构内的特定原子基团，所述特定原子基团负责该结构的特征性化学反应。示例性的官能团包括都为技术人员所认可的烃、含卤素基团、含氧基团、含氮基团和含磷及含硫基团。特别地，本公开内容意义上的官能团包括羧酸、胺、三芳基膦、叠氮化物、炔、磺酰基叠氮化物、硫羰酸和醛。特别地，例如，第一官能团和第二官能团可被选择为包含下列结合配偶体羧酸基和胺基、叠氮化物和炔基、叠氮化物和三芳基膦基团、磺酰基叠氮化物和硫羰酸以及醛和伯胺。另外的官能团可由技术人员经阅读本公开内容鉴定。如本文所用的，术语“对应的官能团”是指可与另一官能团反应的官能团。因此,可互相反应的官能团可被称作对应的官能团。在某些实施方式中，偶联的苦味元或组合物包含PTU。在那些实施方式的某些中，PTU共价键合到补充分子。特别地，在某些实施方式中，如mi所示的PTU的单个氢原子被OH官能团取代，该OH官能团为PTU和补充分子所共有，被连接到该二者，被并入到该二者中，或被该二者并入。特别地，在某些实施方式中，补充分子是核酸。在某些实施方式中，补充分子是蛋白质。在某些实施方式中，补充分子是单糖。在某些实施方式中，补充分子是寡糖。在某些实施方式中，组合物包含PTU和至少两个补充分子，其中至少一个补充分子与PTU共价键合，且至少另一个补充分子未与该配体共价结合。特别地，在某些实施方式中，所述至少一个补充分子和PTU之间的共价键合通过如凰!1所示的PTU的单个氢原子被羧酸或叠氮化物官能团(图13)取代，该官能团为PTU和补充分子所共有，被连接到该二者，被并入到该二者中，或被该二者并入。在某些实施方式中，PTU 可被修饰、包括、胶囊化或以其他方式制备为用于递送到GI道或肠，或用于调节GI或肠的苦味觉受体且特别是活化或调节GI或肠的苦味觉受体TAS2R38或其他GI或肠的苦味觉受体。在某个实施方式中，描述了个体内祀苦味元受体的活化。该方法包括对所述个体施用有效量的选自由PTU、PTC、地那铵、其衍生物及其组合组成的组的一种或多种剂。该系统包含选自同一组的至少两种剂。该组合物包含选自同一组的一种或多种剂。在某些实施方式中，偶联的苦味元剂(bitter tastant agent)包含选自由盐酸小檗碱、盐酸矢车菊素、盐酸黄连碱、其任何官能衍生物及其任何组合组成的组的一种或多种化合物。在某些实施方式中，内分泌细胞是I细胞。在其他实施方式中，内分泌细胞是L细胞。在某些实施方式中，盐酸小檗碱、盐酸矢车菊素、盐酸黄连碱、其任何官能衍生物及其任何组合也可作为简单配体提供在本文描述的方法、组合物和系统中。在那些实施方式的某些中，配体和相关的剂可用于营养学用途的应用中。在某个实施方式中，苦味元受体的配体和相关组合物的用途以及对GI和肠苦味觉受体的调节可被定位为调节GLP-1、PYY、CCK和其他代谢激素的释放，其他代谢激素包括但不限于调节代谢及相关疾病和病症以及与前述疾病和病症有关的生物学过程的代谢激素。已知GLP-1、PYY、CCK和其他代谢激素通过GI道的腔内的胃肠组分释放到血液中，且已知其调节例如胃排空、饱腹感、胰岛素分泌、脂质代谢的功能及其他代谢相关过程。如本文所用的术语“病症(condition)”表示个体身体的身体状态(作为整体或作为其一个或多个部分)，该状态不符合与该个体的完全身体的、精神的和社交的良好状态有关的标准身体状态。本文描述的病症包括但不限于疾患和疾病，其中术语“疾患(disorder) ”表示存活个体的与身体或其任何一个部分的功能异常有关的病症，而术语“疾病(disease) ”表示存活个体的损害身体或其任何一个部分的正常功能且通常通过不同的体征和症状体现的病症。如本文所用的述及两种事项的用词“与...有关”表示两种物质之间的关系使得第一种事项的发生伴随有第二事项的发生，所述关系包括但不限于因果关系和体征/症状-疾病关系。因此，如本文所用的术语“代谢性病症”、“代谢性疾病”或“代谢相关病症”表示与一种或多种代谢过程和/或功能紊乱有关的病症或疾病，包括可通过调节代谢激素的释放治疗的病症或疾病。根据本公开内容的示例性的代谢性病症或疾病包括但不限于肥胖、糖尿病、肝病和心血管病。因为肥胖和糖尿病与多种癌症的风险增加有关，对肥胖和糖尿病的治疗将对这些癌症以及代谢综合征具有有益作用。如本文在与如上所述的代谢性疾病或病症相关的生物学过程的上下文中所用的术语“生物学过程”指影响和/或导致如上所述的代谢性病症或疾病的生物学过程，包括但不限于胃排空、饱腹感、胰岛素分泌、脂质代谢。根据多个实施方式，本文描述了治疗或预防个体内与代谢激素有关的病症的苦味觉受体的配体以及相关的组合物、方法和系统。如本文所用的术语“治疗”表示为用于某种病症的医疗护理的一部分或在医学上或手术上应对该病症的任何活动。如本文所用的术语“预防”表示减少了个体患某病症的死亡率或发病率负担的任何活动。这发生在一级、二级和三级预防水平，其中a) —级预防避免了疾病的形成；b) 二级预防活动旨在早期的疾病治疗，从 而增加介入的机会以阻止疾病的推进和症状的出现；和c)三级预防通过修复功能和减少疾病相关的并发症减少了已确诊的疾病的不利影响。如本文在施用剂的上下文中所用的术语“个体”包括单一的生物学上的生物体，包括但不限于动物且特别是高级动物且特别是脊椎动物例如哺乳动物且特别是人类。单独或组合的苦味觉受体的配体或剂的有效量且特别是治疗有效量包含从约I微摩尔至约1. 25毫摩尔。已知或预期对PTC、PTU、苯甲地那铵或本文描述的其他配体有效的另外的量包括从约O. 5uM至约luM、从约IuM至约2. 5uM、从约2. 5uM至约5uM、从约5uM至约10uM、从约IOuM至约100uM、从约IOOuM至约500uM、从约500uM至约1000uM、从约ImM至约1. 25mM、从约1. 25mM至约2. 5mM、从约2. 5mM至约5mM、从约5mM至约10mM。已知或预期为有效的另外的有效量包括约1-2. 5uM、从约2. 6uM至约10uM、从约IluM至约IOOuM ;从约 IOluM 至约 IOOOuM ;从约1. 25mM 至约 10mM。在某个实施方式中，可通过释放GLP-1、PYY、CCK或其他代谢激素或调节这些激素的释放而被治疗或预防的疾病和病症包括但不限于肥胖；糖尿病；其他代谢性病症和疾病；肝病和心血管病。因为肥胖和糖尿病与多种癌症的风险增加有关，预期对肥胖和糖尿病的治疗将对这些癌症具有有益作用。在某些实施方式中，本文所述的苦味觉受体的配体且特别是苦味元和/或剂可与合适的媒介物一起包括在组合物中。如本文所用的术语“媒介物”表示通常充当作为活性成分被包含在组合物中的苦味觉受体的配体的溶剂、载体、粘合剂或稀释剂的各种介质中的任何一种。示例性的组合物包含PTC、PTU、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素、其衍生物及其组合。在某些实施方式中，组合物被配制成全身释放。在某些实施方式中，配体或相关的剂、组合或组合物通过经肠施用来施用。经肠施用是通过消化道给予物质的一种全身施用途径，且包括但不限于口服施用、通过胃进食管(gastric feeding tube)施用、通过十二指肠进食管(duodenal feeding tube)施用、胃造口术、肠营养和直肠施用。特别地，在多个实施方式中，适合这些化合物的施用为以固体或液体制剂口服施用。在其中组合物被施用到个体的某些实施方式中，该组合物可以是药物组合物，且包含苦味觉受体的配体和药学上可接受的媒介物。在某些实施方式中，配体可与赋形剂或稀释剂一起被包括在药物组合物中。特别地，在某些实施方式中，公开了包含与一种或多种相容的且药学上可接受的媒介物且特别是与药学上可接受的稀释剂或赋形剂组合的配体的药物组合物。如本文所用的术语“赋形剂”表示作为药剂的活性成分的载体使用的无活性物质。适合用于本文公开的药物组合物的赋形剂包括增强个体的身体吸收配体的能力的任何物质。合适的赋形剂还包括可被用来与配体一起组成(bulk up)制剂以允许方便且准确地给药的任何物质。除了其在单剂量中使用，赋形剂可在帮助处理配体的制造工艺中使用。取决于施用途径和药剂的形式，可使用不同的赋形剂。示例性的赋形剂包括但不限于抗粘附齐U、粘合剂、涂层崩解剂、填充剂、调味剂(例如，甜味剂)和色素、助流剂(glidant)、润滑齐U、防腐剂、吸附剂。如本文所用的术语“稀释剂”表示被配给以稀释或运载组合物的有效成分的稀释性剂。合适的稀释剂包括可减少药物制剂的粘度的任何物质。示例性的用于肠施用的 组合物包括但不限于片剂、胶囊、滴剂和栓剂。在某些实施方式中，配体可与另一种分子和/或与其他分子组合施用以调节一种或多种激素。存在预期为有效的多种类型的组合。例如，如技术人员经阅读本公开内容将理解的，产生对TAS2R38和TAS2R47的调节的组合预期导致CCK和PPY/GLP-1的释放。在多个实施方式中，预计组合较对单细胞的施用具有更大的作用。特别地，预期多种配体的组合且特别是苦味元的组合可用来解决与激素且特别是代谢激素有关的一些病症。例如，预期DB和PTU+PEG适合治疗肥胖，因为预期其施用导致释放CCK和PYY，其每一种解决饱腹感。预期这与由其他GI粘膜细胞释放的其他激素一起发生以响应被T2R配体活化，T2R配体活化携带TAS2R的激素分泌细胞上的TAS2R受体。在某个实施方式中，预期配体的组合对单独的内分泌细胞类型提供有益的加性作用。例如，除了针对L细胞的TAS2R38或针对I细胞的TAS2R47，细胞类型可包括另一种类型的苦味觉GPCR。其他类型的味觉受体的实例被预期包括对盐酸小檗碱、盐酸矢车菊素、盐酸黄连碱响应的受体。如技术人员经阅读本公开内容将理解的，已知或预期对讨论中的方法有效的合适的施用方案包括在饭前或饭中递送剂。本公开内容的实施例部分阐述了本文描述的组合物和方法以及申请人为了研究配体/剂、其组合与苦味觉受体的功能和物理相互作用所进行的研究的实例。
从下文仅通过示例性的方式提供的实施例的关于实验部分的下列详细的公开内容，本公开内容另外的优点和特征将变得更加明显。
实施例在通过示例性方式提供且意在为非限制性的下列实施例中进一步阐述了本文公开的活性剂、方法、系统和组合物。实施例1 :预测BTR的3D结构的方法和系统使用GEnSeMBLE和GenDock的方法和系统进行苦味元受体的3D结构预测。比对和同源。如凰！所示，将TAS2R38受体的序列与火鸡β I肾上腺素能受体(th β 1AR)比对。然后将h β IAR的残基突变成TAS2R38受体的比对序列并产生TAS2R38受体的初始3D结构。螺旋的优化。提取蛋白质的预测TM结构域以形成7个单螺旋，使用dreiding力场[Mayo 1990]将7个单螺旋降至最小并然后融合形成与模板匹配的7螺旋束。模板结构的构建。考虑到描述7个TM结构域中的每一个的最佳螺旋，使用X-射线模板将其放入7-螺旋束中。每个实验模板具有42的自由度对于七个TM螺旋中的每一个的x、y、z、0、q>和η值(总共6X7 = 42)。疏水中心是穿过ζ = O的残基，ζ = O被定义为穿过脂质双层的中心的平面。疏水中心从蛋白质疏水特征或通过同源性计算。被优化的自由度是螺旋倾斜角Θ、螺旋掠角Φ以及螺旋绕螺旋轴的旋转n。Bihelix0螺旋最小化后，通过允许7个螺旋中的每一个采取绕其轴的12种取向(30°增量)来考虑所构建的所有可能的7-螺旋束，这导致GPCR的七螺旋的127 =35，000，000种堆积(packing)。Bihelix程序[Goddard 2010]使用通过考虑12组最近的相邻双螺旋 TM1-TM2、TM1-TM7、TM2-TM3、TM2-TM4、TM2-7、TM3-TM4、TM3-TM5、TM3-TM6、TM3-TM7、TM4-TM5、TM5-TM6和TM6`-TM7的相互作用所构建的平均场来估计这3500万种堆积的能量。此处使用SCREAM来优化每种情形的侧链[Kam2008]。CombiHelix0下一步，将7_螺旋束构建成来自BiHelix的最佳的1000种结果并使用SCREAM重新优化侧链。再将每一束浸入隐式膜(implicit membrane)中以计算应不利于螺旋旋转的膜溶解作用，螺旋旋转使带电荷的残基暴露于脂质。[Goddard 2010]中描述了这种膜溶解。SuperBiHelix0对于来自步骤E的旋转角(η)的最佳设置，现在与η同时对一系列的倾斜角(θ，φ)抽样以获得最佳的7-螺旋束。再次考虑12对强烈互相作用的螺旋，但仅考虑倾斜的影响。如凰！所示，将七-螺旋束分成三个四螺旋束。通过增加能量选择对于每个四螺旋的具有最低能量的2000种结构。最后，对于每个单独的螺旋构象列表，使用对于每个螺旋的最佳的36种构象来计算367 ^ 8X IO10个完整束的能量，并输出由该程序估计的具备最低能量的1000种组合。SuperComB i He I i χ。将来自SuDerBiHelix的这些前1000种螺旋束构建成7_螺旋束并重新优化侧链。然后持续10个步骤将结构最小化。该程序产生低能束(low-lyingbundle)的系综。对低能束结构的检查显示哪些螺旋是柔性的，并可提供对活化的洞察。细胞外￠0和细胞内(IC)环结构的预测。为提供待用于苦味觉受体的MD研究的三种EC和IC环的初始结构，使用苦味觉受体与t PlAR的比对以将这些环同源穿引成(homology thread)晶体结构。然后,对具有固定的螺旋束原子的环进行最小化和动力学研究。预期这些环是相当柔性的并受溶剂的强烈影响，在前述步骤中仅对所述溶剂进行隐式处理。实施例2 :鉴定BTR配体结合位点的方法和系统以下方法和系统用来鉴定对接配体和预测的蛋白质结构。从SuperBiHelix步骤中选择所鉴定的具有前10位总能量的BTR结构,这些结构中的每一个被用来对接激动剂PTC和PTU。使用量子力学(具有6-31IG**基组的B3LYP)计算PTC和PTU的结构和电荷。使用两种PTC构象异构体和四种PTU构象异构体用于对接。使用用于对接的GenDock常规程序。使用GenDock方法来选择结合配体的构象并计算其结合能量。将整个蛋白分成32个区域(每一个具有]0 A的面(side))并对其扫描以找出推测的结合区域(将六个疏水残基1、L、V、F、Y 和 W 丙氨酸化(alanized))。该 ScanBindSite 程序使用 D0CK4. O[Kuntz1982]以在这些推定区域中的每一个中产生1000种构象,基于隐蔽得分(burial score)和结合能量的组合选择最佳区域。组合这些最佳区域并使用D0CK4. O产生10，000种姿势，使用DREIDING2FF[Mayo 1990]对这些姿势打分。对前1000种(按能量计)进行去丙氨酸化(de-alanize)、SCREAM并然后使用DREIDING3FF最小化。然后选择前1% (10)以进一步使结合位点复合体最小化(使用包括在10种结合姿势的任何一种的4 A内的所有残基的联合的结合位点)。然后通过适当地转移盐桥中的质子和对暴露的侧链质子化或去质子化中和蛋白质和配体(这产生更可靠的能量比较KBray 2008]。然后，选择具有最佳结合能量的最终对接结构。 分子动力学模拟。因为BiHelix中对脂质和水的描述是隐式的，具有一层轻薄的脂质双层，在含有和不含配体时在显式脂质双层和水中对苦味觉受体的预测结构进行分子动力学(MD)模拟，持续10ns。使用包括显式水和定期无限供应的脂质的NAMD[Phillips2005]进行MD模拟以确定蛋白质与脂质及水之间的相互作用。将预测的蛋白质结构与脂质分子剥离，并插入在1-棕榈酰-2-油酰基sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(POPC)的周期性结构中。在该程序中，在蛋白质的5 A内的脂质分子被消除。然后，将其插入到水分子盒中并消除脂质和蛋白质的5A内的水。加入氯离子以中和系统电荷。用固定的蛋白质将膜和水分子减至最少，并然后在NPT模拟中平衡500ps。最后，将整个系统最小化，并然后进行IOns的NPT模拟。使用Langevin动力学进行所有NPT模拟，阻尼系数为IpiT1且浴温为310K。通过Nos6_Hoover Langevin活塞压力控制使压力保持恒定,祀压力为Iatm且恒压器振荡和阻尼时间为200fs。步长为lfs，应用周期性边界条件。整个系统(U)包含预测的蛋白质、101个脂质分子、7528个水分子和19个氯离子,每个周期性单元(periodic cell)内总共41570个原子。盒尺寸为75 A乘75 A乘85 A。然后使用NAMD程序在310K的浴温下进行 IOns 的 NPTMD。实施例3 :人的hTAS2R38苦味觉受体的结构预测申请人:已进行人PAV和AVI TAS2R38受体的结构预测。Mli示出了对人和大鼠的该受体的跨膜(TM)区域的预测结果。申请人使用这些TM区域来产生优化的螺旋(TM5、6和7在其脯氨酸附近表现出弯曲)。
在预测PAV和AVI人T2R38蛋白质的结构时，申请人发现AVI的TM7相对于PAV的TM7旋转30度，使得体积较大的残基I的取向更朝向蛋白质的外部。所有其他的TM显示了同样的旋转。PAV蛋白质由四个螺旋间氢键稳定a. TMl 的 T32 与 TM2 的 H68 (2. 01 埃);TM2 的 Q77 与 TM3 的 Q104 (1. 85 埃)；b. TM2 的 Q77 与 TM3 的 W108 (2. 01 埃);TM3 的 R138 与 TM4 的 H126 (1. 64 埃)。AVI蛋白质由2个螺旋间氢键稳定a. TM2 的 Q77 与 TM3 的 Q104 (1. 86 埃);TM2 的 Q77 与 TM3 的 W108 (2. 02 埃)。PTC与PAV和AVI的初步对接模拟得出PTC以 1. 6kcal/mol与PAV更强烈地结合。PTC与PAV而不是AVI的TMl中的E25形成1. 84埃氢键。实施例4 :对TAS2R38苦味觉受体的3D结构建模并比较TAS2R38苦味觉受体的各种多态性的3D结构申请人:使用火鸡β I肾上腺素能受体(t β 1AR)作为模板基于同源性方法构建了TAS2R38 苦味觉受体(四种单元型 hTAS2R38PAV、hTAS2R38AV1、hTAS2R38MI 和 hTAS2R38PVV)的结构模型。申请人:缩短或增长了 IAR TM以适合通过同源技术获得的TM预测。最小化后，构建了组合来自IAR的七个TM区段的初始结构(不含环和第八个螺旋)。基于[Goddard2010]中描述的Bihelix和SuperBihelix技术产生具有不同的螺旋旋转角η、倾斜角Θ和掠角Φ的几千种构象的系综。Ml示出了 hTAS2R38PAV、hTAS2R38AV1、hTAS2R38M1、hTAS2R38PVV和 he IAR之间的跨膜(TM)序列比对，使用这些比对通过同`源性建模来构建3D结构。如表I中所示,BiHelix结果表明除螺旋6以外的四个变体的螺旋具有相同的旋转角。复1β I肾上腺素能受体模板中对于苦味觉受体的ComBiHelix结果。
权利要求
1.一种用于调节个体内代谢激素释放的方法，所述方法包括 对所述个体施用有效量的选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素和/或或其衍生物中的一种或多种GI苦味觉受体的配体，所述有效量允许所述一种或多种GI苦味觉受体的配体与所述个体内的一种或多种GI苦味觉受体的结合，所述结合导致对代谢激素GLP-1、PYY和/或CCK释放的调节。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体包含PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、和酸藤子素和/或其激动剂衍生物且所述结合导致增加GLP-1、PYY和/或CCK的释放。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体包含苯甲地那铵或其激动剂衍生物且所述结合导致增加CCK的释放。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体与被设置为干扰所述一种或多种GI苦味觉受体的配体的全身吸收和释放的补充分子组合施用。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体中的至少一种与所述补充分子偶联以提供被设置为呈递关于结合所述苦味元受体为活性的部分的苦味元剂。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述补充分子为纤维素、PEG、单糖、寡糖、氨基酸和/或妝。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体的施用在被配制为将所述一种或多种GI苦味觉受体的配体穿过GI上皮的全身吸收减至最小的组合物中进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述施用通过经肠施用进行。
9.一种用于调节个体内代谢激素释放的组合物，所述组合物包含选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素和/或或其衍生物的一种或多种GI苦味觉受体的配体以及合适的媒介物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体与被设置为干扰所述一种或多种苦味觉受体的配体的全身吸收和释放的补充分子一起被包含。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体中的至少一种与所述补充分子偶联以提供被设置为呈递关于结合苦味元受体为活性的部分的苦味元剂。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体以从约I微摩尔至约1. 25毫摩尔的量被包含。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物且所述合适的媒介物是药学上可接受的媒介物。
14.一种用于调节个体内的代谢激素释放的系统，所述系统包括能够调节一种或多种靶GI苦味觉受体的至少两种苦味觉受体的配体以同时地、组合地或顺序地用于权利要求1至8中任一项所述的方法中。
15.一种用于调节靶苦味元受体的苦味元剂，所述苦味元剂包含与补充分子偶联的苦味觉受体的配体，所述补充分子被设置为干扰所述苦味觉受体的配体的全身吸收和释放， 其中所述苦味觉受体的配体包含第一部分和第二部分，所述第一部分关于所述苦味觉受体的配体与所述苦味觉受体的结合是活性的且所述第二部分关于所述苦味觉受体的配体与所述苦味觉受体的结合是钝态的，且 其中所述补充分子与所述苦味觉受体的配体的第二部分连接以提供被设置为呈递所述苦味觉受体的配体的第一部分以结合所述苦味觉受体剂的所述苦味兀剂。
16.根据权利要求15所述的苦味元剂，其中所述苦味觉受体的配体选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素及其衍生物。
17.根据权利要求15或16所述的苦味元剂，其中所述补充分子选自纤维素、PEG、单糖、寡糖、氨基酸和/或肽。
18.—种苦味元剂，包含与补充分子偶联的苦味元受体的配体，其中所述补充分子被设置为干扰所述苦味元受体的配体的全身释放。
19.一种用于活化个体内的靶苦味觉受体的方法，所述方法包括对所述个体施用有效量的一种或多种权利要求18所述的苦味兀剂。
20.一种用于活化个体内的靶苦味觉受体的组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求18所述的苦味元剂和合适的媒介物。
21.一种用于提供苦味元剂的系统，所述系统包含 一种或多种苦味觉受体的配体与至少一种补充分子，所述至少一种补充分子被设置为干扰所述一种或多种苦味觉受体的配体的全身释放， 其中所述一种或多种苦味觉受体的配体能够与所述至少一种补充分子偶联以提供权利要求18所述的苦味元剂。
22.一种用于调节个体内代谢激素释放及其相关生物学过程的方法，所述方法包括 对所述个体施用有效量的一种或多种剂以活化所述个体内的一种或多种苦味觉受体。
23.一种鉴定与细胞内的苦味元受体的活化有关的生物学响应的方法，所述方法包括 使所述细胞接触选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素及其衍生物的一种或多种苦味元受体的配体以允许所述苦味元受体的配体与所述苦味元受体的结合；以及 检测所述接触后所述细胞内的生物学响应。
24.根据权利要求23所述的方法，还包括比较所检测到的生物学响应与参考生物学响应以表征所述生物学响应。
25.一种鉴定能够调节与GI系统有关的代谢激素释放的GI苦味觉受体的配体的方法，所述方法包括 鉴定表达在GI系统的靶细胞内的GI苦味觉受体； 预测所述GI苦味觉受体的结构，基于所预测的GI苦味元受体的结构鉴定结合所述GI苦味元受体的候选配体， 在苦味觉受体活化测定中测试所鉴定的候选配体，以及 测试所述候选配体对与GI系统有关的至少一种代谢激素的调节的作用。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述候选配体通过建模所述GI苦味觉受体鉴定。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述建模是同源性建模。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述建模包括预测螺旋间氢键的结构。
29.—种调节来自细胞的激素释放的方法，所述方法包括 通过结合GI苦味觉受体的配体诱导GI苦味元受体的特定构象，所述特定构象为所述GI苦味元受体的多种活性构象中的至少一种； 检测所述诱导后来自细胞的激素释放的增加或减少；以及 通过所述GI苦味觉受体的配体的作用调节所述增加或减少。
30.根据权利要求29所述的方法，其中在所述诱导之前通过权利要求25所述的方法鉴定所述GI苦味觉受体的配体。
31.一种治疗或预防个体内与代谢激素有关的病症的方法，所述方法包括 对所述个体施用治疗有效量的选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸和酸藤子素及其衍生物的一种或多种GI苦味觉受体的配体以调节代谢激素GLP-UPYY 和 / 或 CCK。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体与被设置为干扰所述一种或多种GI苦味觉受体的配体的全身吸收和释放的补充分子组合施用。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体中的至少一种与所述补充分子偶联以提供被设置为呈递关于结合所述苦味元受体为活性的部分的苦味兀剂。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述补充分子为纤维素、PEG、单糖、寡糖、氨基酸和/或肽。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述一种或多种GI苦味觉受体的配体的施用在被配制为将所述一种或多种GI苦味觉受体的配体通过GI上皮的全身吸收减至最小的组合物中进行。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述施用通过经肠施用进行。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为从约I微摩尔至约1. 25毫摩尔。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的方法，其中所述病症为肥胖、糖尿病、肝病和/或心血管病。
39.一种用于治疗或预防与个体内代谢激素有关的病症的系统，所述系统包含选自PTU、PTC、苯甲地那铵、甘草酸铵盐、表没食子儿茶素没食子酸酯、贯叶金丝桃素、盐酸小檗碱、盐酸黄连碱、烯丙基甲基硫醚、粗糠柴毒素、姜黄素、鞣花酸、酸藤子素及其衍生物的至少两种苦味觉受体的配体以同时地、组合地或顺序地用于权利要求31-38中任一项所述的方法中。
全文摘要
本文提供了用于体外或体内调节代谢激素从个体GI道的细胞释放的苦味觉受体的配体、相关的剂、组合、组合物、方法和系统。
文档编号A61P3/04GK103068380SQ201180038771
公开日2013年4月24日 申请日期2011年6月17日 优先权日2010年6月17日
发明者威廉·A·戈达德三世, 马克·门纳, 斯蒂芬·潘多尔, 拉文德·阿布罗尔 申请人:加州理工学院