专利名称：6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明公开了一系列6，7- 二氢-3H-恶唑并[3，4_a]吡嗪_5，8_ 二酮的衍生物，其混合物，其药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，它们的制备方法，抑制磷酸二酯酶的方法，其作为磷酸二酯酶抑制剂的应用，和其作为5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂的应用。尤其是，衍生物(R)-3-(l，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1，3苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_ 甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4_a]吡嗪 _5，8-二酮，和/或其混合物(任意比例)。本发明还公开了使用6，7- 二氢-3H-恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8_ 二酮的衍生物，其混合物(任意比例)和/或其药学上可接受的盐治疗勃起功能障碍、组织舒张可治疗的疾病、和/或健康状况和roE-5抑制剂可治疗的疾病。尤其是，衍生物(R)-3-(l，3苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_ 甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4_a]吡嗪 _5，8-二酮，其对映异构体(S) -3- (1，3苯并二氧代-5-基)-1- (1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6，7- 二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪-5，8- 二酮，和/或其混合物(任意比例)。
背景技术：
由于，尤其是出于口服能对人类产生的不良反应的怀疑，在首次口服治疗出现前，通过阴茎海绵体内注射和其它方法治疗男性阳痿。例如，罂粟碱和己酮可可碱，通过过阴茎海绵体内注射用于勃起功能障碍的治疗。治疗的其它方法功效低，例如，心理疗法和外科手术移植法。口服治疗是人们最能接受的，这是在使用cGMP-PDE、尤其是PDE-5的抑制剂临床研究时发现的。这些化合物的前体是5-[2-乙氧基-5- (4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1，6- 二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，或者西地那非，具有血管扩张的性质和增强一氧化氮的效果。西地那非为药物Vkgra 的活性成分。后来，其它roE-5抑制剂化合物被开发，并在大量公开的技术文献以及专利公开文件中被弓I用，如西地那非——药物Viagra 的活性成分，和他达那非——药物Cialis 的活性成分。本发明的化合物，6，7- 二氢-3H-恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8_ 二酮的衍生物，也是5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种6，7- 二氢-3H-恶唑并[3，4-a]吡嗪-5，8- 二酮的新的衍生物，及其混合物(任意比例)，其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物，其在勃起功能障碍的治疗上有效，所述衍生物为组织舒张剂、和/或磷酸二酯酶抑制剂，具有血管舒张药的性质和舒张效果，尤其是roE-5抑制剂。尤其是(R)-3-(1，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_ 甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4_a]吡嗪 _5，8-二酮，其对映异构体(S) -3- (1，3-苯并二氧代-5-基)-1- (1H-吲哚-3-基)-7-甲基_6，7- 二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪-5，8- 二酮，和/或其混合物(任意比例)。本发明的另外一个目的是提供6，7- 二氢-3H-恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8_ 二酮的衍生物、及其混合物的制备方法。尤其是，(R)-3-(1，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8-二酮、其对映异构体(S)-3-(1，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基_6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]卩比嗪-5，8- 二酮、和/或其混合物(任意比列)的制备方法。而且本发明的目的是提供含有有效量的6，7_ 二氢-3H-恶唑并[3，4-a]吡嗪-5，8- 二酮的衍生物或者其混合物(任意比例)或者其药学上可接受的盐、和药学上可接受的辅料的药物组合物。尤其是含有衍生物00-3-(1，3苯并二氧代-5-基)-1-(1!1-吲哚-3-基)-7_甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8-二酮、其对映异构体
(S)-3-(1，3苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪-5，8- 二酮、和/或其混合物(任意比例)的药物组合物。本发明的另一个目的是提供一种药物，含有在治疗上有效量的6，7-二氢-3H-恶唑并[3，4-a] 吡嗪_5，8-二酮的衍生物、或者其混合物(任意比例)、或者其药学上可接受的盐。尤其是含有衍生物(R)-3-(1，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_ 甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4_a]吡嗪 _5，8-二酮，和/或其混合物(任意比例)的药物。本发明的另一个目的是，提供6,7-二氢-3H-恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8_ 二酮的衍生物的中的一种或其混合物(任意比例)、或其药学上可接受的盐，在治疗和预防动物勃起功能障碍、组织舒张可治疗的疾病和/或健康状况、和PDE-5抑制剂可治疗的疾病的应用。尤其是衍生物(R)-3-(l，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4-a]吡嗪_5，8-二酮、其对映异构体(S)-3-(1，3-苯并二氧代-5-基)-1-(1Η-吲哚-3-基)-7_ 甲基-6，7-二氢[1，3]恶唑并[3，4_a]吡嗪 _5，8-二酮、和/或其混合物(任意比例)。
图1展示了化合物2 (BL106)对人离体输尿管组织的放松效果。图1为BL106在人离体输尿管组织的浓度响应曲线图。数据为平均值土SEM，n=3的实验。图2展示了化合物2 (BL106)对兔离体肺动脉组织的放松效果。图2为BL106在兔离体肺动脉组织的浓度响应曲线图。图3展示了化合物2 (BL106)对人离体海绵体组织(图3A)和兔离体海绵体组织(图3B)的放松效果。图3为BL106在人离体海绵体组织(A) and兔离体海绵体组织(B)的浓度响应曲线图。数据为平均值土SEM，n=3的实验。
具体实施例方式本发明公开了含有如结构式(I)所示结构的6,7-二氢-3H-恶唑并[3，4_a]吡嗪-5，8- 二酮的衍生物和其盐和其溶剂化物(例如，水合物)，其中:
权利要求
1.结构式(I)所示化合物，或者其盐、其溶剂化物，或者其水合物；其中:
2.根据权利要求1所述化合物，或者其盐或者其溶剂化物，其中，所述化合物如结构式(II)所示:
3.根据权利要求2所述化合物，或者其盐或者其溶剂化物，其中，所述化合物为(R)-异构体。
4.根据权利要求2所述化合物，或者其盐或者其溶剂化物，其中，所述化合物为(S)-异构体。
5.根据权利要求1所述化合物，或者其盐或者其溶剂化物，其中，所述化合物为(R)-异构体，如结构式(Ib)所示:
6.根据权利要求1所述化合物，或者其盐或者其溶剂化物，其中，所述化合物为(S)-异构体，如结构式(Ic)所示:
7.—种药物组合物，包含有效量的一种或多种结构式(I)所示化合物，或者一种其药学上可接受的盐或溶剂化物；和一种药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述药物组合物，其中，所述药物组合物包含一种结构式(II)所示化合物:
9.根据权利要求8所述药物组合物，其中，所述化合物为(R)-异构体，如结构式(Ib)所示:
10.根据权利要求8所述药物组合物，其中，所述化合物为(S)-异构体，如结构式(Ic)所示:
11.一种抑制病人体内磷酸二酯酶的方法，该方法包括将权利要求7所述药物组合物给药于所述病人。
12.—种抑制病人体内磷酸二酯酶的方法，该方法包括将权利要求8所述药物组合物给药于所述病人。
13.—种抑制病人体内5型磷酸二酯酶的方法，该方法包括将权利要求7所述药物组合物给药于所述病人。
14.一种抑制病人体内5型磷酸二酯酶的方法，该方法包括将权利要求8所述药物组合物给药于所述病人。
15.一种治疗和预防男性勃起功能障碍的方法，该方法包括将权利要求7所述药物组合物给药于所述动物。
16.一种治疗和预防男性勃起功能障碍的方法，该方法包括将权利要求8所述药物组合物给药于所述动物。
17.一种治疗和预防结石病、前列腺增生、肺性高血压、输尿管狭窄、女性性功能障碍和/或男性性功能障碍的方法，包括将权利要求7所述药物组合物给药于所述动物。
18.一种治疗和预防结石病、前列腺增生、肺性高血压、输尿管狭窄、女性性功能障碍和/或男性性功能障碍的方法，包括将`权利要求8所述药物组合物给药于所述动物。
19.一种制备权利要求2所述化合物的方法，该方法包括可选择地使用甲胺和乙醇，由化合物I制备化合物2
20.根据权利要求19所述方法，该方法进一步包括由化合物4制备化合物1，可选择性地在异丙醇中使用酸，碳酸氢钠、3，4-(亚甲二氧基)苯甲醛和氯代乙酰氯
21.根据权利要求20所述方法，该方法还包括由化合物3制备化合物1，可选择性地在乙醇中使用酸，碳酸氢钠和氯乙酰氯
22.根据权利要求21所述方法，该方法还包括由化合物II制备化合物1，可选择性地使用甲醇和水合氢离子
23.根据权利要求20所述方法，该方法还包括由化合物垃制备化合物L可选择性地使用(2，3)- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(DDQ)和四氢呋喃:水的混合溶剂
24.根据权利要求20所述方法，该方法还包括由化合物 制备化合物L可选择性地使用氯铬酸吡啶(PCC)和二氯甲烷。
25.根据权利要求19所述方法，该方法还包括由化合物Q制备化合物L可选择性地在二氧六环中使用酸、碳酸氢钠、氯铬酸吡啶(PCC)和二氯甲烷
26.根据权利要求21所述方法，该方法还包括由化合物丛制备化合物旦，可选择性地使用甲醇和水合离子
27.—种制备权利要求2所述化合物的方法，该方法包括由化合物^制备化合物Z，可选择性地使用酸在乙醇和碳酸氢钠
28.根据权利要求27所述方法，该方法还包括由化合物丛制备化合物I可选择性地使用甲醇和水合离子
全文摘要
本发明公开了一系列6,7-二羟基-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物，其混合物，其药学上可接受的盐，其为PDE-5抑制剂，具有血管舒张药物的性能和舒张效果。尤其是，衍生物(J )-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮。此外，本发明还公开了所述化合物、含有所述化合物的药物组合物的制备方法、以及在治疗勃起功能障碍和PDE-5抑制剂可治疗的疾病中，作为5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂的应用。
文档编号A61P15/00GK103108878SQ201180039626
公开日2013年5月15日 申请日期2011年8月2日 优先权日2010年8月13日
发明者塞尔希奥·路易斯·萨克瑞, 马尔西奥·恩里克·扎伊姆, 卡洛斯·爱德华多·达·科斯塔, 阿图尔·弗朗茨·开普勒, 吉尔伯托·德·努奇 申请人:生物实验萨纽斯药物有限公司