专利名称：杂环化合物、它们的制备和它们的治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些新化合物、它们的制备方法和治疗或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍的方法，所述障碍为例如与血管渗透性增加或血管发生有关的障碍。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的三唑并吡啶化合物、所述化合物的制备方法和治疗、预防或改善激酶介导的障碍的方法。具体地，所述方法涉及治疗或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍，包括心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关障碍、炎症性疾病、免疫障碍、癌症和眼部疾病例如视网膜病变、黄斑变性或其它玻璃体视网膜疾病等。
背景技术：
多种情况下，流质和细胞从血管的流出是炎症、组织损害、水肿和死亡的重要贡献因素。这些情况包括局部缺血性损伤、中毒性休克、烧伤、创伤、变应反应和免疫反应。血管渗透性部分受内皮细胞间细胞-细胞粘附的调节。作为脉管系统衬里的单层内皮细胞形成维持血液流体隔室(blood fluid compartment)的屏障,但以调节方式允许可溶因子和白细胞通过。该过程的失调导致血管渗漏进入周围组织，这伴随着与病理性水肿病症有关的炎症。血管渗透 性是一种精细调节的功能，其可积极导致保护性免疫应答和伤口愈合；然而，在多数病理情况下，流质大量和/或长期渗漏以及免疫细胞迁移到组织中可能具有严重且有时会危及生命的后果。黄斑区中导致水肿的异常视网膜血管渗透是以下疾病中失明的主要原因，所述疾病为例如糖尿病性视网膜病、渗出性黄斑变性、视网膜血管闭塞和炎症及肿瘤性病症。尽管多种疾病过程可通过不同机理导致血管渗透性增加，但已知细胞因子VEGF作为血管渗漏诱导物发挥重要作用。VEGF最初被描述为由肿瘤细胞分泌的有效的血管渗透性因子(VPF)，其刺激微血管渗透快速且可逆增加。血管渗透性在诸如局部缺血性视网膜病变(也可能是渗出性黄斑变性和葡萄膜炎)中的增加与VEGF水平相关，并且VEGF拮抗剂已被成功用于在新生血管性眼部疾病例如黄斑变性中降低视网膜/黄斑水肿，在一小组患者中使视敏度稳定或甚至使其增强。近年来，已揭示了 VEGF诱导血管渗透性的方式并且经证明，VEGF-诱导的血管渗漏是由Src原癌基因家族的胞质蛋白激酶成员介导的。蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维持中发挥重要作用。例如，激酶活性用作调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。现在已普遍承认，多种疾病是由异常细胞应答(由过度活跃蛋白激酶-介导的途径引发的)引起的。Src激酶形成膜附着非受体依赖性酪氨酸激酶家族，在哺乳动物中所述激酶包括八个成员:Src、Fyn、Yes、Fgr, Lyn, Hck、Lck和Blk，它们在受体信号传导和细胞通信中具有重要作用。尽管大多数Src激酶被广泛表达(即，Src、Fyn、Yes),但所述家族的一些成员例如Hck、Blk或Lck表现出受限表达。Src激酶作为膜附着分子开关发挥关键作用，其将多种细胞外线索与细胞内信号传导途径关联。这是Src激酶参与细胞增殖和分化以及细胞粘附和迁移的基础。已充分证明的是，Src蛋白水平和Src激酶活性在人类癌症中显著升高，所述癌症包括乳癌、结肠癌、胰腺癌、某些B-细胞白血病和淋巴瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌和卵巢癌、黑色素瘤和肉瘤。因此，人们推测通过抑制Src的激酶活性来阻断信号传导将是调节驱使细胞肿瘤转变的异常途径的有效手段。类似地，已充分证明的是，Src-家族激酶对于免疫细胞受体下游的信号传导也是重要的。与Lck 一样也，Fyn参与在T细胞的TCR信号传导中。Hck和Fgr参与Fe Y受体的信号传导中，导致嗜中性粒细胞激活。Lyn和Src也参与在Fe Y受体的信号传导中，导致组胺和其它变应性介质的释放。这些发现暗示，Src家族激酶抑制剂可用于治疗变应性疾病和哮喘。根据VEGF对血管渗透性的影响，数篇报道支持Src激酶在水肿发展中的作用。例如，在小鼠中，Src(而非Fyn)缺失或阻断Src使永久性脑缺血后的脑水肿降低约55%。最近，人们发现PPl (—种Src酪氨酸激酶抑制剂)减少水肿、减少血脑屏障(BBB)破坏和降低VEGF的表达。类似地，Scheppke等人已证明，Src激酶是VEGF-诱导的视网膜血管渗漏和局部缺血-诱导的视网膜血管渗漏的重要介质。此外，在血管内皮细胞中，Src酪氨酸激酶完全介导VEGF受体信号传导。因此，刺激位于内皮细胞或祖细胞上的VEGF受体或其它生长因子导致Src激酶激活,而所述Src激酶激活引发血管发生，在视网膜疾病和角膜疾病中，这可能是一种有害应答并且该应答明显导致了肿瘤恶化和转移性迁移。已披露了调节或更具体地抑制激酶活性的数类化合物，它们是激酶介导的障碍特别是癌症的潜在治疗剂。例如，W02001038315描述了氨基喹唑啉，其为细胞周期蛋白-依赖性激酶的抑制剂。W02008068 507描述了吡啶基喹唑啉，其为用于治疗癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。W02008079988描述了喹唑啉，其为用于治疗增殖性疾病例如癌症的I3DKl激酶抑制剂。W02006118256描述了喹唑啉衍生物，其为用于吸入并用于治疗各种炎症性疾病和癌症的P38MAPK抑制剂。W02006039718描述了芳基含氮二环化合物，其用于治疗蛋白激酶-介导的疾病，包括炎症、癌症和相关病症。W02005037285描述了 2，6_ 二取代的二环杂环，其为用于治疗障碍例如癌症的Raf
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。W02009046448描述了 PI3激酶活性调节剂，其在喹唑啉二环的嘧啶部分上具有取代的氨基喹唑啉。W02009084695描述了被两个非芳族取代基取代的氨基喹唑啉衍生物。W02008020203描述了在喹唑啉二环的苯基部分上被吡啶取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有B-Raf抑制活性。US20100093698描述了在5_位被取代的氨基三唑并吡啶衍生物，其具有Syk激酶抑制活性。W02004065378描述了 2_氨基吡啶，其为用于治疗细胞增殖性障碍例如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄的cdk4抑制剂。令人感兴趣的是，W02006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的杂环化合物，例如苯并三嗪化合物(W02005096784)或嘧啶化合物(W02006101977)，它们可抑制激酶例如Src激酶家族的成员。然而，尽管这些药物对于治疗各种眼科疾病(例如，年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、癌症和青光眼)如所声称的那样有用但它们是亲脂性的并且是水不溶性的(参见W02006133411)。根据W02006133411的发明人，这些具体的性质是特别有利的，特别是对于眼科用途，因为这些在水中不溶的药物(在pH4-8范围内，水溶解度小于约0.lmg/mL)具有高负载效率(efficiency of loading)和可忽略的渗漏(这是由于与水相比，所述药物高度分配到用于递送它们的脂质体中)。W02010076238描述了单取代的氨基喹唑啉衍生物，其具有抗src和Iyn激酶的优良 IC50。US2005/0245524中描述的Src激酶抑制剂为亮红色并且在适于通过滴眼剂递送的制剂中是非常不可溶的。这两个参数代表了 US2005/0245524中披露的化合物的重要缺点。眼睛是一个需要严格保护的器官。在这方面而言，治疗眼后部疾病(disease ofthe back-of-the-eye)可能是药物递送最困难和最具挑战的任务,治疗手段的匮乏证明了这一点。向眼部进行药物递送最方便且最安全的形式之一为滴眼剂，这是因为滴眼剂不是侵入性的，不需要医学辅助并且需要小体积药物溶液。然而，为了适于局部滴入法，分子必须对它们的分子靶标足够有效、必须具有允许穿过细胞膜的理-化性质和必须在水性介质中足够可溶从而能被以溶液形式应用到角膜上。此外，重要的是所述药物分子尽可能为无色的以防止眼组织着色，眼组织着色最终可能妨碍视觉。此外，由于激酶间的多交叉反应性，还非常期望所述药物分子以高度选择性抑制定向激酶。
发明内容
本发明的一个特征是提供与竞争药物相比水溶解度增加的新化合物。本发明另一个特征是提供高效化合物特别是作为src激酶抑制剂的高效化合物。本发明另一个特征是提供用于治疗、预防或改善牵涉酪氨酸激酶失调的障碍(例如与血管渗透性增加或血管发生有关的障碍)包括眼科障碍的化合物。本发明另一个特征是提供无色或几乎无色，特别是在溶液中无色或几乎无色的化合物。将在下面的说明书部分描述本发明的其它特征和优点，并且一部分内容由于所述描述而变得显而易见或可通过实施本发明而获知。将通过元素和组合，特别是在说明书和随附权利要求中指出的元素和组合来实现并完成本发明的目的和其它优点。本发明涉及下面的通式化合物及其前药:
权利要求
1.式(I)化合物或其前药:
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式
11.权利要求1的化合物,其中所述化合物具有下式
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rl为OH和R2为卤素原子。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3、R4和R5彼此独立地表示O-烷基或羟基烧基。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3、R4和R5彼此独立地表示-CH2OH和-O-CH2-CH2-杂环烷基。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中X表不碳原子和Y表不CH,或其中X表不氮，和Y表示键。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6表示氢原子或CH3。
17.前述权利要求中任一项的化合物或其前药，所述化合物选自: 4-氯-3-[2-(批啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(嘧啶-5-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基]-苯酚； 3-[2-(3，5_二 -(羟基甲基)-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2-￠-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-2-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3- (2- {6- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基氨基} - [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-2-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-苯酚； 3-[2-(3，5- 二 -(羟基甲基)-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(1!1-吲哚-6-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚；4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_2_基氨基]-吡啶-2-醇； 4-氯-3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3- [2- (5-羟基甲基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶-6-基}_苯酚； 4-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_6_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[6-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-{2-[5-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-3-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-(2-{6-[4-(2-羟基-乙基)_哌嗪-1-基]-2_甲基-嘧啶-4-基氨基}-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3- (2- {3- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基} - [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_6_基]-苯酚；4-氯-3- {2- [3- (2-羟基-乙基)-3H-苯并咪唑_5_基氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基}_苯酚； 4-氯-3-[2-(批啶-3-基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_7_基]-苯酚； 4-氯-3-{2-[2-(2-(吡咯烷-1-基)_乙氧基)_吡啶-4-基氨基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 3-[2-(3, 5- 二 _(羟基甲基)_苯基氨基)_[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-7-基]-4-氯-苯酚； 3-[2-(3，4_二 -(羟基甲基)-苯基氨基)-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基]-4-氯-苯酚； 4-氯-3-[2- (3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 2-{4-[6-(2_氯-5-羟基-苯基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶_2_基氨基]-吡唑-1-基}-1-哌嗪-1-基-乙酮； 4-氯-3- (2- {2- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-4-基氨基} - [1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-{7-甲氧基-2- [4- (2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯基氨基]-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-基}-苯酚； 4-氯-3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-(2- {4-[2-(1-氧基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基氨基} -[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 4-氯-3-[2-(1Η-吲哚-6-基氨基)_喹唑啉-6-基]-苯酚； 4-氯-3-[2-(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)_喹唑啉-6-基]-苯酚；1-(2-{5-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5_a]吡啶_2_基氨基]-吡啶-2-基氧基}-乙基)-吡咯烷-2-酮； 4-氯-3- {2-[1- (2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基氨基]-喹唑啉_6_基}-苯酚； 4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)_哌嗪-1-基]-5_甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酹； 4-氯-3- (2- {3-[4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羟基甲基-苯基氨基H1，2，4]三唑并[1, 5-a]吡啶-6-基)-苯酚； 苯甲酸4-氯-3-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)_哌嗪-1-基]-5_甲基-苯基氨基}-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-6-基)-苯基酯； 苯甲酸4-氯-3- (2- {3-[4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯基酯； 4-氯-3- (2- {3- [4- (2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-羟基甲基-苯基氨基}-喹唑啉-6-基)-苯酹。
18.药物，特征在于其包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物。
19.药物组合物，特征在于其包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或式(I)化合物的前药，以及还包含至少一种药用赋形剂。
20.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗、预防或改善以下疾病的药物中的用途:视网膜/黄斑水肿、年龄相关的黄斑变性、局部缺血相关的视网膜血管渗漏、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或玻璃体视网膜病。
21.如权利要求1-17中所定义的式(I)的Src激酶拮抗剂。
22.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物，用作药物。
全文摘要
本发明涉及一些新化合物、它们的制备方法和治疗或改善激酶介导的障碍的方法。
文档编号A61P9/00GK103140480SQ201180040702
公开日2013年6月5日 申请日期2011年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者D.米德尔米斯, C.莱里切 申请人:弗维亚医药品公司