专利名称：包含氟比洛芬的外用药物组合物的制作方法
包含氟比洛芬的外用药物组合物本发明涉及一种含氟比洛芬的外用组合物、其制备方法及其作为药物在例如治疗与炎症和/或疼痛有关病症中的应用。更具体地，本发明涉及氟比洛芬活性成分保持为溶解态的组合物，从而提供良好的物理化学稳定性和优化的活性物透皮给药。氟比洛芬(2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸)是一种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，其可用于治疗炎症和/或疼痛。例如，其广泛用于缓解疼痛和治疗严重或慢性关节炎相关的炎症。一般地，氟比洛芬为口服给药，如以片剂或胶囊剂的形式。但是，含氟比洛芬组合物的口服给药可能会引起胃肠刺激，除此之外还有全身性副作用如肝脏和肾脏问题。虽然，外用氟比洛芬组合物已在专利文献中有记载，但迄今为止尚未广泛应用，也并非普遍适用于患者。一种已知的外用形式的氟比洛芬由雅培(Abbott)公司以FROBENnMtS商品名称投入市场。与外用含氟比洛芬组合物的开发有关的一个特殊问题是氟比洛芬在含水溶剂(aqueous solvents)中的溶解性很差,尤其是在水中。已经提出用于氟比洛芬外用给药的一系列不同载体体系。例如，日本专利申请N0.56-154413描述了一种氟比洛芬组合物的制备，其中使用了萜烯或高级脂肪酸酯用于溶解活性物，然后再与表面活性剂和水混合以形成水包油型乳液。美国专利N0.4，545，992描述了一种组合物，其中，在乳化作用进入水基之前，将氟比洛芬混入薄荷油或水杨酸的某些酯类之中。美国专利N0.4，393，076、N0.4，472，376 和 N0.4，533，546 分别公开了外用氟比洛芬组合物，其在外用组合物的制备中使用了水和/或醇来溶解活性物。在各种情况下，必须控制PH值以控制外用组合物的稳定性和渗透特性。在美国专利N0.5，807, 568中同样强调了控制PH值的重要性，其公开了 pH值在约2-5.5范围内的水醇凝胶组合物，而且其可最大程度地增加透过皮肤的氟比洛芬的流量。在凝胶之前使用了高浓度的低级醇如乙醇和丙醇来溶解活性物。`以上描述的氟比洛芬组合物至少有一个缺点。就含有水包油型乳液的那些组合物来说，其可能会有稳定性问题，尤其是在提高温度时。在此类乳液体系中，氟比洛芬以不溶的悬浮液形式(也就是说没有完全溶入载体体系中)存在，物理上的不稳定性可能导致制剂“破裂”，产生不同成分非均匀混合物，以及失去治疗效果。缺乏完全溶解性还引起活性物的重结晶，其可能导致剂量不准确。此外，由于已知组合物的水性性质(aqueous nature),必须小心控制PH值以确保活性剂可以渗透过皮肤。已提出的用于外用给药的氟比洛芬的其他乳化体系包括非溶解性氟比洛芬的微乳悬浮剂(microemulsion suspensions)。然而，由于活性物的不均勻分布或缺少活性均勻性，其也可能具有物理不稳定性。以类似的方式，作为一种单相悬浮剂赋形剂(vehicle)的其他赋形剂体系,如用于非溶解性氟比洛芬微粒的含水水醇凝胶，由于体系的物理不稳定性，其可能以非均匀的治疗剂量进行给药。因此需要可替代的外用氟比洛芬组合物，尤其是那些化学上和物理上都稳定同时还能够最大程度使活性物透过皮肤给药的组合物。我们现在已经开发了某些包含氟比洛芬(或其药学上可接受的衍生物)的新制剂，其有利地显示出了良好的皮肤渗透性和优异的贮存稳定性。这些制剂还具有其他的优势，其显示出了较低的(如可忽略的)皮肤刺激性。更具体地，我们已经开发了外用氟比洛芬组合物，其中的活性物通过特定增溶体系基本上以可溶(即被溶解)的形式存在。与多数传统制剂中对水和/或醇存在的依赖不同，本发明的组合物利用了溶剂和增溶体系的渗透性能以确保活性物充分溶解(即保持在溶液中)并可透过皮肤到达预期作用部位(无论表皮还是真皮下)。由此将活性物以不同于乳剂或悬浮液的各种粘度的溶液形式进行给药。在这方面来说，活性物基本上保持在溶液中，施用之后皮肤上没有可见的残留物。通常地，这类组合物基本上是不含水的(即它们基本上无水)和/或基本上是不含任何醇的(例如，低级醇如乙醇和丙醇)。特别优选地，基本上不含水和醇以致其不具有可读的PH测量值。通过使用将活性物 保持溶解于其中的溶剂体系，所述制剂显示出优异的贮存稳定性(如6个月或更久，优选在室温下超过12、18或甚至24个月)。溶剂的使用不仅是为了充分溶解活性物，而且其还显示出必要的渗透性增强性能，从而确保制剂显示出良好的皮肤渗透性。从一个方面来看，本发明由此提供了一种外用药物组合物，其包括氟比洛芬或其药学上可接受的衍生物、以及含有至少一种甘醇醚和至少一种甘醇酯的增溶体系。优选地，在此类组合物中氟比洛芬基本上是溶解的。溶解的氟比洛芬具有活性药物分子的即时和均匀有效性的优点(因为除非作为长效药物(drug cbpot)进行均匀给药，否则任何结晶态的活性物都不能均匀地透过皮肤给药)。术语“溶解的”意为在所述组合物中基本上存在活性剂的紧密(intimate)分散或溶解，即使有的话，仅能发现极少量的活性剂晶体。同样地，所述活性剂被认为基本上是“非结晶的”形态。本发明的优选组合物为其所包含的结晶态氟比洛芬(或氟比洛芬衍生物)少于0.5wt% (基于组合物中氟比洛芬的总量)，优选少于0.lwt%,如少于0.01wt%o一般地，本发明的所述组合物不为水包油或油包水型乳剂的形式。用于本发明的氟比洛芬不仅可包括常规使用的2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸S和R对映异构体的外消旋混合物，还包括基本上纯化的对映异构体(如包括至少为90wt%的氟比洛芬S或R对映异构体)。然而，最典型的是使用外消旋混合物。合适的氟比洛芬衍生物包括药学上可接受的氟比洛芬盐和酯。适当的盐包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、镁和锌。盐的形成过程为本领域的常规方法。组合物中氟比洛芬所需的量根据所要治疗的病症性质而变化，并可由本领域技术人员容易地确定。一般地，存在的量可高达30wt%，优选0.5-20wt%,更优选2-20wt%，然而更优选5-10wt%，如约为5wt%。适用于本文所述组合物的甘醇醚包括乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇单乙醚及二丙二醇单乙醚。尽管可以使用甘醇醚混合物，但是优选单一的甘醇醚。尤其优选二乙二醇单乙醚或DGME(ethoxydiglycol,也被称为二甘醇单甲醚)。DGME是一种具有独特溶解性能的医药级透明液体(MW:134.2)。其不仅可以溶解亲水性和疏水性物质，还具有增强渗透性的性能。其作为一种高纯化液体以商品名Transcutol(法国，Saint Pres Cedex,佳法赛(Gattefosse s.a.)公司)投放市场。用于本发明的甘醇酯典型地为丙二醇二酯-或丙二醇单酯。但是，也可使用其他甘醇酯如乙烯乙二醇的酯类。优选的丙二醇酯为丙二醇与饱和或不饱和脂肪酸(如Cich3q)如丁酸、辛酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸等形成的酯。特别优选为丙二醇二壬酸酯(DPPG ，佳法赛)、丙二醇二辛酰癸酸酯(LabrafaCTMPG，佳法赛)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90,佳法赛)、丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol FCC,佳法赛)、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90 ,佳法赛)、丙二醇辛酸酯(Capryol PGMC,佳法赛)。特别优选丙二醇二酯如丙二醇二壬酸酯，其优点为具有润肤(emollient)性能。在一个优选实施方式中，所述增溶体系还可包括一种或多种另外的助溶剂，优选地，助溶剂具有增强经皮渗透的性能。合适的助溶剂包括:甘醇类如丙二醇、2-戊二醇(2-pentylene glycol)、二甘醇单甲醚；N-甲基吡咯烷酮，液态聚乙二醇如PEG-200 (PEG-4)、PEG-300 (PEG-6)、PEG-400 (PEG-8)及 PEG-600 (PEG-12);聚乙二醇单甲醚550、聚乙二醇300 (PEG-6);杏仁油、丙二醇单辛酸酯(Capryol90 )、丙二醇辛酸酯(Capryol PGMC)、聚甘油二异硬脂酸酯(Plurol Di i sostearate)、聚甘油油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油 _6_ 二硬脂酸酯(Plurol Stearique WL1009)、异硬脂酸异硬脂醇酯(isostearyl isostearate)、辛基十二醇肉豆蘧酸酯(MOD )、中链甘油三酯如 Labrafaa 亲脂 WL1349 (Labrafac lipophile WL 1349)、丙二醇二壬酸酯(DPPG )、丙二醇二辛酰癸酸酯(Labrafac PG)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol 90)、丙二醇月桂酸酯(LauroglycolTMFCC);聚氧甘油酯如油酰基聚乙二醇甘油酯(Labrafll M1944CS)、亚油酰基聚乙二醇甘油酯(Labraffl M2125CS)及辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproylmacrogolglycerides) (Labrasol ) ;二乙二醇单乙醚(TrailSCUtol P)。特别优选聚氧甘油酯(也被称为聚乙二醇甘油酯或PEG甘油酯)用作本文所述增溶体系中的助溶剂，其具有的优点为其还可用作经皮渗透增强剂。聚氧甘油酯为丙三醇的单酯、二酯和三酯以及聚乙烯的单酯和二酯的混合物。其制备通过主要含有脂肪酸甘油三脂的不饱和油类与聚乙二醇的部分醇解、丙三醇和聚乙二醇与脂肪酸的酯化、或作为甘油酯和环氧乙烷的混合物与不饱和油类的脂肪酸缩合。特别优选为辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl pol yoxylglycerides),如 PEG-8-辛酸癸酸甘油酯(例如Labl'asol ),其为衍生自辛酸和癸酸与平均量为8摩尔的环氧乙烷的单-和二甘油酯的聚乙二醇衍生物。其他合适的聚乙二醇甘油酯包括PEG-6-辛酸癸酸甘油酯、Softigen767及由阿比泰克(Abitec)公司投入市场的Acconon系列(如Acconon C-30、C-80、C-400等)聚乙二醇酯化甘油酯。另一个也可以存在于本文所述制剂中的助溶剂的实例为二甲基异山梨醇。其可以使用的量为0.l-20wt%，优选0.5-15wt%，如l-10wt%。二甲基异山梨醇不仅具有良好的溶解性能，还可以增强活性成分透过皮肤的给药。特别优选用于本发明的是超精Arlasolve DMI(Super Refined Arlasolve DMI) (二甲基异山梨醇)，其商购于禾大(Croda)公司。特别优选用作本文所述增溶体系中的另外的助溶剂是聚乙二醇甘油酯，任选地与二甲基异山梨醇结合。其他常规的经皮渗透促进剂也可以存在于本发明的组合物中。合适的经皮渗透促进剂的实例包括:丙二醇月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油酯(如单油酸甘油酯)、丙二醇单辛酸酯、异丙基豆蘧酸酯、十二烷基硫酸钠、氯化十二烷基吡啶、油酸、丙二醇、烟酸酯、氢化大豆磷脂、香精油、萜烯、α -生育酚、聚乙二醇琥珀酸酯、吐温80和其他表面活性剂、以及二甲亚砜(DMSO)。优选地，所提供的本发明组合物为凝胶的形态，优选半固体凝胶的形态，因此，通常还包括至少一种胶凝剂。产品为凝胶态形式时，通常是基本无水的。任何药学上可接受的胶凝剂都可用于本文所述的制剂中，例如:纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；天然树胶；甲壳素；壳聚糖；海藻酸盐；胶原蛋白；明胶；果胶冲和或未中和的聚丙烯酸如卡波姆和聚卡波菲等。特别优选的胶凝剂为羟丙基纤维素(HPC)，其作为KLUCEL HF获自赫克力士公司(Hercules, Inc)。其他已知的胶凝剂如果能与增溶体系相容也可用于本发明中。包含于所述组合物中的胶凝剂的量可由本领域技术人员容易地确定。一般来说，存在的量可多达5wt%,优选多达3wt%,更优选多达2wt%,如约1.25wt%。一般来说，制剂的粘度在20°C时可达100，000cps，优选在10，000-50，OOOcps的范围内，还优选
20,000-40，OOOcps,如约为 25，OOOcps。本发明一个特别优选的方面为，本文所述的组合物应基本上无水，即基本上不含水。“基本上不含”7jC，意为所述组合物应包含少于10wt%、优选少于5wt%、更优选少于3wt%，如少于lwt%的水。本文所述的组合物还优选基本上不含挥发性有机溶剂如醇类(例如低级醇如乙醇和丙醇)。“基本上不含”挥发性有机溶剂(如醇)，意为所述组合物应包含少于10wt%、优选少于5wt%、更优选少于3wt%,如少于lwt%的挥发性有机溶剂(如醇)。特别优选的组合物为其基本上既不含(例如没有)水又不含挥发性有机溶剂如醇 类。用于本发明组合物成分的特别组合优化了经皮渗透性，同时使皮肤刺激性减至最小程度。虽然如此，还可进一步存在赋形剂，如润肤剂和保湿剂。可存在于本发明组合物中的其他成分的实例包括但不限于:防腐剂(例如，抗菌剂或抗真菌剂如尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)；抗氧化剂；稳定剂；螯合剂如EDTA等。例如，抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯或丁羟甲苯也可以加入到所述组合物中以防止成分的降解。抗氧化剂存在的量可为0.01-5.0wt%，优选0.01-0.05wt%o可存在的其他成分包括那些对皮肤具有局部麻醉作用的成分。此成分的一个实例为薄荷脑，其在皮肤表面具有降温作用。薄荷脑还可用于提高制剂的经皮渗透性。可存在于所述制剂中的其他局部麻醉剂包括:酰胺型麻醉剂如阿托卡因、布比卡因、布坦卡因、卡替卡因、辛可卡因、氯丁卡因、对哌啶乙酰基-氨基苯甲酸乙酯(ethyl parapiperidinoacetyl-aminobenzoate)、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因、奥昔卡因、丙胺卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、托利卡因或伐多卡因，或其任意的混合物。也可以使用对氨基苯甲酸酯型局部麻醉剂如苯佐卡因。特别优选利多卡因、苯佐卡因和丙胺卡因。这些物质都可以以盐的形式使用。其存在时，任意局部麻醉剂(如薄荷脑、利多卡因、苯佐卡因或丙胺卡因)的含量可达 10wt%，优选 0.05-5wt%，例如 0.l-3wt%0
本文所述增溶体系的所需量(以及该体系内存在的各个成分的量)将取决于包括药物所需浓度在内的多种因素，并可根据需要变化。通常，所述增溶体系包括多达98wt%白勺总制剂量(total formulation)。例如，其可以包含60_95wt%的总制剂量，更优选80-95wt%、如约90wt%的总制剂量。增溶体系中的主要成分通常为甘醇醚。其可以多达95wt%的浓度存在，优选为20-80wt%，更优选为50-70wt%，如约为65wt% (基于制剂的总重量)。甘醇酯存在的浓度可达总制剂量的50wt%，优选为5_40wt%，更优选为10_30wt%，如约为25wt%。当存在时，任何另外的助溶剂(或多种助溶剂)以l_20wt%的浓度存在，优选为l-l5wt%(基于制剂的总重量)。在助溶剂为聚乙二醇甘油酯(如渗透促进剂Labmsol )时，以l-10wt%的浓度存在，优选为约5wt% (基于制剂的总重量)。本发明特别优选的组合物的一个实例包含约5wt%的氟比洛芬、约65wt%的甘醇醚(如二乙二醇单乙醚)、约25wt%的甘醇酯(如丙二醇二壬酸酯)、约5wt%另外的助溶剂(如PEG-8-辛酸癸酸甘油酯)、以及约lwt%的胶凝剂(如HPC)。在所述制剂中，甘醇醚的10wt%(基于制剂总重量)可以用二甲基异山梨醇代替。其他已知的抗炎剂(如外用镇痛药)也可存在于本文所述的组合物中。存在时，其可存在的量多达20wt%，如0.01-20wt%。一种特别优选的药剂为辣椒素，其可作为一种天然抗炎药剂。辣椒素提取自辣椒，含有活性成分8-甲基-N-香草基-6-壬烯基酰胺。另一个可存在的抗炎剂的实例为硫秋水仙苷及其药学上可接受的盐；硫秋水仙苷是一种天然糖苷类肌肉松弛剂，具有抗炎性和镇痛作用。优选地，硫秋水仙苷可存在的量多达5wt%，如
0.l_5wt%0本文所述的组合物可以通过常规已知的方法进行制备，适用于乳膏剂、凝胶剂等生产领域。半固体凝胶形态组合物的一个合适的制备方法包括以下步骤:将甘醇醚和活性氟比洛芬(以及任选的另外的抗炎剂)混合形成澄清溶液，可向其中加入所需量的胶凝剂。如果需要，可通过加速搅拌和/或加热混合物来加速胶凝剂充分进行水合作用。但是，如果使用加热，应仅为中火加热，如不超过40°C，优选在30-35°C的范围内。一旦形成无结块的凝胶，将其加入至增溶体系(即甘醇酯和任意另外的助溶剂或多种助溶剂)的其余成分并混合形成均匀的凝胶，然后冷却至室温。从另一方面看，本发明由此提供了一种本文所述氟比洛芬组合物的制备方法，所述方法包括将氟比洛芬或其药学上可接受的盐溶于本文所述增溶体系的步骤。优选地，形成本发明基础的成分特定组合为一种澄清的、半固体凝胶态的组合物，其中所述药物位于溶液之中。有利的是，施用此组合物后皮肤上没有留下可见残留物。所述组合物达到了“稳定的”溶解性而无需药物的重结晶。此外，形成本发明基础的赋形剂的特定组合具有的优点为，氟比洛芬可在没有水和/或醇的存在下进行溶解。因此，通过外用给药后所述组合物具有高度的渗透性，而且，由于其具有疏水性，其以更稳定的扩散状态来进行给药，因为几乎没有挥发物的蒸发来破坏渗透性。本发明的外用氟比洛芬组合物可以用于治疗由一种或多种以下症状引起的各种适应症:疼痛、炎症及硬化(stif fness)。具体地,其可用于治疗关节或软组织中的真皮下疼痛，如肌肉或肌腱痛、瘢痕组织或手术切口部位的疼痛、关节痛、胸痛、背痛、囊痛(bursalpains)(如与滑囊炎相关)。这些适应症的实例包括:表面关节(superficial joints)的骨关节炎，如膝关节、踝关节、腕关节和肘关节；风湿病；急性肌肉骨骼损伤和/或挫伤；肌肉痉挛Jit(StrainS);扭伤；肩周炎；上踝炎；肌腱炎；滑囊炎；腱鞘炎；网球肘；背部拉伤；腰痛；坐骨神经痛；神经痛及纤维组织炎。本文所述的组合物预计特别适用于治疗(如减轻或消除)肌肉疼痛，尤其是与关节炎病症如风湿性关节炎相关的疼痛。从另一个方面看，本发明由此提供了用于医药的本发明的组合物，具体用于治疗与至少一种以下症状有关的病症:疼痛、炎症及硬化。从另一个方面看，本发明提供本文所述组合物在制造药物中的应用，所述药物用于治疗与至少一种以下症状有关的病症:疼痛、炎症及硬化，例如治疗疼痛。优选地，所述药物为外用给药。在另外一个方面，本发明提供一种人类或非人类(特别是哺乳类)动物机体的治疗方法以抵御与至少一种以下症状有关的病症:疼痛、炎症及硬化，所述方法包括将本文所述组合物向所述机体的皮肤进行外用给药。本文所述的组合物也可以用作一种化学预防剂(chemopreventive agent),例如用于预防或治疗UV光诱导的皮肤癌或癌症前期病变。本文所用术语“化学预防剂”意为包括可逆转(reverse)、抑制或预防癌症的任意药剂。所述组合物特别适用于预防或治疗非黑色素瘤皮肤癌，如鳞癌及基底细胞癌。当用于预防非黑色素瘤皮肤癌发生时，本发明的组合物可以定期地施用于患者的皮肤，特别是易于高度暴露于太阳下的脸、脖子和手臂的区域。由于氟比洛芬已知的抗增生作用，还发现了本发明的组合物可用于预防或治疗皮肤出现异常增生的一系列疾病。这些病症包括牛皮癣、光化角质、角化过度、脂溢性皮炎等。本文所述组合物的另一个应用是作为抗菌剂，例如作为抗真菌、抗细菌或抗原生动物剂。例如，其可通过外用给药用`于治疗表层真菌、酵母菌(yeast)或细菌感染。当以此方式使用时，氟比洛芬额外的抗炎活性还有助于缓解与感染相关的任何皮肤炎症。在另一个方面，本发明由此提供了一种用作化学预防剂的本发明的组合物，其用于预防或治疗高增生性(hyperproliferative)疾病,或用作抗菌剂。相应的治疗方法同样构成了本发明的另一个方面。优选地，本发明的组合物为半固体凝胶，在使用时，其通过外用给药至皮肤表面。给药至皮肤之后，其可通过可渗透性、半渗透性或无渗透性的薄膜或隔层进行封闭。某些情况下，封闭(Occlusion)也可以提高活性成分穿过皮肤的渗透速度和/或程度。或者，所述凝胶也可在皮肤表面保持非封闭的状态。具有活性剂的凝胶还可以整合至透皮给药体系或装置中，如用于皮肤的贴剂。尽管所述组合物优选为凝胶的形态(即其包含至少一种胶凝剂)，但其也可以制成洗剂、乳膏或药膏。本文所述的组合物外用于皮肤，所述皮肤应当是干净的并优选在施用前进行清洁。用药可以为适时间歇的，如每天四次、每天两次、每天一次等，取决于所要治疗疾病的性质。本发明通过以下非限制性的实施例及附图进行进一步阐述，其中:
图1-显示了与Froben凝胶相比实施例1的制剂穿过Sil_tec膜的渗透性。对于实施例1:y=0.0962x-0.0952 且 R2=0.9861 ;对于 Froben 凝胶:y=0.0126x+0.00765 且R2=0.8634。
实施例1-外用凝胶
权利要求
1.一种外用药物组合物，其包括氟比洛芬或其药学上可接受的衍生物、以及含有至少一种甘醇醚和至少一种甘醇酯的增溶体系。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含少于0.5wt%的结晶态氟比洛芬(或氟比洛芬衍生物)，优选少于0.lwt%，例如少于0.01wt% (基于所述组合物中氟比洛芬的总量)。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其基本上不含水。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其基本上不含挥发性有机溶剂，如醇类(例如低级醇，如乙醇和丙醇)。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中氟比洛芬或其衍生物存在的量高达30wt%，优选为0.5-20wt%，更优选为2-20wt%，还优选为5_10wt%Jn 5wt%左右。
6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述甘醇醚选自乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇单乙醚和二丙二醇单乙醚。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述甘醇醚为二乙二醇单乙醚。
8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述甘醇酯为丙二醇的二-或单-酯，优选丙二醇与饱和或不饱和脂肪酸(如Cich3ci)的酯。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述甘醇酯为丙二醇二壬酸酯。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述增溶体系还包括一种或多种另外的助溶剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述助溶剂为聚氧甘油酯。
12.根据权利要求 11所述的组合物，其中所述助溶剂为辛酰己酰聚氧甘油酯，优选PEG-8-辛酸癸酸甘油酯。
13.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其还包括至少一种胶凝剂。
14.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其还包括至少一种局部麻醉剂，优选薄荷脑、利多卡因、苯佐卡因或丙胺卡因。
15.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其还包括一种或多种另外的抗炎剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述抗炎剂为辣椒素或硫秋水仙苷。
17.权利要求1-16任一项所述的组合物在医药中的应用，优选用于治疗与至少一种以下症状有关的病症:疼痛、炎症和硬化。
18.权利要求1-16任一项所述组合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗与至少一种以下症状有关的病症:疼痛、炎症和硬化。
19.一种治疗人类或非人类(特别是哺乳类)动物机体以抵御与至少一种以下症状有关的病症的方法:疼痛、炎症和硬化，所述方法包括将权利要求1-16任一项所述组合物外用于所述机体的皮肤。
20.权利要求1-16任一项所述的组合物用作一种化学预防剂；用于预防或治疗高增生性疾病；或用作一种抗菌剂。
21.权利要求1-16任一项所述组合物在制备药物中的应用，所述药物用作一种化学预防剂；用于预防或治疗高增生性疾病；或用作一种抗菌剂。
22.—种治疗人类或非人类(特别是哺乳类)动物机体的方法，所述方法用于抵御UV光诱导的皮肤癌或癌症前期病变、高增生性皮肤病或浅表皮肤感染，所述方法包括将权利要求1-16任一项所述组合物外用于所述机体的皮肤。
全文摘要
本发明提供外用药物组合物，包括氟比洛芬或其药学上可接受的衍生物、以及含有至少一种甘醇醚和至少一种甘醇酯的增溶体系。其适合用于治疗与疼痛、炎症和/或硬化相关的病症，如关节或软组织中的真皮下疼痛。
文档编号A61K47/10GK103079552SQ201180041174
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月28日 优先权日2010年6月29日
发明者克拉尔·厄姆贝尔, 雷·菲格罗亚 申请人:Edko 专业进出口有限公司