专利名称：用于合成药物的中间体化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备作为用于合成式(I)化合物的主要中间体的式(2)化合物的新方法，所述式(I)化合物表现出良好的对二肽基肽酶-1V(DPP-1V)的抑制活性，因此可以
用作药品。
背景技术：
作为已在国际专利公开W006/104356中公开的化合物，式(I)化合物表现出良好的对二肽基肽酶-1V酶的抑制活性，并且因此可以有效地用于治疗和预防二肽基肽酶-1V的作用所引起的疾病，包括糖尿病(特别是II型糖尿病)、肥胖等。通过式(2)化合物作为中间体来制备式(I)化合物的方法已在W006/104356中公开。根据所述现有参考文献，式(I)和(2)的化合物可以通过例如以下反应方案I的方法来制备:反应方案I
权利要求
1.一种制备式(2)化合物的方法，其特征在于使式(4)化合物与式(5)化合物反应:
2.如权利要求1所述的方法，其包括: (a)通过将碱加至式(4)化合物和式(5)化合物来进行偶联反应的步骤， (b)通过加入酸来进行环化以获得式(2a)化合物的步骤，以及 (c)水解所得的式(2a)化合物以获得式(2)化合物的步骤:
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于P2为叔丁基，并且P3为甲基或乙基。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于G1O为三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于R3和R4为氢，并且R5和R6为氟。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，使用C1-C4三烷基胺作为所述碱。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤(b)中，使用乙酸作为所述酸。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于在其中P1为Boc且P2为叔丁基的式(2a)化合物的情况下，所述步骤(c)的水解在碱性条件下进行以选择性地仅去除保护基团P1和P2中的P2以提供式(2)化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于使用氢氧化钠水溶液作为所述碱。
10.一种制备权利要求1中所定义的式(5)化合物的方法，其包括: (a)还原式(7)化合物以获得伯醇化合物的步骤；以及(b)使获得自上述步骤的醇化合物与对应于式(2)化合物的G1O部分的化合物G1反应以获得式(5)化合物的步骤:
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，利用NaBH4进行还原。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤(b)中，所述化合物G1选自以下组中:三氟甲磺酸酐(Tf2O)、三氟甲磺酰氯(TfCl)、甲磺酰氯(MsCl)、甲苯磺酰氯(TsCl)、溴苯磺酰氯(BsCl)、(CF3 (CF2) 3S02) F 和(CF3 (CF2) 3S02) 20。
13.—种制备权利要求1中所定义的式(4)化合物的方法，其包括: (a)通过引入己基团来将式⑶化合物的羧酸转化为酯基团以获得式(9)化合物的步骤， (b)选择性地还原存在于式(9)化合物中的酯基团P5以获得式(10)化合物的步骤， (c)将G2O离去基团引入式(10)化合物以获得式(11)化合物的步骤， (d)使式(11)化合物与叠氮化物化合物反应以获得式(12)化合物的步骤，以及 (e)使式(12)化合物氢化以获得式(4)化合物的步骤:
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于P1为Boc，P2为异丙基或叔丁基，并且G2O为三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯。
15.—种制备权利要求1中所定义的式(4)化合物的方法，其包括: (a)将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后使其与仲胺化合物反应以获得式(14)的酰胺化合物的步骤， (b)还原式(14)化合物的酰胺基团以获得式(15)的叔胺化合物的步骤，以及 (c)使式(15)的叔胺化合物进行脱苄基反应以获得式(4)化合物的步骤:
16.—种制备权利要求1中所定义的式(4)化合物的方法，其包括: (a)将式(13)的羧酸化合物转化为活性酯，然后使其与氮源化合物反应以获得式(16)的酰胺化合物的步骤， (b)还原式(16)化合物的酰胺基团以获得式(17)的腈化合物的步骤，以及 (c)使式(17)的腈化合物进行氢化反应以获得式(4)化合物的步骤:
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于P1为Boc，并且P2为异丙基或叔丁基。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于在步骤(a)中，使用氯甲酸酯或Boc2O作为活化剂。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的氮源化合物为氨气或铵盐。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于在步骤(b)中，利用三氟甲烷磺酸酐和Et3N或者氰尿酰氯和DMF进行所述还原。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，利用选自钯、氯化镍(I)、氧化钼(IV)和氢氧化钯的金属进行所述氢化。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，利用氢氧化钯金属、乙酸和氢气进行所述氢化。
全文摘要
本发明涉及一种制备作为中间体的式(2)化合物的方法，所述式(2)化合物可以有效地用于制备式(1)化合物，所述式(1)化合物表现出良好的针对二肽基肽酶IV酶的抑制活性。
文档编号A61P3/10GK103080088SQ201180041893
公开日2013年5月1日 申请日期2011年8月25日 优先权日2010年9月3日
发明者金奉赞, 金圭泳, 李熙琫, 安志恩, 李圭雄 申请人:株式会社Lg生命科学