专利名称：取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶和吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶和咪唑并[1，2-a]吡啶化合物、它们的制备方法及用途。
背景技术：
在美国癌症是第二最流行的死亡原因，每年导致450，000人死亡。虽然鉴定ー些可能的癌症的环境和遗传原因已取得实质性进展，但是需要靶向癌症和相关疾病的额外的治疗方法。特别需要用于治疗与失调的生长/増殖相关的疾病的治疗方法。癌症是对具有获得性功能能力(如増加的存活/凋亡抗性以及无限増殖潜力)的细胞的选择性过程之后发生的复杂疾病。因此，优选开发用于针对建立的肿瘤的不同特征的癌症疗法的药物。已证实介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一种途径包含受体酪氨酸激酶样血小板衍生的生长因子受体(TOGF-R)、人表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)。通过配体各自激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径是控制细胞生长、増殖和存活，驱动肿瘤发展的中心。因此在丝氨酸-苏氨酸特异性信号传导激酶类别中，治疗性干预对包括同エ酶Aktl (PKB a )、Akt2 (PKB ^ )和Akt3 (PKB y )的Akt (蛋白激酶B ；PKB)具有高度兴趣。Akt主要以Pi3-激酶依赖性方式激活，并且该激活通过肿瘤抑制物PTEN(磷酸酶和张カ蛋白同系物)来调节，PTEN主要作为Pi3K的功能拮抗剂发挥作用。Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且牵涉包括糖尿病和癌症在内的人 疾病。该途径在诸如乳腺癌和前列腺癌的广泛肿瘤实体中常常过度激活。上调可以是由于在上游并參与其直接激活的受体酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的过量表达或组成型激活，或者一些组分的获得或丧失功能的突变体如PTEN的丧失。在人癌症中，与任何其他途径相比，包括突变、扩增和重排在内的基因组改变更频繁地靶向该途径，可能P53和视网膜母细胞瘤途径除外。Pi3K/Akt途径的改变触发生物学事件的级联，驱动肿瘤发展、存活、血管发生和转移。Akt激酶的激活促进增加的营养吸收，将细胞转化至葡萄糖依赖性代谢，这重定向脂质前体和氨基酸至支持细胞生长和増殖的合成代谢过程。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致恶性肿瘤，其表现为代谢转化为有氧糖酵解(Warburg效应)。在这方面，Pi3K/Akt途径讨论为在不利生长条件如葡萄糖耗尽或低氧下存活的中心。激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“凋亡”)，因此认为其转导存活信号。通过作为肿瘤细胞中抗凋亡信号传导的调节物发挥作用，Pi3K/Akt途径，特别是Akt自身是癌症治疗的靶标。激活的Akt磷酸化并调节几个靶标，例如BAD、GSK3或FKHRL1，所述靶标影响不同的信号传导途径如细胞存活、蛋白合成或细胞移动。这个Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起主要作用。因此阻断Pi3K/Akt途径可以同时抑制肿瘤细胞的増殖(例如通过抑制代谢作用)并使其对促凋亡剂敏感。Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激如Trail、喜树碱和多柔比星敏感。根据肿瘤的遗传背景/分子操作，Akt抑制剂可能在单ー疗法中也诱导凋亡细胞死亡。从W02008/070016已知三环Akt抑制剂，其为非特异性Akt激酶抑制剂。尚未公开任何特异性化合物的数据。不同Akt抑制剂公开于W02009/021990、W02010088177、W02010104705、W02010114780、W02011033265、W02011055115。在最近的公开中，Y.Li 等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009, 19，834-836及其中引用的參考文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。Akt抑制剂在多种疾病环境如癌症中的潜在应用使得向目前可用的那些提供新的改良的Akt抑制剂仍是高度期望的。
发明内容
上述问题的解决方法是提供改进的Akt抑制剂，从而目前的化合物具有改善的药物动力学谱。现在已发现下文详细描述的新的取代的咪唑并[l，2_a]嘧啶和咪唑并[I, 2-a]吡啶化合物是具有改善的药物动力学谱的Akt抑制剂。根据第一方面，本发明涉及式⑴的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
权利要求
1.(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐
2.权利要求1所述的式(1)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中 Rl 为氢、羟基、卤素、氰基、-C0-(1-6C-烷基)、C(0)0R10、CO (NR8R9)、NR8R9、NH-C(O)NR8R9、NH-C (O)RlU 2-6C-炔基，或者 选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-亚烧基)_芳基、-(1~6C-亚烧基)-杂芳基、-0-(3-7C-环烧基)、-0-芳基、-0-(3-7C-杂环基)、-0-杂芳基、-0-(l-6C-亚烷基)-杂芳基、-0-(l-6C-亚烷基)-(3-7C-杂环基)、-0- (1-6C-亚烧基)-芳基、-0- (1-6C-亚烧基)-(3-7C-环烧基)的基团， 其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、杂芳基， 其中所述取代基可以任选地由1-6C-烷氧基取代； R2 为氢、羟基、卤素、氰基、C(O)0R10, CO(NR8R9)、NR8R9、-NH-C(O)RlU -NH-C(O)NR8R9、-NHS (O)2Rll,或者 选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团， 其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)0R10、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、NH- (1-6C-烷基)-0- (1-6C-烷基); R3为氢； R4为苯基，其任选地被1-6C-烷基、卤素、氰基取代； R5为氢、卤素； R6为氢；A 为 N、C(R7)； R7为氢、羟基、卤素、氰基、C(O) 0R10、C0(NR8R9)、3_7C_环烷基，或者 选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、芳基、杂芳基的基团， 其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(0)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC(O)Rl1、-NHS(O)2RlI ； X 为-CH2-；Y为-CH2-、-CH(OH)_ ； R8、R9可以相同或不同，为氢、羟基，或者 选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:齒素、轻基、单_或ニ _ (1-4C-烧基氨基)、1-4C-烧氧基或3-7C-环烧基，或者 R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成饱和或不饱和的3-6C-杂环， 其任选地被(=0)取代；RlO为氧、1_6C-烧基； Rll为1-4C-烷基(任选地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基。
3.权利要求1所述的式(I)化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中 Rl 为氢、羟基、卤素、氰基、-C0-(1-6C-烷基)、C(0)0R10、CO (NR8R9)、NR8R9、NH-C(O)NR8R9、NH-C (O)RlU 2-6C-炔基，或者 选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基、-(1-6C-亚烧基)_芳基、-(1~6C-亚烧基)-杂芳基、-0-(3-7C-环烧基)、-0-芳基、-0-(3-7C-杂环基)、-0-杂芳基、-0-(l-6C-亚烷基)-杂芳基、-0-(l-6C-亚烷基)-(3-7C-杂环基)、-0- (1-6C-亚烧基)-芳基、-0- (1-6C-亚烧基)-(3-7C-环烧基)的基团， 其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、杂芳基， 其中所述取代基可以任选地由1-6C-烷氧基取代； R2 为氢、羟基、卤素、氰基、C(O)0R10, CO(NR8R9)、NR8R9、-NH-C(O)RlU -NH-C(O)NR8R9、-NHS (O)2Rll,或者 选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-环烷基、芳基、杂芳基的基团， 其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)0R10、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、NH- (1-6C-烷基)-0- (1-6C-烷基); R3为氢； R4为苯基； R5为氢； R6为氢；A 为 N、C(R7)； R7为氢、羟基、卤素、氰基、C(O) 0R10、C0(NR8R9)、3_7C_环烷基，或者 选自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、芳基、杂芳基的基团， 其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:羟基、卤素、1-6C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(0)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC(O)Rl1、-NHS(O)2RlI ； X 为-CH2-；Y为-CH2-、-CH(OH)_ ； R8、R9可以相同或不同，为氢、羟基，或者 选自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基团，其中所述基团任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自:齒素、轻基、单_或ニ -1-4C-烧基氨基)、1-4C-烧氧基或3-7C-环烧基，或者 R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成饱和或不饱和的3-6C-杂环， 其任选地被(=0)取代； RlO为氢、1-6C-烧基； Rll为1-4C-烷基(任选 地由卤素、羟基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-环烷基。
4.权利要求1所述的式(I)化合物或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中 Rl 为氢、1-3C-烷基、-(1-3C-亚烷基)C(0)0(1-3C-烷基)、-(2-3C 亚烯基)C(O).0 (1-3C-烧基)、-(2-3C 亚稀基)C (0) NH2 > - (1-3C-亚烧基)C (0) NH2 > 齒素、轻基、ONa >.1_3C-烧氧基、环己基、苯基、(1~3C-亚烧基)-杂芳基、_0~ (1~3C-亚烧基)-[(1-3C-烷氧基)杂芳基]、-0- (1-3C-亚烷基)NH2, -0- (1-3C-亚烷基)0- (1-3C-烷基)、-0—(l-3C-亚烷基)-环丙烷-C(0)NH2、-0-(l-3C-亚烷基)-CN、-0-(l_3C-亚烷基)-C (0) 0 (1-3C-烧基)、-0- (1-3C-亚烧基)-C (0) N (1-3C-烧基)2、-0- (1-3C-亚烧基)-(杂环基)、-杂芳基-(1-3C烷氧基)、-0- (1-3C-亚烷基)-(杂芳基)-(1-3C烷氧基)、.3-7C-环烧基、苯基(其任选地由1_3C_烧基、齒素取代)、氛基、-C (0) (1-3C-烧基)、-C (0)OH、-C (0) 0 (1-3C-烷基)、-CONH2^-C (0) NH (1-3C-烷基)、-C (0) NH-OH、-C (0)-杂环基、杂芳基(其任选地由1-3C-烷基、(=0)、1-3C烷氧基取代)、NH-C(0)-NH-(1-3C-烷基)、氨基、NH-C (0) - (1_3C_ 烧基)、NH-C (0) _NH2、N (1_3C_ 烧基)~0~ (1_3C_ 烧基); R2为氧、1-3C-烧基、ニ氣甲基、-(1-3C-亚烧基)C (0) 0- (1-3C-烧基)、2-3C-稀基、-(2~3C~ 亚稀基)C (0) 0-(1-3C-烧基)、-(2~3C~ 亚稀基)C (O)NH2' - (1-3C-亚烧基)-NH-(l-3C-亚烧基)-0-(l-3C-烧基)、1-3C-烧氧基、-0- (1-3C-亚烧基)-CN、-0- (1-3C-亚烧基)-C (0) 0- (1-3C-烧基)、轻基、齒素、氛基、3-7C-环烧基、苯基、-C(0) (1_3C_烧基)、C(0) 0(1_3C_烧基)、-CONH2、_C0NH_(1_3C_烧基)、C(0) _N(1_3C_烧基)、C(O) -NH-(1-3C-亚烷基)F、C(O) -NH-(1-3C-亚烷基)OH、C (0)-NH-(1-3C-亚烷基)0-(l-3C-烷基)、C(0)NH-3-7C-环烷基、C(0)NH-(1_3C-烷基)-3-7C-环烷基、C(O)NH-OH > - (1-3C-烧基)0- (1-3C-烧基)、_CH (OH) - (1-3C-烧基)、_ (1_3C-亚烧基)OH >杂芳基(其任选地由1-3C-烷基取代)、氨基、NH-C(O)-(1-3C-烷基)、NH-C(O)-NH2、NH-C (0) _NH_ (1_3C_ 烧基)、NH-S (0) 2~ (1_3C_ 烧基); R3为氧、1-3C-烧基； R4为苯基； R5为氢； R6为氢；A 为 N、C(R7)； R7为氢、羟基、氰基、卤素、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、-(1-3C-亚烷基)0H、(:(0)0-(1-3(:-烷基)、-(1)順2、3-7(:-环烷基、苯基(其任选地由卤素、1-3C-烷氧基取代)；R8为氢、1-3C-烷基、羟基、1-3C-烷氧基、3-7C-环烷基，其中1-3C-烷基任选地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基选自卤素、羟基、1-3C-烷氧基、3-7C-环烷基， R9为氢、1-3C-烷基，或者 R8和R9与它们连接的氮一起还可以形成饱和或不饱和的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地由(=0)取代； X 为-CH2-；Y为-CH2-、-CH (OH) _。
5.权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自: 1-[4-(3-苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-甲基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-环丙基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3，7-ニ苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3_苯基-7-邻甲苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-氯-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-甲基-3-苯基- 咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-甲氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-こ氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3，6-ニ苯基-咪唑并[I,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-腈， 1-[4-(7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-醇， 1-[4-(3-苯基-7-丙氧基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-8-腈， 1-[4-(7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-甲基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-7-腈， 1-[4-(6-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺， 1-[4-(6-甲氧基甲基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺，1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-こ醇， {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-甲醇， {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-基}-甲醇， 1-[4-(6-溴-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺，1-[4-(6-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺，2-[4-(ト氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸酰胺， 1-[4-(8-こ氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-こ氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-こ基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-甲醇， 1-{4- [7- (6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[7-(2-甲氧基-こ氧基)-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4- [7- (2-甲氧基-吡啶-4-基甲氧基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-[4-(7-こ氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-异丙氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7_环己基氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-苯氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-こ基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-环丁基胺，1-{4-[7-(4-氟-苯基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-[4-(7-环丙基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-こ基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-溴-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-溴-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-羧酸酰胺，2-[4-(顺式-1-氨基-3-羟基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-醇，1-{4-[7- (2-氨基-こ氧基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-醇， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸酰胺，1-[4-(3-苯基-7-吡唑-1-基-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_6_羧酸甲酷， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_羧酸酰胺， 1-{2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-3-甲基_脲， 1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-1H-吡啶-2-酮， 1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]苯基}环丁烷胺，{2-[4-(l-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-吡咯烧-1-基-甲酮， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸こ酷， 1-[4-(8-氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-环丙基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-6-こ烯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-8-こ烯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-羧酸盐酸盐， 1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸异丙基酰胺， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)- 苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸(2-氟-こ基)-酰胺， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羟基-こ基)-酰胺， 2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基_こ基)-酰胺， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸环丙基酰胺， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸环丙基甲基_酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸羟基酰胺， 2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-8-氯-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸甲酷， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸ニ甲酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸こ酰胺， 1-[4-(6-环丙基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1- (2- {2-[4- (1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氧基}-こ基)-吡咯烷-2-酮， 1-{2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基氧基甲基}-环丙烷羧酸酰胺， 1-[4-(7-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7-氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[8-(3-氟苯基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺，1-{4-[8-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[3-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， l-{4-[8-(lH-吲唑-6-基)-3-苯 基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-[4-(6，8-ニ甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-氯-7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(7，8-ニ氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-氯-8-甲基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-8-溴-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸こ酷， 1-[4-(6，8-ニ氯-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_8_腈， 1-[4-(6，7-ニ氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-溴-6-氯-7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-溴-8-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-溴-6-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4_(6-溴-7，8-ニ甲基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(8_溴-3-苯基-6-三氟甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-氯-8-(4-氟苯基)-7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-氯-7-甲基-3-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[7，8- ニ甲基-3-苯基-6- (2H-吡唑_3_基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-甲基-3-苯基-8-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[8-(5-甲氧基-卩比啶-3-基)-6-甲基-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-甲基-3-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-甲基-3-苯基-8_(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-溴-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_8_羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-8-溴-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸酰胺，2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-6-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_8_羧酸酰胺， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-6-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 2-[4- (1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-6-吡啶-3-基)-咪唑并[I，2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]_7，8- ニ甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸酰胺，2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-8-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_羧酸酰胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6_(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-こ氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-こ烯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-吡啶-4-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-吡啶-2-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺，1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺，1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[7-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺HCl盐， 1-{4-[7-(3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺HCl盐， 1-{4-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺，1-{4-[3-苯基-7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺HCl盐， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]-吡啶-7-羧酸甲酷， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a] -吡啶-7-羧酸こ酷， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-羧酸HCl盐， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-羧酸甲酰胺， (E) -3- {2- [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶_7_基}-丙烯酸甲酷， (E) -3- {2- [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶_7_基}-丙烯酰胺， 3-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶_7_基}-丙酸甲酷， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a] -吡啶-7-羧酸こ酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-羧酸羟基酰胺，1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-基}-こ酮，1-{4-[6-(3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺HCl盐， l-{4-[6-(lH-咪唑-2-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4- [6- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[3_苯基-6-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺HCl盐， 1-[4-(3-苯基-6-吡啶-4-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-6-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(3-苯基-6-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4- (6-溴-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， (E) -3- {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_基}-丙烯酸甲酷， (E) -3- {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_基}-丙烯酰胺，2-[4-(1-氨基-环丁基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸こ酷， 1-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-こ酮， 1-[4-(6-氯-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6，8-ニ甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-环丁基胺， 1-[4-(6-こ基-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 1-{4-[6-(3H-咪唑-4-基)-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[6-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 2_[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基胺， N-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基}-こ酰胺， {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-脲， 2_ [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸甲氧基-甲基_酰胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-基胺， N- {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基}-こ酰胺， {2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-脲，1-{2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-3-甲基_脲， N-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基}-甲磺酰胺， 1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-こ烯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环丁基胺， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-8-醇， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 1-[4-(7-こ炔基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-环-丁基胺， 3-{2-[4-(1_氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_7_基}-丙酰胺， {2- [4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基}-こ酸甲酷， 2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-7-醇， 3-{2-[4-(1-氨基-环丁基)-苯基]-3_苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡啶-2-醇， 1-{4-[6 (5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-环丁基胺， 1-{4-[8_甲氧基-3-苯基-6-(lH-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-环丁基胺， 1-[4-(5-甲基-3-苯基咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)苯基]环-丁胺， 2_ [4-(1-氨基环丁基)苯基]-8-氯-3-苯基咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_腈。
6.备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应，形成式(IIa)的化合物，
7.权利要求7所述的通式(III)的中间体化合物，
8.备如权利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(XIV)的化合物与式(XIII)的化合物反应，以获得式(II)的化合物，其任选地被脱保护以获得式(I)的化合物，
9.式XIV的中间体化合物
10.权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
11.权利要求9所述的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病是过度増殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症。
12.权利要求10所述的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度増殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症为良性或恶性瘤形成。
13.种药物组合物，其包含至少ー种权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物以及至少ー种药学可接受的辅助剂。
14.权利要求12所述的组合物，其用于治疗良性或恶性瘤形成。
15.种组合，其包含一种或多种选自如权利要求1-5中任一项所述的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及ー种或多种选自化疗抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的第二活性成分。
全文摘要
式(I)的化合物，其为Pi3K/Akt途径的有效抑制剂，其制备方法及其作为药物的用途。
文档编号A61K31/519GK103097384SQ201180043391
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月7日 优先权日2010年7月12日
发明者S·英斯, A·哈格巴尔特, O·波利茨, R·诺伊豪斯, U·伯默, W·斯科特 申请人:拜耳知识产权有限责任公司