专利名称：作为生长激素促泌素受体的生长素释放肽拮抗剂的具有改善受体活性和生物利用度性质 ...的制作方法
技术领域：
:本发明涉及充当生长激素促泌素受体的生长素释放肽类似物配体的具有改善受体活性和生物利用度性质的新三唑衍生物。这些化合物适用于调整哺乳动物中的生长激素血浆水平以及治疗和/或调节多种生理和病理生理病况，例如生长迟缓、肥胖症、食物摄取、能量平衡和其它代谢障碍、肿瘤细胞增殖、创伤/烧伤/骨愈合、炎症，以及成瘾过程如食物奖赏、酒精相关的障碍和药物滥用。
现有技术:生长素释放肽，一种28个氨基酸肽，其在Ser-3具有独特的辛酰修饰(Kojima M等人，Naturel999，402:656-660)，经鉴定为生长激素促泌素受体Ia型(GHS-Rla)、G-蛋白偶联的受体的内源性配体(Howard AD等人，Sciencel996，273:974-977)。生长素释放肽基本上在上肠道/胃产生，但少量也在肠、胰腺、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体、肺中以及在下丘脑中检测到(van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev.2004, 25:426-457 ；Cowley M 等人，Neuron2003,37:649-661)。在人类中，生长素释放肽通过与GHRH受体无关和在GH分泌上与GHRH协同的途径来刺激生长激素(GH) (Arvat E 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1169-1174)。此外，其也刺激ACTH、催乳素、皮质醇、醛固酮和肾上腺素分泌(Arvat E等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1169-1174 ；Nagaya N 等人，Am.J.Physiol.Regul.ntegr.Comp.Physiol.2001,280:R1483-1487 ；Takaya K 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85:4908-4911)。生长素释放肽被认为参与代谢调节和能量消耗，因此生长素释放肽的表达和从胃向全身循环的分泌期望受到代谢激素的影响。在肥胖的人中，血浆生长素释放肽水平减少，表明肥胖受试者升高的胰岛素或瘦素水平降低了生长素释放肽分泌(Tschop M等人，Diabetes2001,50:707-709)。据信，在人类和动物中生长激素的释放治疗了由缺乏生长激素分泌表征的生理或病理生理病况，并治疗了通过生长激素的合成作用改善的那些病况。最初，GH的临床应用仅限于治疗GH缺乏的儿童，但是重组人生长激素(rhGH)的商品化却使得显示GH其它潜在临床用途的很多研究得以进行(Strobl JS等人，Pharmacol.Rev.1994,46:1-34 ；Torosian MH, J.Pediatr.Endocrinol.1993,6:93-97)。rhGH 已显不治疗烧伤、创伤、骨折患者的前景，且最近显示逆转糖皮质激素的分解代谢作用、化学治疗和AIDS 以及改善身体组成的前景(Rudman D 等人，N.Engl.J.Med.1990,323:1-6 ；PapadakisMA 等 Α Ann.1ntern.Med.1996,124:708-716 ；ffelle S 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1996,81:3239-3243)。合成和储 存在垂体中的GH在以下两种已知的下丘脑激素的控制下被释放:生长激素释放激素(GHRH)和抑制激素生长抑素(SRIF)。在大多数情况下，GH缺乏与下丘脑缺陷相关而不是与垂体缺乏GH相关。因此，作为rhGH的替代治疗，GH缺乏的患者也可以用从垂体释放内源性GH的任何化合物来治疗。这不仅可以用刺激GH释放的GHRH来实施，而且也可以用合成的生长激素促泌素(GHS)来实施。很多合成的肽基和非肽基GHS，例如GHRPsl、2和6、海沙瑞林(Hexarelin)、MK-0677、EP-01572，都显示出特异性结合孤儿受体“GHS受体”-其中若干在生长素释放肽和生长素释放肽/GHS受体之前被发现了很久(参见“Camanni F等人，Front Neuroendocrinol.1998,19:47-72，，；“Casanueva FF 等人，Trends Endocrinol.Metab.1999，10:30-38” ；“van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev.2004，25:426-457” 的其它文献)。GHS也显示潜在的GH释放作用，并具有与上述对于生长素释放肽提及的相同的生物学活性。也将GHS公开于下列专利或专利申请(非详尽的列表)中:US6，071, 926、US6, 329，342、US6, 194，578、US2001/0041673、US6, 251，902、US2001/0020012、US2002/0013320、US2002/0002137、W095/14666、W096/15148、W001/96300。尽管生长素释放肽/GHS导致GH分泌由生长素释放肽/GHS受体Ia型(GHS-Rla)的活化介导，但至今仍有证据证明生长素释放肽和GHS的至少某些其它作用也由GHS受体家族的不同受体或甚至在给定GHS受体上的不同结合部位介导。GHS受体集中于下丘脑-垂体区域，但是也显示分布于其它中枢和外周组织中(Hattori N 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:4284-4291 ；Gnanapavan S 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002,87:2988-2991 ；Muccioli G 等人，J.Endocrinol.2000,157:99-106 ;Muccioli G 等人，Ann.Endocrinol.2000,61:27-31 ；Muccioli G 等人，Eur.J.Pharmacol.2002,440:235-254 ；Papotti M 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85:3803-3807 ；Cassoni P 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745 ；Guan XM等人，Brain Res.Mol.Brain Res.1997,48:23-29 ;Bluet_Pajot MT 等人，Endocrine2001,14:1-8 ；Korbonits M 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1998,83:3624-3630)。
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两种GHSl型受体已被鉴定，GHS-Rla和GHS-Rlb，其在人类中大概由单基因表达和可变剪接(van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev.2004, 25:426-457 ;Howard AD 等人，Sciencel996，273:974-977 ；Smith RG 等人，Endocr.Rev.1997,18:621-645 ；SmithRG 等人，Endocrine2001,14:9-14 ；McKee KK 等人，Mol.Endocrinol.1997，11:415-423 ;Petersenn S, Minerva Endocrinol.2002 ;27:243-256)。在哺乳动物种类中，已经报道GHS-Rla 的高度序列一致性(Petersenn S, Minerva Endocrinol.2002 ;27:243-256:在91.8% 和 95.6% 之间)。促胃动素受体被发现为GHS受体家族的成员，具有52% —致性(Smith RG等人，Endocrine2001，14:9-14 ；McKee KK 等人，Genomicsl997，46:426-434)。胃肠道促胃动素受体 Ia 和 GHS-Rla 显不高的相似度(Smith RG 等人，Endocrine2001,14:9-14 ；Feighner SD等人，Sciencel999, 284:2184-2188)。其它GHS受体家族成员显示是神经降压素受体、TRH受体、GPR38 (FMl)、GPR39 (FM2)和 FM3(Smith RG 等人，Endocr.Rev.1997,18:621-645 ； Smith RG 等人，Horm.Res.1999, 51 (Suppl.3): 1-8 ；Tan CP 等人，Genomicsl998, 52:223-229 ；Howard AD 等人，Sciencel996, 273:974-977)。其它GHS受体亚型显示存在于广泛的中枢和外周组织中(vander Lely AJ 等人,Endocrine Rev.2004，25:426-457)。例如，已经报道心脏 GHS-R(BodartV等人，Circ.Res.1999，85:796-802)具有类似于CD36 (—种称为糖蛋白IV的多功能性受体)的预测序列(Bodart V 等人，Circ.Res.2002，90:844-849)。Cassoni 等人(J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745)报道GHS-R亚型存在于肿瘤乳腺细胞中，其由结合不同于经典的GHS-Rl型的特异性结合部位的配体活化。此外，由这些作者收集的数据支持以下假设:GHS-R在外周组织中甚至存在不同结合部位亚型，这可能归因于其内分泌或非内分泌，而且也可能是其正常或肿瘤性质。GHS结合部位的普遍性说明与其强生长激素促泌素性质无关，生长素释放肽以及合成的GHS涉及若干重要的生理和病理生理病况。因此，潜在的临床应用包括如下应用a)能量平衡和/或食物摄取的短期、中期和长期调节(Tscho印M等人，Nature2000,407:908-913 ；Asakawa A 等人，Gut2003，52:947-952 ；US2001/0020012 ；Kojima M 等人，Curr.0pin.Pharmacol.2002,2:665-668 ；Horvath TL 等人，Curr.Pharm.Des.2003,9:1383-1395 ；ffren AM 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:5992-5995)。已显示GHS-Rla在下丘脑室旁核神经元上表达。这些神经元发送传出神经到关键的下丘脑回路上用于控制食物摄取，如产生递质NPY的弓状核。由生长素释放肽和/或GHS刺激的食物摄取被认为由弓状核中NPY的增加介导(Willesen MG等人，Neuroendocrin.1999，70:306-316)。在瘦大鼠中单一施用(侧脑室注射或腹腔注射)抗生长素释放肽IgG抑制急性进食(Bagnasco M等人，Regul.Pept.2003,111:161-167)。长期每日两次侧脑室注射施用抗生长素释放肽IgG在5天期间内降低体重(Murakami N等人，J.Endocrinol.2002,174:283-288)。最近的研究使用肽GHS-Rla拮抗剂、[D-Lys_3]-GHRP-6，显示在饮食诱导的肥胖小鼠中降低食物摄取和体重增加(Asakawa A等人，Gut，2003，52:947-952)。事实上，最初表征为生长激素促泌素的肽基化合物，能够在大鼠中选择性刺激食物摄取而不会引起生长激素分泌，表明在下丘脑中存在不同于GHS-Rla的GHS-R亚型(Torsello A等人，Neuroendocrin.2000,72:327-332 ；Torsello A 等人，Eur.J.Pharmacol.1998,360:123-129)。b)治疗脂肪生成、脂肪过多和/或肥胖症和降低体重(Tschop M等人，Nature2000,407:908-913 ；Asakawa A 等人，Gut2003, 52:947-952)。在自由进食的小鼠和大鼠中长期施用生长素释放肽和/或GHS导致增加体重并降低脂肪利用(Tschop M等人，Nature2000，407:908-913)。此外，已有报道生长素释放肽和去辛酰生长素释放肽促进体内脂肪生成(Thompson NM等人,Endocrinol.2004,145:234-242)并通过非GHS-Rla型在大鼠脂肪细胞中抑制异丙肾上腺素诱导的脂肪分解(Muccioli G等人，Eur.J.Pharmacol.2004,498:27-35)。另一方面，也有一篇报道描述GHS-Rla在大鼠脂肪细胞中的表达随年龄增加和在脂肪生成期间增加(Choi K等人，Endocrinol.2003,144,754-759)。c)治疗肿瘤细胞增殖如同调节生长激素分泌的下丘脑-垂体 轴的其它成员的情况，证据表明生长素释放肽和GHS受体在某些癌症中可以发挥重要的自分泌/旁分泌作用(Jeffery PL等人，Cytokine Growth Factor Rev.2003,14:113-122)。生长素释放妝、妝基-和非妝基GHS的特异性结合部位存在于肿瘤组织中，如前列腺癌细胞系PC3 (Jeffery PL等人，J.Endocrinology2002,172:R7_R11)、甲状腺组织(Cassoni P 等人，J.Endocrinol.2000,165:139-146)、肺癌细胞 CALU-1 (Ghe C 等人，Endocrinol.2002，143:484-491)和乳腺癌(Cassoni P 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745)。就乳而言，在肿瘤组织中发现了 GHS的特异性结合部位，而正常的乳房实质组织并未显露这类受体。已报道合成的GHS抑制肺癌细胞CALU-UGhS C等人，Endocrinol.2002,143:484-491)和乳腺癌细胞系(Cassoni P 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745)的增殖。生长素释放肽和非乙酰化生长素释放肽都与肿瘤组织结合。因为非乙酰化生长素释放肽无法结合GHS-Rla，所以GHS与肿瘤组织的结合部位很可能不同于GHS-Rla。从这些数据，任何人可以预料在肿瘤组织中的结合部位可识别GHS-Rla的配体和另外其它尚未表征的化学结构。GHS-Rla的合成配体可能因此有可能抑制表达GHS受体亚型的肿瘤细胞的增殖。d)治疗炎症/抗炎作用在具有代谢亢进和恶病质的临床表现的慢性关节炎中，证实生长素释放肽激动剂生长激素释放肽-2 (GHRP-2)有抗炎作用(Granado M 等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2005，288:E486-492)。这些数据表明:GHRP_2的抗炎作用由免疫能力细胞表达的生长素释放肽受体的活化介导。e)治疗恶病质在恶病质的动物模型(RoubenoffR 等人，Arthritis Rheum.1997,40 (3): 534-539)中，可证实施用重组生长激素的抗恶病质作用(Ibanez de Caceres I等人，J.Endocrin.2000，1·65(3):537-544)。该发现也符合患风湿性关节炎的患者的数据(Roubenoff R 等人，J Clin Invest.1994，93 (6): 2379-2386)。f)治疗胃切除术(生长素释放肽替代治疗)将胃激素生长素释放肽给予接受胃切除术或假手术的小鼠(Dornonville de IaCour C等人，Gut2005，54(7):907-913)。所示的结果显示生长素释放肽替代治疗至少部分逆转胃切除术导致的体重和体脂肪中的降低。g)治疗(胃)术后肠梗阻评价生长素释放肽在大鼠中对胃肠道运动功能的作用。显示生长素释放肽逆转延迟的胃排空，且是一种强的促运动剂，其适用于治疗/逆转胃术后肠梗阻(Trudel L等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2002,282 (6):G948_G952)。h)治疗糖尿病(I型和II型糖尿病)对在瘦素缺乏的小鼠中除去生长素释放肽的效果进行研究(Sun等人，CellMetabolism2006, 3:379-386)。结果显示:除去生长素释放肽增加了响应葡萄糖激发的胰岛素分泌，表明抑制生长素释放肽或抵抗其活性可能是用于治疗糖尿病(包括其I和II亚型)的可能方法(也参见W003/051389)。i)治疗成瘾过程如食物奖赏、酒精障碍和药物滥用中脑边缘的多巴胺投射，源自腹侧被盖区(VTA)中的神经元细胞群体并终止于腹侧纹状体和前额皮质中，与动机行为的预想、欲望或接近阶段(approach phases)有关，且对预想食物奖赏和食物寻求行为是重要的(Bassareo和Chiaral999, Neuroscience89,637-641 ;Richardson和 Grattonl998, J Neuroscil8,9130-9138)。这些多巴胺投射的活化也由摄取奖赏的食物以及由包括天然的(例如性别)和人造的(如酒精和药物滥用)其它奖赏引起(Berridge和Robinsonl998,Brain Res Brain Res Rev28,637-641)。累积证据证明中脑边缘系统是生长素释放肽的靶标。除了下丘脑之外，生长素释放肽受体也已鉴定在腹侧被盖区(VTA)中和背外侧被盖区(LDTg)。最近的发现表明生长素释放肽对食物摄取的作用部分由涉及奖赏寻求行为的中脑边缘多巴胺系统介导(Jerlhag E.等人2006AddictionBiologyll:45-54 ；Jerlhag E 等人，Addict Biol.200712:6-16 ;Egecioglu E.等人 2010,Addiction Biologyl5, 304-311)。此外,大部分最近的数据证实了生长素释放肽拮抗剂用于治疗酒精障碍(W02009/020419 和 Jerlhag 等人 2009.PNAS106,11318-11323)和药物滥用(Jerlhag E.等人 2010, Psychopharmacology211,415-422)的适合性。其它应用领域包括加速进行重大手术患者的恢复(例如US6，194,578);力口速烧伤患者的恢复(例如US6，194, 578);减少在重大手术之后的蛋白质分解代谢反应(例如US6，194, 578);减少由于急性或慢性疾病造成的恶病质和蛋白质丧失(例如US6, 194，578);治疗处于与抗抑郁药组合的医疗程序的患者的中枢神经系统障碍(例如US2002/0002137A1);加速骨折修复和软骨生长(例如US6，194, 578);治疗或预防骨质疏松症；刺激免疫系统；加速创伤愈合(例如US6，194，578);治疗与Prader-Willi综合征、Turner综合征和肥胖症相关的生长迟缓；治疗子宫内生长迟缓、骨骼发育不良、皮质醇增多症和Cushing综合征；治疗骨软骨发育不良、Noonan综合征、精神分裂症、抑郁和阿尔茨海默氏病；治疗肺功能障碍和呼吸机依赖；治疗包括胰岛细胞增生症的高胰岛素血症；辅助治疗排卵诱导；预防年龄相关的胸腺功能减退；改善肌肉强度和运动性(例如US6, 194，578);保持皮肤厚度(例如US6, 194，578);改善睡眠质量(例如US6, 071，926)；单独(例如US6，329，342 ；US6, 194, 578)和与促皮质激素释放因子拮抗剂组合(例如US2001/0041673) 预防充血性心力衰竭；代谢动态平衡或肾动态平衡(例如在虚弱的老人中)(例如US6，194, 578);改善血糖控制(例如US6，251，902);治疗系统性红斑狼疮和炎性肠病(例如US2002/0013320);治疗或预防与衰老或肥胖症相关的虚弱(例如US6, 194，578);以及刺激成骨细胞。在潜在应用中没有忘记动物，例如在伴侣动物中刺激食物摄取(Wren AM等人，Diabetes2001，50:2540-2547)、刺激免疫系统和治疗衰老障碍、在家畜中促进生长和在绵羊中刺激羊毛生长。含有三唑部分的化合物由于其多种生物活性而在药物化学中被普遍认识。下列专利家族全部涉及杂环化合物，其被叙述为显示某些生物作用而用于不同药物适应症。隐蔽或明确地包含三唑部分。将作为具有良好受体亲和性的生长激素促泌素受体的生长素释放肽类似物配体的三唑衍生物公开在W007/020013中。W02004/111015公开了糖皮质激素受体的调节剂。W02004/052280描述作为VEGF受体的酪氨酸激酶活性抑制剂的抗血管生成的化合物及其在癌症中的用途。W02004/096795也公开了酪氨酸激酶抑制剂，优选的是C-FMS抑制剂。W003/011831和W003/011210都描述作为氧化氮合酶抑制剂的杂芳基杂烷基胺衍生物。W002/00651涉及因子XA抑制剂用于血栓栓塞障碍。W001/94318和W001/94317都描述了经取代的唑衍生物的化学库及其合成方法用于药物发现高通量筛选。但是，其未能提供任何生物活性或任何药物用途，也未命名特定的化合物。W000/76971和W000/76970都要求保护用作抗血栓剂的丝氨酸蛋白酶抑制剂。W001/36395公开了作为法尼基转移酶抑制剂的三唑衍生物。W096/33176和US5，703，092涉及作为金属蛋白酶和TNF抑制剂的异羟肟酸化合物。W093/09095描述2-杂环乙基胺衍生物及其在神经的和神经变性障碍中的用途。W02004/103270要求保护用于治疗血栓形成的化合物，具体的是因子XIa抑制剂。W098/38177.US6, 506，782、US6, 849，650 和 US2003/0130188 全部描述了作为 β -淀粉样肽释放抑制剂的杂环化合物或其合成用于阿尔茨海默氏病。也已将可用作GHS的杂环化合物描述于文献中。例如W000/54729公开了作为GH促泌素的杂环芳族化合物，其被叙述为刺激GH内源性产生和/或释放并且也可含有三唑部分。此外，描述了施用这类GHS用于增加内源性GH的水平或增加GH内源性产生或释放的方法。此外，提供了用于在施用这类GHS的老年人中预防或治疗骨质疏松症(改善骨密度和/或强度)、或治疗肥胖症、或增加肌肉质量和/或肌肉强度和功能，或在施用这类GHS的老年人中逆转或预防虚弱的方法。但是，尽管要求保护体内GH释放，但W000/54729未能实际证明这类作用。体外和体内数据都不包含证实对GH内源性产生和/或释放的任何刺激或其中的增加的数据。此外，W000/54729未能描述和显示那些要求保护的化合物对任何生物靶标的作用，即没有将要求保护的化合物显示/描述为一个或多个特异性受体(例如受体家族)的、与其结合和调节其活性的配体。此外，W000/54729未能描述和证实要求保护的化合物的抑制和/或拮抗活性。实际上，未显示这类化合物减少内源性GH的水平和/或抑制或减少GH内源性产生和/或释放。既不显示对提及的 任何受体的抑制作用也不使其明显。US6, 525，203、US6, 518，292、US6, 660, 760 是与 TO00/54729 相同专利家族的成员，但是，不再包含作为要求保护的主题的三唑部分。就生物活性而言，适用关于W000/54729的上述事实。W02004/021984描述GH促泌素杂环芳族化合物，其被叙述为适用于刺激GH内源性产生或释放。但是，要求保护的化合物由二-至四环的芳族环组成且不含三唑。类似于W000/54729，要求保护体内GH释放，但是体外和体内数据都不含证实对GH内源性产生和/或释放的任何刺激或其中的增加的数据。就生物活性而言，适用关于W000/54729相同陈述的事实。W097/23508要求保护作为GHS的肽拟似性质的化合物，且被叙述为直接作用于体外垂体细胞以从其释放GH并显示改善的性质，例如改善对蛋白水解降解的耐性和改善生物利用度。此外，也可将要求保护的化合物体内施用以增加GH释放。化合物是肽衍生物且没有明确地含有三唑部分。但是，再次且类似于上述W000/54729和W02004/021984，W097/23508未能显示出证实要求保护作用的任何体外或体内数据，例如直接作用于垂体细胞、从其释放GH和改善的性质。此外，就生物靶标和抑制/拮抗活性而言，适用关于W000/54729的上述事实。
US6, 127，391、US5, 977，178 和 US6, 555，570 是与 W097/23508 相同的专利家族的成员。适用对于W097/23508的上述事实。设计本发明中描述的化合物旨在显示与代表性的化合物(即在W007/020013中公开的化合物50)相比对至少因子3的生长素释放肽受体具有改善的活性。此外，预计本发明中描述的化合物具有改善的口服生物利用度。化学合成涉及修饰残基R2、R5和R7以便提供具有改善的ADME性质的化合物。与在W007/020013中公开的化合物相比，本文描述的化合物在至少下列参数之一中显示改善的性质，所述参数普遍被认为是合理的口服生物利用度所必需的(CaldwellGff.2000, Curr Opin Drug Discov Devel.3 (I), 30-41 ；Thomas VH.等人2006, Expert OpinDrug Metab Toxicol2 (4)，591-608):CaCo-2 通透性:PAPP(a — b)>lxl06cm/s当指明b — a/a — b比例〈2时,没有流出的证据代谢稳定性:在微粒体体外稳定性研究中，大鼠CL〈50ml/分钟/kg (或者，在60分钟时残留>30%)。因此，本发明的目的是提供具有改善的受体拮抗活性和ADME性质的新的化合物，其可以用于在哺乳动物，·具体的是人类中治疗由GHS受体介导的生理和/或病理生理病况。本发明的另一个目的是提供GHS受体激动剂用于那些治疗。本发明的另一个目的是提供反向激动剂用于上述治疗，其中所述治疗通过调节GHS受体实现。本发明的另一个目的是提供GHS受体的部分激动剂/拮抗剂用于那些治疗。
发明内容
已将本发明的目的在一方面通过提供式(I)化合物令人意想不到地实现。
权利要求
1.式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物中由GHS受体介导的生理和/或病理生理病况
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中根据(A) Rl和R2彼此独立地选自“氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、- F、- Cl、- Br、- 1、-N3、- CN、-NR7R8、-NR11R12、- OH、_ NO2、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、-O-烷基、-0-芳基、- O-芳基烷基、-C (O) O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-环烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂环基烷基、-C(0)NR9R10、-C(S)NR9R10” ; 残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-烷基- O-芳基、-烷基- O-芳基烷基、-烷基- O-杂芳基、-烷基- O-杂芳基烷基、-烷基- O-杂环基、烷基- O-杂环基烷基、-烷基-CO -芳基、-烷基-CO -芳基烷基、-烷基-CO -杂芳基、-烷基-CO-杂芳基烷基、-烷基- CO -杂 环基、-烷基- CO -杂环基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂芳基、-烷基-C(O)O-杂芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂环基、-烷基-C(O)O-杂环基烷基、-烷基-co-nh2、-烷基-C0-0H、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH) _ NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、-F、-Cl、-Br、_ I> _ N3、_ CN、_ NR7R8、_ OH、- NO2、烧基、芳基、芳基烧基、_ O _ 烧基、_0_CF3、_ O _芳基、-O -芳基烷基”； R5选自“ -C(S)烷基、-C(S)-环烷基、-C(S)-环烷基烷基、-C(S)-芳基、-C⑶-芳基烷基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-杂芳基烷基、-C(S)-杂环基、-C(S)-杂环基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-环烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂环基烷基、-C (O) NR9R10、-C (S) NR9R10” ;其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、- F、- Cl、- Br, - 1、-N3、- CN、_CF3、-NR7R8、-0H, - N02、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-0H、-O-烷基、- O-芳基、- O-芳基烷基”； R6选自“氣原子、烧基、环烧基、环烧基烧基”； R7和R8彼此独立地选自“氣原子、烧基、环烧基和环烧基烧基”； R9和RlO彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基”; Rll为“氢原子”; R12彼此独立地选自“_C(0)H、-C(O)-烷基；-C(O)-环烷基、-C(O)-环烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂芳基烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-杂环基烷基”；m为0、1或2 ;且 *意指当为手性时的R或S构型碳原子。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中 根据(B) Rl彼此独立地选自“氣原子、烧基、稀基、块基、环烧基、环烧基烧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、- F、- Cl、- Br、- 1、- N3、-CN、-NR7R8、- OH、- NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；R2为“烷基”，其经至多2个独立选自下列的取代基取代:“芳基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基 、-C(O)O-环烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂环基烷基、-C(O)NR9R10.-NR11R12 “，且就芳基、杂芳基而言，所述烷基必须另外经-NR11R12取代； 残基R3和R4之一为氢原子，然而另一个残基选自“氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-烷基- O-芳基、-烷基- O-芳基烷基、-烷基- O-杂芳基、-烷基- O-杂芳基烷基、-烷基- O-杂环基、烷基- O-杂环基烷基、-烷基-CO -芳基、-烷基-CO -芳基烷基、-烷基-CO -杂芳基、-烷基-CO-杂芳基烷基、-烷基- CO -杂环基、-烷基- CO -杂环基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂芳基、-烷基-C(O)O-杂芳基烷基、-烷基-C(O)O-杂环基、-烷基-C(O)O-杂环基烷基、-烷基-co-nh2、-烷基-C0-0H、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH) _ NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，其任选地在芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和/或杂环基烷基中经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、-F、-Cl、-Br、- 1、- N3、- CN> - NR7R8、- OH、- NO2、烧基、芳基、芳基烧基、-O -烧基、-O -芳基、-O -芳基烷基”; R5选自“氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烧基、_C0_烧基、_co_环烧基、_co_环烧基烧基、_co_芳基、_co_芳基烷基、-CO -杂芳基、-CO -杂芳基烷基、-CO -杂环基、-CO -杂环基烷基、-CO - C* (R9R10) - NH2、- CO - CH2 - C* (R9R10) -NH2' - CO - C* (R9R10) - CH2 - NH2、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基”，其任选地经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、- F、- Cl、- Br、- 1、- N3> - CN、-NR7R8、- OH、- NO2、烧基、芳基、芳基烧基、_0 -烧基、_ O -芳基、-O -芳基烧基”； R6选自“氣原子、烧基、环烧基、环烧基烧基”； R7和R8彼此独立地选自“氣原子、烧基、环烧基、环烧基烧基”；R9和RlO彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链”； Rll为“氢原子”; R12彼此独立地选自“_C(0)H、-C(O)-烷基；-C(O)-环烷基、-C(O)-环烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂芳基烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-杂环基烷基”；m为0、1或2 ;且 *意指当为手性时的R或S构型碳原子。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中R2为“烷基”，其经至多2个独立选自下列的取代基取代:“芳基、杂芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-环烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂环基烷基、-C(O)NR9R10、-NRl 1R12 “，且就芳基、杂芳基而言，所述烷基必须另外经-NR11R12取代； R9和RlO彼此独立地选自“氢原子、烷基、天然氨基酸侧链、非天然氨基酸侧链”； Rll为“氢原子”， R12彼此独立地选自“_C(0)H、-C(O)-烷基；-C(O)-环烷基、-C(O)-环烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂芳基烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-杂环基烷基”。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中: R5选自“ -C(S)烷基、-C( S)-环烷基、-C(S)-环烷基烷基、-C(S)-芳基、-C⑶-芳基烷基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-杂芳基烷基、-C(S)-杂环基、-C(S)-杂环基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-环烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-杂芳基烷基、-C(O)O-杂环基、-C(O)O-杂环基烷基、-C (O) NR9R10、-C (S) NR9R10” ;其任选地在烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烧基、杂芳基烧基、杂环基和/或杂环基烧基经至多3个独立选自下列的取代基取代:“卤素、- F、- Cl、- Br, - 1、-N3、- CN,-CF3> -NR7R8、-0H, - N02、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-OH、-O-烷基、-O -芳基、-O -芳基烷基”； R7和R8彼此独立地选自“氣原子、烧基、环烧基和环烧基烧基”； R9和RlO彼此独立地选自“氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基”。
6.根据权利要求1至4中任何一项所述的用途，其中所述化合物选自: 化合物I [5- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)_氨基]-乙基} _4_ (4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯； 化合物2 N-[(R)-l-[5-氨基甲酰基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-烟酰胺； 化合物3吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物4吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；化合物5吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_羟基-乙酰胺； 化合物7 (S)-吗啉-2-甲酸[(R)-1-[5- ((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4- (4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺； 化合物9 2-氨基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲酰氨基-2_(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺；化合物10 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺；化合物11吡啶-2-甲酸[(R)-l_[5-[l-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物12 2-氨基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基_2_苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_甲基-丙酰胺；化合物13吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物14吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-甲酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物15 {(R)-l-[5-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-4_(4_甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯； 化合物16 1-{(R)-2_(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-3-异丙基-脲； 化合物17 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸异丁酯； 化合物18 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物19 1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_脲； 化合物20 1-苄基-3- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲； 化合物 21 [(R)-1-[4- (4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物22 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_异丙氧基-苄基)_5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物23 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯； 化合物24 [(R)-1-[4-(2，4- 二甲氧基-苄基)-5-苯乙基_4H_[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物25哌啶-4-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 化合物26 2-氨基-N- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_硫代乙酰胺； 化合物27吡啶-2-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 及其生理学上可耐受的盐。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的用途，其中所述治疗通过调节GHS受体实现。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体拮抗剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述GHS受体拮抗剂选自:化合物1_24、26和/或化合物27。
10.根据权利要求1至6中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体激动剂。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述GHS受体激动剂选自:化合物25。
12.根据权利要求1至7中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体反向激动剂。
13.根据权利要求1至7中任何一项所述的用途，其中所述化合物为GHS受体部分激动齐U/拮抗剂。
14.根据权利要求1至13中任何一项所述的用途，其中所述哺乳动物选自“人类、家养动物、牛、家畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮马、驴子、5户骤、骤、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”，并且优选的是人类。
15.根据权利要求1至14中任何一项所述的用途，其中所述GHS受体选自“GHS1型受体、GHS-Rla> GHS-Rlb、促胃动素受体、胃动素受体la、神经降压素受体、TRH受体、GPR38 (FMl)、GPR39(FM2)、FM3、GHS-R 亚型、GHS 结合部位、心脏 GHS-R、乳房 GHS-R”，优选选自“GHS1型受体、GHS-Rla、GHS-Rlb”，并且最优选的是GHS-Rla。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的用途，其中所述生理和/或病理生理病况选自“选择性手术后的急性疲劳综合征和肌肉丧失、脂肪生成、脂肪过多、年龄相关的胸腺功能下降、在老人中与年龄相关的功能下降("ARFD")、在伴侣动物中的衰老障碍、酒精相关障碍、阿尔茨海默病、厌食症(例如与恶病质或衰老相关的)；焦虑、血压(降低)、体重增加/减少、骨折修复(加速)、骨重塑刺激、由于例如癌或AIDS的慢性疾病引起的恶病质和蛋白质丧失减少、心脏 功能障碍(例如与心瓣膜病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭相关的)、心肌病、软骨生长刺激、与肺功能障碍和呼吸机依赖相关的分解代谢障碍、糖皮质激素的分解代谢副作用、衰老的分解代谢状态、中枢神经系统障碍(与抗抑郁药组合)、慢性透析、慢性疲劳综合征(CFS)、认知功能改善(例如在痴呆、阿尔茨海默病中)、复杂骨折(例如牵张成骨术)、与移植相关的并发症、充血性心力衰竭(单独/与促皮质激素释放因子拮抗剂组合)、Crohn病和溃瘍性结肠炎、Cushing综合征、痴呆、抑郁、药物滥用、能量平衡的短期、中期和/或长期调节、食物摄取的短期、中期和/或长期调节(刺激和/或抑制)、奖赏食物的摄取、虚弱(例如在老年人中)、胃切除术(生长素释放肽替代治疗)、胃术后肠梗阻、血糖控制改善、在老年人中的生长激素释放刺激、在应激患者中的生长激素替代、在家畜中的生长促进、与Prader-Willi综合征和Turner综合征相关的生长迟缓、与Crohn病相关的生长迟缓、生长迟缓、毛发/指(趾)甲生长维持、髋骨折、饥饿、皮质醇增多症、包括胰岛细胞增生症的高胰岛素血症、低温症、在具有降低的T4/T8细胞比率的个体中的免疫缺陷、对疫苗接种的免疫反应改善、在伴侣动物中的免疫系统刺激、免疫系统刺激、在免疫抑制患者中的免疫抑制、炎症或炎性效应、炎性肠病、在心脏中的胰岛素抵抗、在2型糖尿病患者中的胰岛素抵抗、包括NIDDM的胰岛素抵抗、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、子宫内生长迟缓、肠易激综合征、脂肪代谢障碍(例如HIV-诱导的)、代谢体内平衡维持、在家畜中奶产生增加、肌肉质量/强度增加、肌肉运动性改善、肌肉强度改善、在老年人中的肌肉强度/功能维持、肌肉萎缩、肌肉骨骼损伤(例如在老年人中)、Noonan综合征、与肥胖症相关的肥胖症和生长迟缓、成骨细胞刺激、骨软骨发育不良、骨质疏松症、排卵诱导(辅助治疗)、包括生长激素缺乏儿童的生理身材矮小症、术后肠梗阻、大手术/创伤后的蛋白质分解代谢反应衰减、蛋白质激酶B活性增强、心理社会剥夺、肺功能障碍和呼吸机依赖、肺功能改善、脉动性生长激素释放诱导、烧伤患者恢复和减少烧伤患者的住院(促进)、源自生长迟缓的肾衰竭或功能不全、在虚弱老人中的肾动态平衡维持、少肌症、精神分裂症、感觉功能维持(例如听觉、视觉、嗅觉和味觉)、短肠综合征、与慢性病相关的身材矮小症、骨骼发育不良、皮肤厚度维持、睡眠障碍、睡眠质量改善、血小板减少症、胸腺发育刺激、牙齿修复或生长、肿瘤细胞增殖、心室功能障碍或再灌注事件、与AIDS相关的消瘦、与慢性肝病相关的消瘦、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的消瘦、与多发性硬化或其它神经变性障碍相关的消瘦、骨折后的消瘦、在绵羊中的羊毛生长刺激、创伤愈合(加速)和/或创伤愈合延迟”。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述生理和/或病理生理病况选自“酒精相关障碍；药物滥用；生长迟缓、恶病质、能量平衡的短期、中期和/或长期调节；食物摄取的短期、中期和/或长期调节(刺激和/或抑制);奖赏食物的摄取；脂肪生成、脂肪过多和/或肥胖症；体重增加和/或减少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、肿瘤细胞增殖；炎症、炎性效应、胃术后肠梗阻、术后肠梗阻和/或胃切除术(生长素释放肽替代治疗)”。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的用途，其中所述这类药物包含至少一种另外的药理活性物质。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述这类药物包括GHS受体拮抗剂和作为另外的药理活性物质的内源性大麻素受体拮抗剂，优选的是CBl受体拮抗剂，最优选的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1_(2，4- 二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐]。
20.根据权利要求1至19中任何一项所述的用途，其中所述药物在治疗之前和/或期间和/或之后与至少一种另外的药理活性物质一起应用。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述药物包含GHS受体拮抗剂且所述另外的药理活性物质是内源性大麻素受体拮抗剂，优选的是CBl受体拮抗剂，最优选的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1_(2，4- 二氯 苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐]。
22.三唑化合物，其选自: 化合物I [5- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)_氨基]-乙基} _4_ (4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯； 化合物2 N-[(R)-l-[5-氨基甲酰基甲基-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-烟酰胺； 化合物3吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物4吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物5吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_羟基-乙酰胺； 化合物7 (S)-吗啉-2-甲酸[(R)-1-[5- ((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4- (4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺； 化合物9 2-氨基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲酰氨基-2_(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_甲基-丙酰胺；化合物10 N-[(R)-l-[5-((R)-l-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺；化合物11吡啶-2-甲酸[(R)-l_[5-[l-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物12 2-氨基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基_2_苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_甲基-丙酰胺；化合物13吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物14吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-甲酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物15 {(R)-l-[5-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-4_(4_甲氧基-苄基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯； 化合物16 1-{(R)-2_(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-3-异丙基-脲；化合物17 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸异丁酯； 化合物18 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物19 1-苄基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_脲； 化合物20 1-苄基-3- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲； 化合物 21 [(R)-1-[4- (4-氟-苄基)-5-苯乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物22 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_异丙氧基-苄基)_5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物23 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-苄基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯； 化合物24 [(R)-1-[4-(2，4- 二甲氧基-苄基)-5-苯乙基_4H_[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物25哌啶-4-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 化合物26 2-氨基-N- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_硫代乙酰胺；· 化合物27吡啶-2-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-苄基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 及其生理学上可耐受的盐。
23.一种药物组合物，其包含药理活性量的如权利要求22所述的至少一种化合物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述活性成分以每千克患者体重0.0Olmg至IOOmg的单位剂量存在。
25.根据权利23至24中任何一项所述的药物组合物，其中所述组合物另外包含至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
26.根据权利要求23至25中任何一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的药理活性物质。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述另外的药理活性物质是内源性大麻素受体拮抗剂，优选的是CBl受体拮抗剂，最优选的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1-(2, 4- 二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺单盐酸盐]。
全文摘要
本发明提供了作为生长激素促分泌素受体的生长素释放肽类似物配体、具有改善的受体活性和生物利用度性质、式(I)的新三唑衍生物，其用于治疗或预防哺乳动物(优选的是人类)中的由GHS受体介导的生理和/或病理生理病况。本发明还提供了GHS受体拮抗剂和激动剂，可将其用于调节这些受体并用于治疗上述病况，具体的是酒精障碍；药物滥用；生长迟缓、恶病质；能量平衡的短期、中期和/或长期调节；食物摄取的短期、中期和/或长期调节(刺激和/或抑制)；奖赏食物的摄取；脂肪生成；脂肪过多和/或肥胖症；体重增加和/或减少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、肿瘤细胞增殖；炎症；炎性效应；胃术后肠梗阻；术后肠梗阻和/或胃切除术(生长素释放肽替代治疗)”。
文档编号A61P5/06GK103249414SQ201180044411
公开日2013年8月14日 申请日期2011年9月16日 优先权日2010年9月16日
发明者B·埃切尔, G·穆勒, K·普里尼, L·曼斯坦, P·施密特, M·格拉齐, M·特伊菲尔, J·马蒂内, J-A·费伦茨, A-L·布拉尤 申请人:阿特纳赞塔里斯有限公司, 国家科研中心, 蒙彼利埃第一大学, 蒙彼利埃第二大学