专利名称：作为蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物的制作方法
作为蛋白激酶IKK ε和/或ΤΒΚ-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物本发明涉及新的嘧啶化合物和含有其的组合物，以及制备所述嘧啶化合物的方法。所述化合物可用于治疗与蛋白激酶IKK ε和/或TBK-1的异常活性有关的疾病。酶的一个重要大家族是蛋白激酶家族。有大约500种不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶用于催化多种底物蛋白质中氨基酸侧链的磷酸化。Ι-κ -B-激酶ε——IKK ε (还称为1-K -B-激酶-3 (IKK3)或诱导型1- K -B-激酶(IKKi))和TANK结合激酶-1——TBK-1 (还称为T2K或NF-κ B活化激酶)是丝氨酸-苏氨酸激酶。研究已经表明蛋白激酶在很多细胞功能——包括信号转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂——中起着关键作用。异常或不恰当的蛋白激酶活性可有助于某些疾病状况的发展和维持。几种癌基因还被证实可编码蛋白激酶，暗示激酶在肿瘤发生中起作用。认为IKK ε不是用于激活转录因子(例如所述NF-κ B家族)的“常规”IKK途径的组分，已知IKK ε的同系物 IKKa和ΙΚΚβ在所述IKK途径中起着关键作用。但是已经证实IKK ε参与调节转录因子(例如所述NF-κ B家族)和干扰素调节因子3 (IRF3)的替代机制，已知所述转录因子和干扰素调节因子3均参与控制许多调节蛋白(包括促炎性细胞因子)的表达。IKK ε直接使所述NF- K B家族成员cRel的C-末端域磷酸化，导致IkB a -cRel复合物的解离，从而允许cRel的核积累。异常的IKK ε活性与许多的疾病区域(包括癌症和肥胖)有联系。研究已经证实，编码IKK ε的基因(IKBE)在某些乳癌细胞系和源自患者的肿瘤中被扩增和过度表达。此外，这些细胞系中的IKBE基因表达的抑制诱导了细胞死亡(Boehm et al.，Cell，2007，129,1065-1079)。IKK ε还被证实可使雌激素受体磷酸化，并且其活性与乳癌肿瘤中的它莫西芬(tamoxifen)抗性有联系(Guo et al.，The Journal of Biological Chemistry,2010，285，3676-3684)。在人卵巢癌细胞系和原发肿瘤中IKK ε还频繁地过度表达。而且IKKe过度表达使细胞对顺钼产生抗性，然而击倒IKK ε可重建顺钼敏感性(Guo et al.，The American Journal of Pathology, 2009,175, 324-333)。这些观察暗不 IKK ε 抑制剂可显示出治疗某些癌症的功效。IKK ε敲除的小鼠可以免受高脂肪饮食诱导的肥胖、肝和脂肪的慢性炎症、肝性脂肪变性以及全身胰岛素抗性。这种鼠还显示出经由解偶联蛋白UCPl表达增强的能量消耗的增加(Chiang et al., Cell, 2009,138,961-975)。这些观察暗示IKK ε抑制剂可具有治疗肥胖和相关病症例如糖尿病的功效。在固有免疫系统中，TBKl响应于脂多糖(来自细菌细胞壁)与Toll-样受体4 (TLR4)的接合或双链RNA (来自双链RNA病毒)与TLR3的接合而被活化。其还响应于促炎性细胞因子例如TNF和白细胞介素-1 (IL-1)而被活化。一旦被活化，TBKl就将IRF3磷酸化并活化，所述IRF3是一种转录因子，可触发干扰素和化学激活素(chemokine)例如白细胞介素-8(IL-8)和RANTES的产生。这些物质在介导宿主防御细菌和病毒感染中起关键作用。不表达IRF3的小鼠对LPS诱导的脓毒性休克具有抗性。这些观察暗示，TBKl抑制剂可具有治疗/预防脓毒性休克和/或治疗炎症疾病的功效。
TBK-1还响应于缺氧而被活化并刺激促血管生成因子例如血管内皮生长因子(VEGF)和IL-1的产生。缺氧24小时后TBK-1的表达上升2.5-3倍，与VEGF的表达增加相似。缺氧诱导的VEGF表达可以通过TBKl的siRNA击倒而消除。在恶性结肠癌和乳癌细胞中TBKl mRNA和蛋白质的水平升高。TBKl还通过RalB/Sec5效应子复合物被募集并被活化；在癌细胞中，该途径经由慢性RalB活化的组成型接合，限制了细胞凋亡程序的起始。原癌基因KRAS在广泛的人肿瘤中产生变异，所述肿瘤大多数是侵略性的并且对标准治疗响应很差。已经证实在KRAS依赖性肿瘤细胞系中击倒TBKl导致细胞死亡。这些观察暗示，TBKl 抑制剂可具有治疗癌症的功效(Barbie et al.，Nature，2009，462，5，108-114)。IKK ε和TBK-1两者都已被证实可在许多癌细胞系中将Akt磷酸化并活化(0u et al.,MolecularCell, 2011,41,458-70 ；Xie et al.，PNAS，2011，108，16，6474-6479)。Akt 是一种主要的信号激酶，在许多途径中其作为枢纽在细胞增殖和存活中起着中枢作用。此外，已经证实在许多NSCLC细胞系中TBK-1的shRNA击倒抑制细胞存活。这些结果被进一步地通过使用TBK-1和IKK ε激酶的小分子双重抑制剂而验证，所述抑制剂能够抑制Akt磷酸化以及对TBK-1击倒敏感的NSCLC癌细胞系的增殖。这进一步指示了 ΤΒΚ-1/ΙΚΚε抑制剂在治疗癌症中的潜力(0u et al., Molecular Cell, 2011，41，458-70)。总之，因为这些以及相关的理由，异常的IKK ε和/或TBKl活性可以导致多种疾病状况。由IKK ε和/或TBKl机制介导的疾病状况包括炎症和组织修复障碍，尤其是类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD);骨关节炎、骨质疏松和纤维化疾病；皮肤病，包括银屑病、特应性皮炎和紫外辐射(UV)诱导的皮肤损伤；自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎和强直性(ankylosing)脊椎炎；组织和器官排异、阿尔茨海默症、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肥胖、糖尿病、肾小球肾炎、癌症，包括霍奇金病(Hodgkin’s disease)、恶病质、感染有关的炎症，包括某些病毒感染，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、原发性开角型青光眼和脓毒性休克。已知某些卩密唳-胺(pyrimidinyl-amine)作为蛋白激酶抑制剂起作用。例如，W02005/012262和W02009/032861公开某些此类化合物。在前一文件中，所述化合物被陈述为一个或多个⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K7、⑶K9、GSK3、极光激酶和PLKl的抑制剂。在后一文件中，所述化合物被陈述为蛋白激酶的抑制剂，例如c-Jun N末端激酶(JNK)的抑制剂。现在发明人惊奇地发现某些有特定取代形式的嘧啶-胺是IKK ε和/或TBKl的选择性抑制齐U，按照W02005/012262和W02009/032861的教导这是出人意料的。因此预望其可以用于由异常IKK ε和/或TBKl活性导致疾病的患者群体。
因此本发明提供了通式I的化合物或其盐:
权利要求
1.一种通式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R1代表吡咯烷、吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉或高哌嗪环。
3.权利要求2的化合物，其中R1代表吡咯烷环。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中R1未取代或者被一个或多个选自卤素原子；OH ； = O ；甲基；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；CN ；NRaRb ；C0Rc ；0.C0.Rc ；CO2Ra ；NRa.CORc ；以及NRaCO2Rb的取代基取代；其中Ra、Rb和IT各自独立地代表烷基或氢原子，或者IT还可以代表NRaRb基团。
5.权利要求4的化合物，其中R1未取代或被一个或两个氟原子、羟基、=O基团、甲基或C0.NH2基团取代。
6.前述权利要求任一项的化合物，其中R2代表吡啶、吡唑、异噁唑、噁唑、咪唑、噻唑、I，3,4-噁二唑、1，3，4-噁噻唑、嘧啶或噻吩环。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R2代表吡啶、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或苯环。
8.前述权利要求任一项的化合物，其中R2未取代或被一个或多个选自卤素原子；NRaRb ;任选被NRaRb取代的Cy烷基；任选被NRaRb取代的(^_4烷氧基；-CONRaRb ；NRaCORc ;或SO2Rc的取代基取代；或者其中R2是在相邻环原子上被基团-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠环的基团。
9.权利要求8的化合物，其中R2未取代或被一个或多个选自以下的取代基取代，其中R"代表氢原子或 Ch 烷基基团:R" ;0R" ;C0.NR" R" ;NR".C0.R" ;S02R" ;4_ 吗啉;NR".C0.1-吡咯烷；l-(4-R"哌嗪)；NR" (CH2)2N R" R" ;C0.NR" ;C0-1-(4_R"哌嗪)；C0.NR".4-(1-1 "哌啶)；以及0).殿".(CH2)2-N R" R";或者其中R2是在相邻环原子上被基团-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠环的基团。
10.权利要求9的化合物，其中R2未取代或被一个或多个选自Me；0Me ；CONH2 ；NH.C0.Me ；NH.C0.CH2NMe2 ；C0.NH2 ；SO2Me ；4-吗啉；NH.C0.1-吡咯烷；l-(4-Me-哌嗪);NMe2 ;NMe.C0.Me ；NH.(CH2)2.NMe2 ;NMe.(CH2)2.NMe2 ；C0.l-(4_Me-哌嗪)；C0.NH.4-(1-Me-哌啶)；以及C0.NH.(CH2)2.We2的取代基取代；或者其中R2代表:
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R2代表任选地取代的杂芳基。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R3和R4各自独立代表甲基或氢原子。
13.权利要求12的化合物，其中R3和R4两者都为氢原子。
14.前述权利要求任一项的化合物，其中Ra为甲基或氢原子；Rb为甲基、氢原子、其中X为2、3或4的基团(CH2)xNRaRa,或者哌啶基团；或者Ra和Rb —起代表-(CH2) 4_、- (CH2) 5_、- (CH2) 2.0.(CH2) 2-或-(CH2) 2.NRb.(CH2) 2- ；RC 代表基团 NRaRb。
15.权利要求1的化合物，其中R1代表未取代的或被羟基或C0.NH2基团取代的吡咯烷环；R2代表吡啶、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或苯环，其未取代或被一个或多个选自-NRaRb、CV4烷氧基、-NRa.C0.R\-C0.NRaRb和SO2C^4烷基的取代基取代；或者其中R2代表吡啶、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或苯环，其在相邻环原子上被基团-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠环；R3和R4各自代表氢原子。
16.权利要求15的化合物，其中R1代表未取代的吡咯烷环；R2代表2-Me-吡唑、苯环或吡啶环，其被选自-NRaRb、(V4烷氧基、-NRa.C0.R\-C0.NRaRb和SO2C^4烷基的取代基单取代；或者其中R2代表苯环或吡啶环，其在相邻环原子上被基团-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠环；R3和R4各自代表氢原子。
17.权利要求1的化合物，其中R1代表吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉或高哌嗪环，其未取代或被羟基或C0.NH2基团取代；R2代表吡啶、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或苯环，其未取代或被一个或多个选自_NRaRb、C1^4烷氧基、-NRa.C0.Rc, -C0.NRaRb和SO2C1^烷基的取代基取代；或者其中R2代表吡啶、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或苯环，其在相邻环原子上被基团-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠环；R3和R4各自代表氢原子。
18.权利要求16的化合物，其中R1代表未取代的吗啉、哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷、硫代吗啉或高哌嗪环；R2代表2-Me-吡唑、苯环或吡啶环，其被选自_NRaRb、C1^4烷氧基、-NRa.C0.R\-C0.NRaRb和SO2CV4烷基的取代基单取代；或者其中R2代表苯环或吡啶环，其在相邻环原子上被基团-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠环；R3和R4各自代表氢原子。
19.权利要求1的化合物，所述化合物选自: 5-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 2-吡咯烷-1-基-5- [2- (3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 2-[4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-噁唑-5-羧酸酰胺 5- [2- (5-甲基-异噁唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 2-[4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺 5-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(噁唑-2-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (4-甲基-噻唑-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 4-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺 5-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2- (4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(吡啶-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (3-甲基-异噁唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 N- {5- [4- (3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶_2_基}-乙酰胺 N-(5-{4-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-嘧啶-2-基氨基}-吡 唳~2~基)-乙酰胺 5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺 1-{4- [2- (6-乙酰氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-氰基-苯基}-哌啶-4-羧酸酰胺 (R)-1-{4- [2- (6-乙酰氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-氰基-苯基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺5-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1 -基-苯甲腈 3-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺 N- {3- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺 4-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺 N- {4- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺 5-[2- (3-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (2-氧代-2，3- 二氢-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 N- {5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 5-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2- (2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 吡咯烷-1-羧酸{3-[4-(3_氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-苯基}-酰胺 5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2_吡咯烧-1-基-苯甲臆 5-[2-(6- 二甲基氨基-吡啶-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 N- {4- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1 -基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基} -N-甲基-乙酰胺 N- (5- {4- [3-氰基-4-(⑶-3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-吡唳~2~基)-乙酰胺 5- {2- [6- (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基} -2-吡咯烧-1-基-苯甲臆 5-(2-{6-[(2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-{2- [3- (4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 3-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-Ν-(1-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺 3-[4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N- (2- 二甲基氨基-乙基)_苯甲酰胺 2-((S) -3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧P ~4~基]-苯甲臆 (R)-1-{2-氰基-4- [2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶_4_基]-苯基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺 N- {5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基} _2_ 二甲基氨基-乙酰胺 2-(⑶-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5- {2-[6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 (R)-1-(2-氰基-4- {2-[6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶_3_基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)_吡咯烷-2-羧酸酰胺； 或其盐。
20.一种制备前述权利要求任一项的化合物的方法，其包括: (a)通式II的化合物:
21.一种药物组合物，其包括权利要求1-19任一项的化合物，以及一种药学上适合的载体。
22.权利要求21的组合物，其还含有额外的活性成分。
23.一种治疗或预防受试者中由IKK ε和/或TBK-1机制介导的疾病的方法，其包括给予所述受试者权利要求1-18任一项的化合物或者权利要求21或22的组合物。
24.权利要求1-19任一项的化合物或者权利要求21或22的组合物，用于治疗。
25.权利要求25的化合物或组合物，用于预防或治疗炎症和组织修复障碍、炎症性肠病、哮喘或慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、骨质疏松或纤维化疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、组织或器官排异、阿尔茨海默症、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、肥胖、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、恶病质、与感染有关的炎症、成人呼吸窘迫综合征、共济失调毛细血管扩张症、原发性开角型青光眼或脓毒性休克。
26.权利要求24的化合物或组合物，用于预防或治疗乳癌、卵巢癌、其中肿瘤生长和/或存活依赖于IKK ε激酶活性和/或TBK-1激酶活性的癌症、隐匿Ras突变的癌症和Ras依赖性肿瘤、涉及lq32基因位点扩增的癌症、隐匿K-ras突变的癌症和K_ras依赖性肿瘤、隐匿Ras突变的癌症和Ras依赖性的癌症、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨髓瘤、白血病、肥胖、脓毒性休克以及原发性开角型青光眼。
全文摘要
通式(I)的化合物及其盐可用于治疗与蛋白激酶IKKε和/或TBK-1的异常活性有关的疾病其中R1代表含有4、5、6或7个环原子的脂肪族杂环基团，其通过环氮原子键合到式I示出的苯基，并且其任选地被说明书中定义的一个或多个取代基取代；R2代表苯基或杂芳基，其任选地被说明书中定义的一个或多个取代基取代；R3和R4各自独立地代表氢原子或C1-4烷基。
文档编号A61K31/506GK103119025SQ201180045048
公开日2013年5月22日 申请日期2011年7月18日 优先权日2010年7月19日
发明者T·R·佩里尔, G·K·牛顿, M·R·斯图尔特, R·阿齐尔 申请人:多米尼克斯有限公司