专利名称：三环化合物及其制备和使用方法
三环化合物及其制备和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2010年7月22日提交的美国临时专利申请61/366，650和于2011年3月31日提交的美国临时专利申请61/470，093的优先权，所述专利都通过引用整体并入本文。背景据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些病状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其他方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其他不良健康病状。在美国肥胖症有关的病状的估计死亡率是每年超过 300，000 例(O’Brien 等 Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S;和 Hill 等(1998)Science, 280:1371)对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂、或外科手术如胃间隔术或胃束带术已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。MetAP2编码蛋白质,该蛋白质至少部分地通过酶促地从某些新转译的蛋白质如甘油醒-3-磷酸脱氢酶去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用(Warder等(2008).1 ProteomeRes7:4807)o MetAP2基因的增加的表达历史上一直与多种形式的癌症相关。已经鉴定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已经探索它们在治疗多种肿瘤型(Wang等(2003)CancerRes.63:7861)和传染性疾病如微孢子虫病、利什曼病以及疟疾(Zhang等(2002) J.Biomed.Sc1.9:34)中的效用。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中抑制MetAP2活性导致体重减少，该减少 部分通过增加脂肪的氧化并且部分通过减少食物的消耗(Rupnick等(2002) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:10730)。这类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的病状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可以是同样有用的(经由例如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和有关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其他病痛的治疗。概述本发明提供，例如，可以是MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药物试剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其他试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药剂的用途和或它们在制造用于抑制温血动物如人体内的MetAP2活性的药剂中的用途。具体地说本发明涉及有用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其他肥胖症相关的病状的化合物。还提供的是包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，本文提供的是由式I表示的化合物:
权利要求
1.一种三环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯以及前药，所述三环化合物由下式表示:
2.如权利要求1所述的三环化合物，其中B选自由以下各项组成的组:
3.如权利要求1或2所述的三环化合物，其中B选自由以下各项组成的组:
4.如权利要求1至3中任一项所述的三环化合物，其中B是:
5.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中W是O或NRni。
6.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中V是O或Nk2并且U是O或ΝΚ3。
7.如权利要求1至6中任一项所述的三环化合物，其中E选自由以下各项组成的组:-0-C (Rc3Rc4) - ；-0-C (=0) - ；-N (Rm) -C (=0) - ；-N (Rm) -C (=0) -C (Rc5Rce) - ；-C (RciRc2) -0- ；-N=C (RD2)-；-C (Rm) =N- ；-C (Rm) =C (R112) - ；-N=N- ;-0_C (Rc3Rc4) -C (Rc5Rce) - ；-C (RciRc2) -O-C (=0) - ;-0_C (=0)-C (Rc5Rce) - ；-C (RciRc2) -C (=0) -N (RN3) - ；-C (RciRc2) -C (Rc3Rc4) -0- ；-C (RciRc2) -N (RN2) -C (=0)-；以及-C (RciRc2) -C (Rc3Rc4) -C (Rc5Rce) _。
8.如权利要求1至7中任一项所述的三环化合物，其中Re3、Re4、Rra、Re6以及Rd2选自由以下各项组成的组:氢、羟基、氟以及CV4烷基；并且形成E的部分的Ra、Rc2, Rm以及Rni可以选自氢或Cm烷基；并且形成E的部分的Rn2和Rn3各自独立地选自氢和Cy烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的三环化合物，其中E选自由以下各项组成的组:_O-CH2- -O-CH(CH3)- ；-0-C (=0) - ；-N (Rm) -C (=0) - ；-N=CH- ;-CH=N_ ;以及-0_CH2-CH2-。
10.如权利要求1至9中任一项所述的三环化合物，其中所述化合物是由以下各项表示:
11.如权利要求1至10中任一项所述的三环化合物，其中Y是-N(RY3)-。
12.如权利要求1至11中任一项所述的三环化合物,其中X是_S02-。
13.如权利要求1至12中任一项所述的三环化合物，其中A是苯基，并且Rai是氢或卤素。
14.如权利要求13所述的三环化合物，其中A是苯基，并且Rai是氟。
15.如权利要求1至14中任一项所述的三环化合物，其中A是苯基，并且Ra2是Cu烷基或C3_6烯基，其中所述Cu烷基或所述C3_6烯基任选地被RiPN-取代。
16.一种三环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯以及前药，所述三环化合物由下式表示:
17.化合物:7_[2_( (Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯-磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃_6_羧酸；8-(苯磺酰基甲基)-4·，5- 二氢-3，6- 二氧杂苯并_[e]奥-7-羧酸；7_(苯磺酰基甲基)_呋喃并[2，3-c]喹啉-6-羧酸；7-(苯磺酰基甲基)-4-氧代-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-(苯-磺酰基甲基)-4-甲基-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃_6_羧酸；8- [2- ((Z) -3- 二乙基氨基_丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4, 5- 二氢-3，6- 二氧杂苯并[e]奥-7-羧酸；7- [2- ((Z) -3- 二乙基氨基丙_1_烯基)~4~氟代苯磺酰基氨基]_呋喃并[2，3-c]喹啉-6-羧酸；7-[2-(3-二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-乙基氨基丙_1_烯基)_4_氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；8_[2-(3-二乙基-氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4，5- 二氢-3，6- 二氧杂苯并[e]奥-7-羧酸；7_{4_氟代-2-[(Z)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯基]苯磺酰基-氨基}-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7_{4_氟代-2-[(Z)-3-(吡咯烷-1-基]-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2- ((Z) - (3- 二乙基-氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-4-甲基-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-(3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4_氟代苯磺酰基甲基]-(R)-4-甲基-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7- [2- ((Z) - (3- 二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基甲基]-(S) -4-甲基-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-(3_ 二乙基氨基丙基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-呋喃并[2，3-c]喹啉-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙1_烯基)_4_氟代苯-磺酰基氨基]-4H-苯并吡喃并[3，4-d]异噻唑-6-羧酸；7- [2- ((Z) -3- 二乙基氨基-丙-1-烯基)-苯磺酰基氨基-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-{4_氟代-2-[ (Z) -3- ((R) -3-羟基吡咯烷-1-基)-丙-1-烯基]-苯磺酰基氨基} -4H-呋喃并[2，3-c]-苯并吡喃-6-羧酸；7_{4-氟代-2-[ (Z)-3-((S)-3-羟基吡咯烷_1_基)_丙_1_烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3- 二乙基氨基-丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-4-氧代-4，5- 二氢呋喃[2，3-c]-喹啉-6-羧酸；7-{2-[(Z)-3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-烯基]-4-氟代磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7_ {4-氟代-2- [ (Z) -3- (3-羟基氮杂环丁烷_1_基)_丙_1_烯基]-苯磺酰基氨基}-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((Z)-3-二乙基-氨基丙-1-烯基)-4-氟代苯磺酰基氨基]-1-氟代-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸；7-[2-((E)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4_氟代苯磺酰基氨基]-4H-呋喃并[2，3-c]苯并吡喃-6-羧酸及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯以及前药。
18.—种药学上可接受的组合物，其包含如权利要求1至17中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
19.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，其包括将有效量的如权利要求1至17中任一项所述的化合物施用至有需要的患者。
20.一种在有需要的患者体内诱发体重减轻的方法，其包括将有效量的如权利要求1至17中任一项所述的化合物施用至所述患者。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述患者是人。
22.如权利要求19或20所述的方法，其中所述患者是猫或狗。
23.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中在所述施用之前所述患者具有大于或等于约30kg/m2的体 重指数。
24.如权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用的。
25.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。
26.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
27.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内或皮下施用。
28.如权利要求19或20所述的方法，其包括以足以建立胞内MetAP2的抑制从而有效地增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生并且诱发所述受试者体内的抗肥胖方法的多器官刺激的量施用所述化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其包括以不足以减少所述患者体内的血管发生的量施用所述化合物。
30.如权利要求1至16中任一项所述的三环化合物，其是式I的分离对映体。
全文摘要
本发明提供三环化合物和其在治疗医学病症如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。
文档编号A61K31/4738GK103249735SQ201180045319
公开日2013年8月14日 申请日期2011年7月21日 优先权日2010年7月22日
发明者D·克拉克, S·M·克拉姆普, H·J·戴克, T·D·帕琳, R·扎赫勒 申请人:扎夫根股份有限公司