专利名称：用于组织维护和修复的多阴离子聚合物和亚精胺的超分子复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及由多阴离子聚合物和亚精胺形成的超分子复合物；及用于结缔组织和粘膜治疗、维护或修复的包含这些超分子复合物的医学/美容组合物。
背景技术：
亚精胺属于聚胺类(PA)的多阳离子化合物，它们与带负电的DNA、RNA、蛋白质、磷脂和核苷三磷酸相连接。
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这种能力可解释它们在细胞增殖和分化上的作用，见Heby 0.Differentiation1981;19:1-20;和 Cohen SS.A Guide to the Polyamines.New York:Oxford UniversityPress;1998;185-230。然而，它们的生物学意义难以确切地定义。PA事实上是原癌基因c-myc和c-fos转录所需要的。特别是，亚精胺优先刺激c-myc的转录和表达,而刺激c-fos则为腐胺(Tabib & Bachrach Int J Biochem Cell Biol 1999;31:1289-95)。之前发现了它在细胞膜和细胞核之间信号转导上的作用(Tabib & Bachrach.Biochem Biophys Res Commun1994;202:720-7)。在TGF-β信号转导上也有亚精胺的参与(Blachowski S等.，Int JBiochem 1994; 26:891-897)，它在细胞移行时TGF-β基因的正常表达上似乎是必须的。已有几项专利要求保护各种治疗环境中的亚精胺和其它PA，即W097/014415和W099/051213 (局部止痛和湿疹)；US6555140 (提高男性生育力和性欲)；US06252838 (皮肤抗衰老)；US04242701 (治疗酒精中毒)；W09852552 (抗癌)；和US5432202 (抗高血压Ca拮抗剂)。亚精胺典型的特性是与阴离子超分子相互作用产生超分子复合物，这些超分子复合物可调节例如酶/DNA 相互作用(Isobe H 等.Chem Commun (Camb).2005; 28; (12): 1549-51)。亚精胺和磷酸盐类形成的超分子复合物可改变DNA的压缩状态，保护其不受核酸酶活性的影响(D' Agostino L等.1UBMB Life.2006; 58 (2): 75-82)。类似的性质见于亚精胺超分子，据报告起保护因子作用的聚胺的自组装聚合物(D' Agostino L等.FEBSJ.2009;276(8):2324-35)。W02010049562公开了多阴离子聚合物与亚精胺或精胺以1:0.1至1:0.5w/w的比例(接近等摩尔)形成的超分子复合物。据称它们的用途是传送其它生物活性剂。唯一已知的应用是Giuliani SpA (意大利米兰)以Bioscalin⑩商标上市的抗脱发产品，产品包含亚精胺盐酸盐，其品牌商标为Biogenina和Cronobiogenina。亚精胺盐酸盐的配方和抗脱发方法由Giuliani获得专利，见EP1469843、W003063851和W02010060729。虽然对于可通过细胞增殖促进组织再生的疗法有明显的需求，但是至今尚无人尝试设计在这种特定组织上具有高效应的亚精胺复合物。发明概述本发明人出人意料地发现，某些多阴离子聚合物和亚精胺形成的超分子复合物在结缔组织再生上具有很高的效应。一个方面，本发明涉及超分子复合物，其特征为阴离子当量(来自多阴离子聚合物)和阳离子当量(来自亚精胺)为10:1至IO7: leq/eq,其进一步特征为在再生治疗上有高效应。另一个方面，本发明的超分子复合物较佳的比例为IO2:1至IO4: leq/eq。还有一个方面，本发明涉及包含上述超分子复合物的用于受损或衰老组织维护或修复的组合物。本发明的这些特征和其它特征在下文作最好的描述。附图的简要说明
图1 显示用 10: 1、IO2: 1、IO3: 1、IO4: 1、IO5:1 和 IO6: leq/eq HA-亚精胺复合物处理
后24小时(浅色)和48小时(深色)相对于未处理细胞的成纤维细胞增加百分率；前2栏是HA-亚精胺1: leq/eq复合物(条形栏，在本发明范围外);最后2栏是纯HA0.l%w/v(点状栏，参考文献)。图 2 显示用 2X10:1、2X102:1、2X103:1、2X104:1、2X105:1 和 2X106:leq/eq海藻酸盐-亚精胺复合物处理后24小时(浅色)和48小时(深色)相对于未处理细胞的成纤维细胞增加百分率；前2栏是海藻酸盐-亚精胺2: leq/eq复合物(条形栏)；最后2栏是纯海藻酸盐0.l%w/v (点状栏,参考文献)。图3 显示用 3X10:1、3X102:1、3X103:1、3X104:1、3X105:1 和 3X106:leq/eq 多马来酸盐-亚精胺复合物处理后的成纤维细胞增加百分率，图中意义同图1和图2。图4显示用系列稀释的亚精胺3HC1处理后的成纤维细胞增加百分率。图5显示超分子复合物的成纤维细胞增加百分率减去当量浓度亚精胺3HC1所得值之差。图6显示超分子复合物与当量浓度亚精胺3HC1相比较的效应比，即表示为成纤维细胞增加百分率之比。图7显示以K1-67抗原染色后用0.l%w/v HA-亚精胺50: leq/eq水溶液处理24小时的再造人阴道粘膜(RHVE)的组织切片。图8是用0.9%生理盐水处理的对照组织。发明详述本说明书所用的术语“超分子复合物”描述一种多阴离子聚合物和亚精胺形成的多元酸/多元碱复合物，其特征为阴离子当量(来自多阴离子聚合物)和阳离子当量(来自亚精胺)之比为约10:1至约IO7: leq/eq，更佳为约IO2:1至约IO4: leq/eq。
这些超分子复合物具有明显的增殖/再生活性，这种活性显著地优于亚精胺、多阴离子聚合物及其总和。如下文所述，适用于需要成纤维细胞增殖的治疗/美容目的的这些超分子复合物及包含该超分子复合物的组合物是新颖的。所述超分子复合物的特征是:多阴离子聚合物和亚精胺两者之比> 10:le/eq，无论在其结构特征上和明显的对成纤维细胞的高增殖活性上都不同于两者接近等摩尔的复合物。本说明书所用的术语“多阴离子聚合物和亚精胺接近等摩尔”表示来自多阴离子聚合物的阴离子当量与来自亚精胺的阳离子当量之比为约1:3至10:leq/eq。
术语“多阴离子聚合物”，按本领域广义的理解，指每个分子包含多个阴离子基团的聚合材料或聚合物。它包括含有多个阴离子基团如羧基(_coo_)、硫酸根(-oso3_)、亚硫酸根(-S03_)、磷酸根(-OPO32O、亚磷酸根(-PO32O及其组合的天然/半合成聚合物和全合成聚合物。术语“多阴离子聚合物”包括“多阴离子衍生而来的聚合物”，指以前不是多阴离子聚合物，由合适的衍生化反应物转变为多阴离子聚合物。衍生反应的例子有羧基的羧甲基化反应、琥珀酰化反应、或马来酰化反应；硫酸盐/磺酸盐的硫酸化反应/磺化反应/亚磺化反应(sulfinilation);磷酸盐/膦酸盐的磷化反应/磷酰化反应。并非打算以任何方式限制本发明的范围，有用的典型多阴离子聚合物包括阴离子植物多糖类、海藻多糖类和内源性多糖类；半合成和全合成多阴离子聚合物。天然多阴离子聚合物可以是植物的和海藻的多糖类如海藻酸盐、琼脂、吉兰糖胶、印度树胶、卡拉亚胶、黄耆胶、韦兰胶(welan gum)、黄原胶、κ-、ι-和λ -角叉菜胶、硫酸木甘露聚糖、岩藻多糖和岩藻半乳聚糖(fucogalactan)。其它天然多阴离子聚合物可以是内源性多糖，如透明质酸盐、交联透明质酸盐及其它葡糖胺多糖，例如肝素、超硫酸化肝素和经修饰的肝素，如超硫酸化肝素、速避凝(fraxiparin)、磺达肝癸素(fondaparin)、艾卓肝素(idraparin)、硫酸软骨素A、B和C,及K5衍生物。合适的透明质酸盐(hyaluronate,又名hyaluranan (HA))可以是动物或微生物来源的，其分子量(MW)在5，OOOkDa至IOMDa范围内。半合成的多阴离子聚合物可以是羧甲基化多糖，如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基甲壳素；硫酸化多糖，如硫酸鼠李多糖(rhamnansulfate)、硫酸葡聚糖、硫酸纤维素、硫代壳聚糖、硫酸凝胶多糖、硫酸罗望子胶(GP4324)，硫酸槐树豆胶(GP4327)，戊聚糖多硫酸酯(PPS);及磷酸多糖，如磷酸纤维素和磷酸壳聚糖。 半合成的多阴离子聚合物也可以是HA衍生物，如Fidia公司的HA衍生物；或硫醇化多糖类，如硫醇化维素、硫醇化海藻酸盐、硫醇化壳聚糖、来自ThioMatrix-Green RiverPolymers GmbH(Insbruck, Austria)的硫醇化透明质酸盐，等等。合成的多阴离子聚合物可以是聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，它们的线性和交联均聚物和共聚物，如丙烯酸酯/丙烯酰胺类、丙烯酸酯/alchyl C10-C30丙烯酸酯类、丙稀酸酷 / 辛基丙稀酸胺类、Noveon-Lubrizol 出产的 Carbopol 、Carbomer 和 Pemulen 、丁基-聚丙烯酸、聚(丙烯酸酯-共-丙烯酰胺丙磺酸酯)、聚(丙烯酸酯-共-丙烯基磺酸酯)和聚(丙烯酸酯-共-丙烯基苯磺酸酯)共聚物；甲基丙烯醚/马来酸和其它马来酸盐(酯)共聚物，又名“polymaleates”,如 Gantrez 型(ISP Corp.);另外，如 US2010172861 或US2003021793所描述的；以及聚(4-苯乙烯磺酸钠)、Y_ART_4、苏拉明、硫醇化卡波姆、硫醇化聚(甲基)丙烯酸，等等。术语“多阴离子聚合物”还包括阴离子无机聚合物，如多磷酸盐(酯)；或如W02002/077036所公开的重组聚合物。为本发明目的所用的优选多阴离子聚合物是线性和交联透明质酸盐(酯)、海藻酸盐(酯)、线性和交联聚丙烯酸酯和多马来酸盐(酯)。
按照本发明所使用的多阴离子聚合物，其分子量> 5000Da ;和/或阴离子密度为
0.l-18meq/g,较佳为 l_14meq/g。为本发明目的所用的亚精胺(N-(3-氨基丙基)_1，4- 丁二胺，或下文称作“Spd”)是分子式为NH2(CH2)3NH(CH2)4NH2的物质本身或其盐，可适用于作合成原料，最好以干品计纯度> 99%。本发明的超分子复合物通过酸碱交换进行制备，例如，通过多阴离子聚合物盐(典型的为钠盐)与亚精胺盐(如3HC1)结合，或通过酸形式的多阴离子聚合物与亚精胺游离碱
结合 复合物中多阴离子聚合物中多余的阴离子当量可以酸的形式存在，或以与诸如碱金属离子或碱土金属离子(如Na、K、L1、Ca和Mg)或胺类(如NH4+、一、二和三乙醇胺、缓血酸胺、异丙胺、赖氨酸、乙基环胺如哌嗪等)部分中和的形式存在。多阴离子聚合物与亚精胺的结合可在溶剂化状态中进行，较佳为在水中和/或水溶性溶剂(如低级醇等)中进行。这样形成的超分子复合物可通过诸如冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥等进行干燥；或直接以溶液形式使用，只要溶剂是生理学上可接受的并与所需的终端用途相容。在一个实施方案中，在用于草药制造的罐式混合器中直接混合一种或几种多阴离子聚合物和亚精胺，形成超分子复合物。 例如，通过将反应物的水溶液任选地与所选择的助溶剂、赋形剂、稀释剂、载体和佐剂混合来进行。在另一个实施方案中，本发明的超分子复合物直接以固体状态进行制备，例如，将亚精胺溶液喷雾到聚合物上，或者混合或研磨干的或部分湿的各组分，及诸如此类的方法。不论所使用的方法如何，获得的超分子复合物均可与其它赋形剂、稀释剂、载体和佐剂混合，制成适合于组织修复和维护的组合物。本发明的超分子复合物在成纤维细胞及其祖代细胞上具有高度的再生活性，因此适于制备具有再生/修复目的的医学和美容组合物。按照本发明的一个方面，提供通过刺激/增强细胞增殖而使结缔组织再生的组合物和方法。本说明书中所用的术语“结缔组织”或“CT”，包括“适当的CT”和“特定的CT”，后
者包括诸如软骨、骨和脂肪组织等亚型。本发明的另一个目的是用于再生或修复结缔组织和基于成纤维细胞的组织的包含所述超分子复合物的医学或美容组合物。在几个分化型实施方案中，给予本发明的组合物以改善衰老或修复受损组织，包括:-阴道粘膜，即妇科学用于治疗阴道萎缩及相关疾病，如阴道干燥和性交困难；-尿道粘膜，即泌尿科用于治疗女性间质性膀胱炎、或男性间质性膀胱炎(前列腺炎)、尿道瘘和感应性膀胱炎；-眼，即眼科学用于治疗角膜损伤和角膜结膜炎干燥(干眼症)；-耳、喉、鼻，即耳鼻喉科用于治疗耳炎、鼓膜受损、咽喉炎、吞咽困难、鼻窦手术后及鼻出血；- 口腔粘膜，即口腔学用于治疗口腔炎、口内溃疡，及口腔干燥、口干和/或干燥综合症(Sjogren，s syndrome)；
-齿銀和牙周，即牙周病学上用于治疗齿銀炎/牙周炎；-胃与十二指肠、肠和肛肠粘膜，即胃肠病学上用于治疗消化性溃疡、胃肠道瘘管、憩室炎、结肠直肠炎和皲裂；-皮肤和附件衰老，即在美容和皮肤病学上用于治疗皱纹、妊娠纹、皮肤创伤和老年性脱发；-真皮和皮下层，即美容医学上用皮肤填充剂治疗美学缺陷；-滑液和关节组织，即骨科学上用于治疗骨关节炎和关节损伤；-小泡肺，即肺科用于治疗肺气肿、呼吸窘迫综合症和早产儿支气管肺发育异常。本发明的组合物可包含103_107eq/eq比例的超分子复合物，其量为组合物总量的约0.01%至约10%w/w ;及10_102eq/eq比例的超分子复合物，其量为组合物总量的约
0.0001% 至约 10%w/wo本发明的组合物较佳设计为每单位剂量提供亚精胺的量约10 μ mol至0.1nmol,更佳为每单位剂量约Iymol至Inmol,甚至更佳为每单位剂量约IOOnmol至lOnmol。在免冲洗组合物中推荐低剂量水平，其长时间接触足以释放治疗量的亚精胺到靶组织上。而在清洗组合物或其他短时间接触的组合物中推荐较高的剂量水平，以提供足够的亚精胺水平来促进组织再生。治疗量和治疗时间应根据靶组织和患者的病情加以确定，典型的为从30天到60或更多天，直至达到缓解，然后可不限期地停用、逐渐减少或减少。
值得注意的是，本发明的组合物不同于偶尔包含各自混合进去的多阴离子聚合物和亚精胺的组合物(如果有的话)，因此它们可能不或只是部分产生相应的超分子复合物。为了提供较好的利益/风险比，可按已知技术与生理学上可接受的成分和载体(如那些INC1-CTFA Annex 93/35/ECC上或药典中所列出的)，制备本发明的组合物。液体组合物可具有不同的表现形式，包括凝胶、脂凝胶、气溶胶、喷雾剂、洗剂、乳状物、泡沫状物、乳脂、W/0、Ο/ff或多相乳剂、粘膜粘着剂、贴片等，伴同合适的赋形剂、载体或推进剂。妇科用组合物可以设计成栓剂、胚珠、阴道片、一次性涂抹器、子宫帽、栓剂、棉塞、植入物如环等。这些组合物可包装在阴道塞药器中，如一次性涂抹器(Lam印last, Italy),或可压挤的长颈管，如Effik SA(Meudon-La-Fort, France)销售的5ml_Geliofil阴道凝胶、喷雾剂、泡沫状物，等等。泌尿科用组合物可以设计成包含HA-和/或硫酸软骨素-亚精胺复合物灭菌溶液的滴注器。眼科用组合物必须与眼组织相容，如多剂量或一次性包装的单次使用灭菌滴眼液。口腔粘膜用组合物可以很多方式配制，如按ADAA3DR = Guide to DentalTherapeutics, 4th Ed.’，配制成例如漱口液、口服溶液剂、喷雾剂、薄膜凝胶、牙膏、牙粉、牙科片剂、乳脂和凝胶、口香糖、咀嚼片和糖果、凝胶、薄膜、凝胶薄膜、颗粒剂、糊剂、可分散粉末，等等，直接或通过外部器械施用于口腔。
用作皮肤填充料或在透明质酸补充(viscosupplementation)上使用的组合物应包装成灭菌装置。皮肤填充料的容积可为0.5至2ml，细针状，如30G、31G和33G ;而透明质酸补充装置可填充于0.5-50ml的注射器或小瓶中，较佳为与较大针头(如27G)连接的1-1Oml注射器或小瓶。这样施用的较佳超分子复合物最好是交联HA(HAxx)和亚精胺在缓冲灭菌水中所形成，最终浓度为0.2to2%w/w，粘度为500至8000cP。用作美容填充料的复合物可以是将亚精胺或其盐与特别制备的HAxx或与市售HAxx反应而制成。在美容医学方面，市售HAxx 的例子为 Artz/Supartz、Healon、Hyalgan、Ostenil、Viscoseal、Orthovisc、Elevess、Adant> Arthrum H、Hyalart、Hyalubrix、Replasyn>Synvisc Hylan G-F 20、Durolane、BioHy> Arthrease 或 Orthovisc ;在透明质酸补充上的例子为 Juve Ii ft、Resti lane、Restylane touch、Per lane、Juvederm、Hyalaf orm> Rof i Ian >Prevelle、Puragen>Macrolane、Elevess、Belotero 和 Teosyal。特别的HAxx制备在于将线性HA与交联剂(如BDDE (丁二醇缩水甘油醚)、DVS ( 二乙烯砜)、DEO (1，2, 7, 8 二环氧辛烧)、或ΒΟΗ (p-苯二乙基碳二亚胺(p-phenylenebisetheyl carbodiimide))在温和加热条件下进行反应。所得的物质进一步加工，即洗漆、稀释、缓冲和包装到一次性注射器中，最后用蒸汽循环或Y-射线进行灭菌。皮肤填充料可用于嘴唇、皱褶、脸部轮廓改造、脸颊(chick)和下巴手术、皱纹、眉间皱纹和口腔结合处、鸡爪(crow’s feet)、痤疮和创伤后、软组织问题、乳房和形体再造或鼻整形术后。注射用灭菌工具还可包含助剂，如麻醉剂、镇痛剂、杀菌剂、抗病毒剂、肌肉松弛齐U、盐类、缓冲剂和稀释剂。妇科用组合物可包含性激素如低剂量雌激素、雌激素-雄激素前体、雄激素，和选择性雌激素受体调节剂(SERM)。典型的雌激素为17β-雌二醇和酯、17α-雌二醇和酯、雌三醇和酯、雌酮和酯、硫酸雌酮、结合雌激素如Premarin (Wyeth-Ayerst)和Cenestin (Duramed),或酯化雌激素如Estratab (Solvay)、马烯雌酮和酯、17 α -炔雌烯醇和酯。其它雌激素包括雌呋酯、炔雌醚、雌醚醇甲醚、和植物雌激素样雌马酚和肠内酯。较佳的雌激素为17 β-雌二醇，1-25 μ g (局部用)和1-0.1mg (口服)。典型的雌激素-雄激素前体为脱氢表雄酮(DHEA)和5-雄烯二醇，例如，DHEA 2.5_100mg。典型的雄激素为雄烯二酮、雄-5-烯-3 β，17 α - 二醇、4-雄烯二醇、雄酮、表睾酮、睾酮和甲雄烯二醇。本发明的组合物可包括抗感染剂(包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、杀微生物剂等)。本发明的组合物中可加入一些添加成分。例子包括(但不限于)抗炎药、免疫抑制剂、缓冲剂、植物或海藻提取物、抗组胺药、抗氧化剂、收敛剂、芳香剂、染料、维生素、防晒剂、除臭剂、防腐剂，及其它常用的成分。本发明的其它组合物同样可包含本领域技术人员可用常规标准选择的各种补充成分。
实施例实施例1-6和比较例1-轺分子复合物HA-SDd和成纤维细朐增葙通过Spd.3HC1 (Sigma-Aldrich)水溶液与HA钠水溶液(眼科用级别，Bioiberica, Barcelona, Spain) 的反应来制备含阴离子当量比(HA 3meq/g)和来自Spd的阴离子当量(3eq./mol)的超分子复合物HA-Spd,得到 10:1、IO2:1、IO3:1、IO4:1、IO5:1eq/eq系列复合物的0.l%w/v水溶液。
对这些超分子复合物进行试验以评估它们对人成纤维细胞(ATCC-CRL-2703)的刺激作用。将含受试样品(0.l%w/v)的培养基加到含处于细胞周期GO相的细胞的孔中，在37°C和5%C02中使细胞与各复合物接触24和48小时(培养基每24小时更换一次)。培养结束时进行MTT染色，以评估细胞生存能力和增殖提高率(与未处理的对照细胞相比)。每一次测定进行6个试验。细胞与复合物接触后用200ml PBS洗涤，然后在每个培养孔中加入200 μ I MTT-培养基，于37°C和5%C02中培养4小时。然后除去MTT-培养基并加入200 μ IMTT溶解液(10%Triton X-100和0.1N HC1，在干燥的异丙醇中)。在旋转盘上振摇20-30分钟以溶解结晶并使溶液搅匀，于570nm读出吸光度；于690nm读出本底。结果表示为相对于未处理(对照)细胞的细胞增殖百分率，见表I。表权利要求
1.一种超分子复合物，由至少一种多阴离子聚合物和亚精胺形成，其阴离子当量和阳离子当量的比例为10:1至IO7: leq/eq，所述超分子复合物的各成分紧密混合，这些成分之间没有任何共价键。
2.如权利要求1所述的超分子复合物，其中所述比例为10:1至IO7:leq/eq。
3.如权利要求1所述的超分子复合物，其中所述多阴离子聚合物为天然阴离子植物多糖类、海藻多糖类或内源性多糖类；半合成多阴离子聚合物；或全合成多阴离子聚合物，以及它们的混合物。
4.如权利要求3所述的超分子复合物，其中所述植物_、海藻-或内源性多糖选自海藻酸盐、琼脂、吉兰糖胶、印度树胶、卡拉亚胶、黄耆胶、兰胶、黄原胶、角叉菜胶、硫酸木甘露聚糖、岩藻多糖和岩藻半乳聚糖，以及线性和交联透明质酸盐。
5.如权利要求3所述的超分子复合物，其中所述半合成多阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、交联焦糖、羧甲基淀粉、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、线性或交联透明质酸衍生物；硫酸鼠李多糖、硫酸葡聚糖、硫酸纤维素、硫酸凝胶多糖和磷酸壳聚糖。
6.如权利要求3所述的超分子复合物，其中所述全合成多阴离子聚合物选自线性或交联的均聚物或共聚物丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚卡波菲尔、羧乙烯聚合物、马来酸酐共聚物“多马来酸盐”及硫醇化聚丙烯酸酯。
7.用于受损或衰老结缔组织维护或修复提供成纤维细胞增殖的包含权利要求1-6之一所述超分子复合物的医学/美容组合物，其中所述结缔组织选自阴道粘膜、尿道粘膜、目艮、耳、喉、鼻粘膜、口腔粘膜、齿龈和牙周、胃肠道粘膜、衰老皮肤和附件、真皮和皮下层、滑液和关节组织及齿槽粘膜。
8.如权利要求7所述的组合物，用于妇科学治疗阴道萎缩、阴道干燥和性交困难。
9.如权利要求7所述的组合物，用于泌尿科治疗间质性膀胱炎、前列腺炎、尿道瘘管和感应性膀胱炎。
10.如权利要求7所述的组合物，用于眼科治疗角膜受损和干眼症。
11.如权利要求7所述的组合物，用于耳鼻喉科治疗耳炎、鼓膜受损、咽喉炎、吞咽困难、鼻窦炎手术后和鼻出血。
12.如权利要求7所述的组合物，用于口腔科治疗口腔炎、口腔溃疡和口腔干燥。
13.如权利要求7所述的组合物，用于牙周病学治疗齿龈炎和牙周炎。
14.如权利要求7所述的组合物，用于胃肠病学治疗消化性溃疡、胃肠道瘘管、结肠直肠炎和皲裂。
15.如权利要求7所述的组合物，用于美容和皮肤医学治疗皱纹、妊娠纹、皮肤创伤和老年性脱发。
16.如权利要求7所述的组合物，用于美容医学通过皮肤充填治疗美容缺陷。
17.如权利要求7所述的组合物，用于骨科学上治疗骨关节炎和关节损伤。
18.如权利要求7所述的组合物，用于肺科治疗肺气肿、呼吸窘迫综合症和早产儿支气管肺发育异常。
19.如权利要求1-18之一所述的组合物，包含多阴离子聚合物和亚精胺比例^ 10: leq/eq的超分子复合物，每单位剂量亚精胺的量为I至0.001 μ mol，通过局部或粘膜内给予。
20.如权利要求1-18之一所述的组合物，包含多阴离子聚合物和亚精胺比例≥ 10: leq/eq的超分子复合物,每个灭菌单位剂量亚精胺的量为I至0.001 μ mol,通过滴注或局部注射给予。
全文摘要
本发明涉及一种由多阴离子聚合物和亚精胺形成的超分子复合物，其阴离子当量和阳离子当量的比例为101:1至107:1eq/eq，更佳为102:1至104:1eq/eq，其各成分通过非共价、离子相互作用连接。所述超分子复合物的特征为有效刺激成纤维细胞增殖。本发明还涉及包含本发明超分子复合物的医学/美容组合物，该组合物用于受损和衰老状态结缔组织和粘膜的营养、维护、再生和修复。
文档编号A61K31/132GK103153293SQ201180047745
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月1日 优先权日2010年8月4日
发明者C·吉赛尔伯蒂 申请人:体恤医药公司