用于无创电容式电刺激的设备和方法以及它们用于对患者颈部的迷走神经刺激的用途
【专利摘要】本文提供了一种无创电刺激设备，所述无创电刺激设备使拉长电场形成具有以下效果的形状：所述拉长电场可平行于长神经(如患者颈部中的迷走神经)取向，从而在患者体中产生希望的生理响应。所述刺激器包括电力源、至少一个电极以及其中所述一个或多个电极接触的连续导电介质。所述刺激设备被配置来产生足以在目标神经的附近产生生理有效的电场的峰值脉冲电压，但基本上不刺激位于目标神经的附近与患者皮肤之间的其它神经和肌肉。使电流以优选五个正弦脉冲的触发穿过所述电极，其中一个触发内的每个脉冲具有优选200毫秒的持续时间，并且触发在优选15-50触发每秒下重复进行。
【专利说明】用于无创电容式电刺激的设备和方法以及它们用于对患者颈部的迷走神经刺激的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年3月30日提交的美国专利申请号13/075，746的优先权的权利，所述美国专利申请要求2011年3月10日提交的美国临时专利申请61/451，259的优先权的权益；并且所述申请还要求2011年7月15日提交的美国专利申请号13/183,765的优先权的权益，所述美国专利申请要求2011年5月20日提交的美国临时专利申请号61/488，208的优先权的权益，所述申请的全部公开以引用的方式并入本文。
[0003]发明背景
[0004]本发明的领域涉及为了治疗目的而将能量脉冲(和/或场)输送至体组织。本发明的领域更确切地说涉及无创设备和方法，特别是利用了电容电连接的经皮电神经刺激设备的使用，以及使用由所述设备输送的能量治疗患者的方法。所公开的方法和设备可用于刺激患者的迷走神经，以便治疗很多病状，如:头痛(包括偏头痛和丛集性头痛)、鼻炎和窦炎、抑郁症和焦虑症、术后肠梗阻、与阿耳茨海默氏病中的肿瘤坏死因子-a相关的功能障碍、术后认知功能障碍、术后谵妄、类风湿性关节炎、哮喘支气管收缩、尿失禁和/或膀胱过度活动症及括约肌Oddi功能障碍，以及神经变性疾病(更一般来说，包括阿耳茨海默氏病及其轻度认知障碍(MCI)先兆、帕金森氏病(包括帕金森病痴呆)和多发性硬化症)。
[0005]对各种病症的治疗有时要求破坏在其它方面健康的组织，以便产生有益的效果。识别机能不全组织，然后使其病变或以其它方式受损，以便产生有益的结果，而不是试图将所述组织修复到其正常功能性。已设计了多种技术和机制来直接在目标神经组织中产生集中病变，但附带伤害是不可避免的。
[0006]用于机能不全组织的其它治疗可以是药用性质的，但在很多情况下，患者变得依赖于人工合成的化学药品。在很多情`况下，这些药用方法具有未知或显著的副作用。不幸的是，外科手术和药物的有益的结果通常以其它组织的功能或副作用的风险为代价而实现。
[0007]使用电刺激来治疗医疗病状是近两千年来在本领域众所周知的。已认识到，大脑和/或外周神经系统的电刺激和/或机能不全组织的直接刺激对很多病痛的治疗来说有着重大的应用前景，这是因为所述刺激一般来说是完全可逆且无破坏性的治疗。
[0008]神经刺激被认为通过以下方式而直接或间接地完成:将神经膜去极化，从而引起动作电位的放电；或将神经膜超极化，从而阻止动作定位的放电。所述刺激可在电能(或另外其它形式的能量)传递到神经附近之后发生[F.RATTAY.The basic mechanism for theelectrical stimulation of the nervous system.Neuroscience89 (2, 1999):335-346 ；Thomas HEIMBURG 和 Andrew D.Jackson.0n soliton propagation in biomembranes andnerves.PNAS102(28, 2005):9790-9795]。神经刺激可作为神经纤维的活性的增加、减少或调制而被直接测量出来，或所述神经刺激可从遵循能量到神经纤维的传递的生理效应中推断出来。
[0009]对肌肉与神经之间的电生理关系的现代理解的最成功的应用之一是心脏起搏器。尽管心脏起搏器的起源追溯到19世纪，但直到1950年才研发出第一个实用的(尽管是外用的且体积庞大)起搏器。第一个真正的功能性、穿戴式起搏器在1957年出现，但在1960年，研发出第一个完全可植入的起搏器。
[0010]大约在这个时间，还发现的是:可将电引线通过静脉连接至心脏，这消除了打开胸腔并将所述引线附接到心脏壁上的需要。在1975年，碘化锂电池的引入将起搏器的电池寿命从几个月延长到超过十年。现代起搏器可治疗心脏肌中的多种不同的信号病理，并且也可充当除纤颤器(参见DENO等的美国专利号6，738，667，所述美国专利的公开以引用的方式并入本文)。
[0011]神经的电刺激的另一个应用一直是通过刺激脊髓底部的骶神经根来治疗下肢中的放射性痛(参见WHITEHURST等的美国专利号6，871，099，所述美国专利的公开以引用的方式并入本文)。
[0012]用植入式电极电刺激大脑已被核准用于治疗各种病状，包括运动障碍，如特发性震颤和帕金森氏病。这些方法潜在的原理涉及在大脑中在特定部位的亢奋的神经元电路传输的破坏和调制。与其中大脑的异常部分受到物理损坏的潜在危险的病变程序不同，电刺激通过在这些部位植入电极来实现。所述电极首先用于感测异常电信号，随后用于发送电脉冲，以便局部破坏病理神经元传输，从而驱动其返回正常的活性范围。这些电刺激程序虽然是创伤性的，但一般来说通过患者意识以及外科手术参与者进行。
[0013]然而，大脑刺激(并且具体来说深大脑刺激)不是没有某些缺点的。所述程序要求穿透头骨，并使用导管形的引线等将电极插入大脑物质中。虽然监测患者的病状(如震颤活性等)，但电极的位置被调节来实现显著的治疗电位。接下来，对电刺激信号(如频率、周期性、电压、电流等)再次进行调节，以便实现治疗效果。然后，永久性地植入电极，并且将导线从所述电极引导到通过外科手术植入的起搏器的部位上。所述起搏器向所述电极提供电刺激信号，以便维持治疗效果。虽然深大脑刺激的治疗效果是有希望的，但可能由植入过程引起重大并发症，包括由对周围组织和神经-脉管系统的伤害而诱发的中风。
[0014]电刺激的上述应用中的大多数涉及电极在患者体内的外科植入。相比之下，对于本发明的实施方案来说，所公开的设备和医疗程序通过将能量无创地传递给神经和组织来刺激神经。所述装置和医疗程序可为患者提供不涉及外科手术的替代物。当通过使用所述方法在皮肤(或身体的其它表面，如伤口床)中没有形成破损时，并且当没有越过身体孔(例如，越过嘴或越过耳朵的外听道)与内部体腔接触时，医疗程序被定义为是无创的。所述无创程序与创伤性程序(包括微创程序)的不同之处在于:创伤性程序不涉及将物质或设备插入或穿过皮肤或越过身体孔插入内部体腔中。例如，经皮电神经刺激(TENS)是无创的，这是因为它涉及将电极附接到皮肤表面上(或使用形状配合的传导覆盖物)，而不使皮肤破损。相比之下，神经的经皮电刺激是微创的，这是因为它涉及将电极经由皮肤的针穿刺引入到皮肤下方(参见ERRICO等的共同转让的、标题为Percutaneous ElectricalTreatment of Tissue的共同待决的美国专利申请2010/0241188,所述美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文)。
[0015]无创医疗方法和设备相对于可比较的创伤性程序的潜在优点如下所示。患者可能更有心理准备来体验无创的程序并且因此可更具合作性，从而导致更好的结果。无创程序可避免对生物组织的伤害，如因出血、感染、皮肤或内部器官损伤、血管损伤、静脉或肺血凝固而引起的伤害。无创程序一般来说因为生物相容性而几乎不呈现任何问题。在涉及电极的附接的情况下，无创方法具有引线断裂的较少的趋势，并且所述电极可很容易地重新定位(如果需要的话)。无创方法有时是无痛的或仅仅微痛的，并且可在无需甚至局部麻醉的情况下进行。由医疗专业人员使用无创程序可能要求较少的培训。考虑到通常与无创程序相关的降低的风险，一些所述程序可适于由患者或家庭成员在家里或由第一应答者在家里或在工作场所使用，并且无创程序的成本相对于可比较的创伤性程序可能降低。
[0016]无创地应用于身体表面的电极具有悠久历史，包括用于刺激下面的神经的电极[L.A.GEDDES.Historical Evolution of Circuit Modelsfor the Electrode-Electrolyte Interface.Annals of BiomedicalEngineering25 (1997):1-14] o然而，神经的电剌激一般来说在在20世纪中期就已经失宠，直到“疼痛的情绪闸门学说(gate theory of pain) ”在1965年由Melzack和Wall引入。这个理论，伴随着电子学的进展，重新唤起对最初使用植入式电极来剌激神经以便控制疼痛的兴趣。随后，研发筛选程序来确定电极植入的合适的候选者，所述电极植入涉及当通过应用于身体表面在可能的植入物附近的电极剌激时，首先确定患者是否做出响应。随后发现，表面剌激通常很好地控制疼痛，以使得不存在植入剌激电极的需要[Charles Burton 和 Donald D.Maurer.Pain Suppression by TranscutaneousElectronic Stimulation.1EEE Transactions on Biomedical EngineeringBME-21 (2，1974):81-88]。随后研发所述无创经皮电神经剌激(TENS)用于治疗不同类型的疼痛，包括关节或下背的疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛以及与阵痛和分婉相关的疼痛[Steven E.ABRAM.Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation.第1-10 页:Joel B.Myklebust 编写的 Neural stimulation (第 2 卷).Boca Raton, Fla.CRC Pressl985 ；WALSH DM,Lowe AS，McCormack K.Wilier J-Cj Baxter GDjAllenJM.Transcutaneous elec trical nerve stimulation: effect on peripheral nerveconduction, mechanical pain threshold, and tactile threshold in humans.ArchPhys Med Rehabi179(1998):1051-1058 ； J A CAMPBELL.A critical appraisal of theelectrical output characteristics of ten transcutaneous nerve stimulators.Clin.phys.Physiol.Meas.3 (2，1982): 141-150 ；专利 US3817254，标题为 Transcutaneousstimulator and stimulation method， Maurer ;US4324253，标题为 Transcutaneouspain control and/or muscle stimulating apparatus， Greene 等；US4503863，标题为 Method and apparatus for transcutaneous electrical stimulation， Katims ；US5052391，标题为 High frequency high intensity transcutaneous electrical nervestimulator and method of treatment，Silberstone 等；US6351674，标题为 Method forinducing electroanesthesia using high frequency, high intensity transcutaneouselectrical nerve stimulation，Silverstone]。
[0017]当TENS被研发来治疗疼痛时，使用表面电极进行的无创电剌激被同时研发用于额外的治疗或诊断目的，这统称为电疗法。神经肌肉电剌激(NMES)通常剌激受神经支配的肌肉，试图要增加正常(例如，运动性)或受损(例如，痉挛)肌肉的肌力及肌耐力。功能性电剌激(FES)用于激活受由脊髓损伤、头部损伤、中风及其它神经障碍引起的麻痹影响的神经支配的肌肉，或受足下垂和步态障碍影响的肌肉。FES还用于剌激作为矫正替代物的肌肉，例如，在脊柱侧凸管理中更换托架或支撑物。表面电剌激的另一个应用是对组织的胸-背刺激，如紧急除颤和心脏起搏。表面电刺激还已用于通过经由血管舒张增加流通、通过控制水肿、通过愈合伤口以及通过诱导骨生长来修复组织。表面电刺激还用于电离子透入法，其中电流驱动带电药物或其它离子进入皮肤中，通常以便治疗炎症和疼痛、关节炎、伤口或疤痕。用表面电极进行的刺激还用于唤起针对诊断目的的响应，例如，在外周神经刺激(PNS)中，所述外周神经刺激评估运动神经和感觉神经进行并产生反射的能力。所述电刺激还用于电休克疗法中，以便治疗精神障碍；用于电麻醉中，例如，以便防止来自牙科程序的疼痛；以及用于电触觉语音处理中，以便为听障人士将声音转化为触觉。表面电极刺激的上述应用中的全部意图不伤害患者，但如果较高的电流用于特殊电极，那么可将电外科手术作为一种手段来执行以便切割、凝结或打闪组织[Mark R.Prausnitz.The effectsof electric current applied to skin:A review for transdermal drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviewsl8(1996)395-425]。[0018]尽管它具有吸引力，但神经的无创电刺激始终不是可能的或实际的。这主要是因为本领域的当前状态可能不能选择性地或在不产生过度疼痛的情况下刺激深神经，因为所述刺激可能无意间刺激除相关神经之外的神经，包括导致疼痛的神经。为此，除TENS之外的电刺激的形式可最佳适于治疗具体类型的疼痛[Paul F.WHITE, Shitong Li以及Jenff.Chiu.Electroanalgesia:1ts Role in Acute and Chronic Pain Management.AnesthAnalg92(2001):505-13]。
[0019]对于其它一些电疗应用来说，执行神经的无创刺激代替创伤性地刺激所述神经也是很困难的。与本发明最有关的疗法涉及颈部中迷走神经的电刺激，以便治疗癫痫症、抑郁症或其它医疗病状。对于这些疗法来说，通常在颈部内的位置处将电极首先通过外科手术植入在那里，随后将所述电极连接到电刺激器上来刺激左迷走神经[专利号US4702254，标题为Neurocybernetic prosthesis,ZABARA ;US6341236,标题为 Vagal nerve stimulationtechniques for treatment of epileptic seizures, OSORIO 等；以及 US5299569，标题为 Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation， WERNICKE等；G.C.ALBERT, C.M.Cook, F.S.Prato, A.W.Thomas.Deep brain stimulation, vagalnerve stimulation and transcranial stimulation:An overview of stimulationparameters and neurotransmitter release.Neuroscience and BiobehavioralReviews33(2009) 1042 - 1060 ；GR0VES DA,Brown VJ.Vagal nerve stimulation:a reviewof its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects.Neurosci Biobehav Rev(2005)29:493-500 ；Reese TERRY, Jr.Vagus nerve stimulation:aproven therapy for treatment of epilepsy strives to improve efficacy andexpand applications.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.2009;2009:4631-4634 ；Timothy B.MAPSTONE.Vagus nerve stimulation: current concepts.NeurosurgFocus25(3，2008):E9，第 1-4 页]。
[0020]当希望避免电极的外科手术植入时，可通过将一个或多个电极定位在食管、气管或颈静脉中来较少创伤性地执行迷走神经剌激(VNS)，但其中一个电极被定位在身体的表面上[专利号 US7340299，标题为 Methods of indirectly stimulating the vagus nerveto achieve controlled asystole，PUSKAS ;以及US7869884，标题为Non-surgical deviceand methods for trans-esophageal vagus nerve stimulation，SCOTT 等]。尽管它们的优点是非外科手术的，但所述方法仍然显现出与创伤性程序相关的其它缺点。
[0021]在其它专利中公开了无创VNS，但所述无创VNS处于除颈部之外的位置处[例如，US4865048,标题为 Method and apparatus for drug free neurostimulation,ECKERSON ;US6609025,标题为 Treatment of obesity by bilateral sub-diaphragmaticnerve stimulation, BARRETT 等；US5458625,标题为 Transcutaneous nerve stimulationdevice and method for using same, KENDALL ;US7386347,标题为 Electric stimulatorfor alpha-wave derivation, Chung 等；US7797042,标题为 Device for applying atranscutaneous stimulus or for transcutaneous measuring of a parameter,Dietrich等；专利申请US2010/0057154,标题为Device and Method for the TransdermalStimulation of a Nerve of the Human Body, Dietrich 等；US2006/0122675,标题为Stimulator for auricular branch of vagus nerve,Libbus等；US2008/0288016,标题为Systems and Methods for Stimulating Neural Targets, Amurthur 等]。然而，由于所述无创VNS在除颈部之外的位置处发生，但它与颈部中的创伤性VNS不是可直接相比的，针对此的治疗结果是证据充分的。在其它专利和专利申请中，无创VNS有时伴随着创伤性VNS方法一起被提到，但未解决除迷走神经之外的神经的无意刺激的问题，特别是导致疼痛的神经[例如，US20080208266,标题为 System and Method for Treating Nausea and Vomitingby Vagus Nerve Stimulation, LESSER等]。其它专利关于在颈部中的迷走神经附近的无创电刺激如何完成是模糊的[例如,US7499747,标题为External baroreflex activation,KIEVAL 等]。
[0022]鉴于上述背景，存在在颈部中完全无创地、选择性地并且在基本上不产生疼痛的情况下电刺激迷走神经的盼望以久但未解决的需要。与通过常规的TENS方法经历了无创刺激的患者已体验的刺激相比，迷走神经刺激器应针对给定深度的刺激穿透产生相对少的疼痛。或相反，对于患者身体的部分上的给定量的疼痛或不舒适来说(例如，所述不舒适或疼痛开始的阈值)，本发明的目的是实现在皮肤下方的刺激穿透的更大的深度。此外，目的不是刺激位于在颈部中位于迷走神经附近的神经和肌肉，而是刺激所述迷走神经来实现治疗效果。`
[0023]发明概述
[0024]在本发明的一个方面中，描述了通过使用将能量无创地传递到神经组织的能源来在患者体中产生治疗效果的设备和方法。具体来说，所公开的设备可将能量传递到(或紧邻)患者颈部中的迷走神经，以便暂时刺激、阻断和/或调制所述神经中的电生理信号。本文所公开的方法包括用具体的刺激波形参数刺激迷走神经，优选使用也在本文描述的神经刺激器设备。
[0025]在本发明的一个方面中，使用新颖的刺激器设备来调制迷走神经或其它神经或组织的电活性。所述刺激器包括电力源和被配置来刺激相对于神经轴的深神经的二土或多个远程电极。所述设备还包括连续导电介质，所述电极与所述连续导电介质接触。所述导电介质还与界面元件接触，所述界面元件与患者的皮肤进行物理接触。所述界面元件可为电绝缘(介电)材料(如Mylar薄片)，在这种情况下,所述设备到患者体的电连接是电容式的。在其它实施方案中，所述界面元件是导电材料(如导电或可透膜)，在这种情况下，所述装置到患者体的电连接是欧姆性的。所述界面元件可具有当所述介质被应用于患者的目标身体表面上时，符合所述目标身体表面的轮廓的形状。
[0026]在本发明的另一个方面中，使用新颖的刺激器设备来调制迷走神经或其它神经或组织的电活性。所述刺激器包括电力源和被配置来刺激相对于神经轴的深神经的一个或多个电极。所述设备还包含连续导电介质，所述一个或多个电极在所述连续导电介质内接触。所述传导介质在所述一个或多个电极与患者的组织之间电通信，以使得所述一个或多个电极与所述组织不直接接触。所述传导介质优选具有当所述介质被应用于患者的目标身体表面上时，符合所述目标身体表面的轮廓的形状。
[0027]对于本发明的医疗应用来说，所述设备通常被应用于患者的颈部。在本发明的优选实施方案中，所述刺激器包括并排存在于单独的刺激器头部内的两个电极，其中所述电极由电绝缘材料隔开。每个电极和患者的皮肤都与从刺激器的界面元件延伸到电极上的导电介质连接接触。当所述设备在操作中时，所述界面元件还与患者的皮肤接触。用于不同电极的传导介质也由电绝缘材料隔开。
[0028]动力源向电极供应电荷脉冲，以使得所述电极在患者体内产生电流和/或电场。所述刺激器被配置来诱发足以在神经(如迷走神经)附近产生电场的峰值脉冲电压，以便导致所述神经去极化并达到动作电位传播的阈值。通过举例，用于刺激所述神经的阈值电场在1000Hz下可为大约8V/m。例如，所述设备可在患者体内产生大约10至600V/m的电场以及大于2V/m/mm的电场梯度。
[0029]穿过电极的电流可为大约0至40mA，其中横跨所述电极的电压为0至30伏。所述电流在脉冲触发中被穿过电极。每次触发可存在0至30个脉冲，优选大约4至10个脉冲，且更优选五个脉冲。触发内的每个脉冲都具有20至1000微秒的持续时间，优选100-400微秒，且更优选大约200微秒 。触发(后面是静默触发间间隔)以I至5000触发每秒(bps)，优选以15-50bps重复。每个脉冲的优选形状是全正弦波。优选刺激器使拉长电场形成具有以下效果的形状:所述拉长电场可平行于长神经(如患者颈部中的迷走神经)取向。通过选择用于刺激神经的合适的形状，连同合适的参数(如电流、电压、脉冲宽度、每次触发的脉冲数、触发间间隔等)，所述刺激器在单个患者体中产生对应选择性的生理响应。所述合适的波形和参数被同时选择来大致避免刺激除目标神经之外的神经和组织，尤其是避免刺激产生疼痛的神经。
[0030]本发明的教义展示了可如何将所公开的无创刺激器抵靠身体表面定位和使用，尤其是在患者颈部上的位置处，迷走神经位于颈部下方。那些教义还描述了某些有益的治疗效果在患者体中的产生。然而，应理解，所述方法和设备的应用并不限制于给定的实施例。
[0031]在本发明的以下详细描述中，参照与其一起提供的附图，并且在所附权利要求书中更加充分地描述了用于使用所公开的刺激器或其它无创刺激设备治疗病状的新颖的系统、设备以及方法。当结合附图在本文进行本发明的描述时，其它方面、特征、优点等对本领域技术人员将变得显而易见。
[0032]以引用的方式并入
[0033]据此，本说明书中所提及的所有颁布的专利、公布的专利申请以及非专利公布的全部内容出于所有目的而以引用的方式并入本文，其引用的程度就如同每个单独颁布的专利、公布的专利申请或非专利公布具体且单独地表示为以引用的方式并入一般。
[0034]附图简述[0035]出于进一步说明本发明的各种方面的目的，在附图中示出了目前优选的形式，然而，应理解，本发明不由以下各项限制或不限于它们:所示出的精确数据、方法、布置以及工具，而不仅仅由所附权利要求限制。
[0036]图1是根据本发明的神经或组织调制设备的示意图，所述神经或组织调制装置向电极供应受控的电流脉冲，所述电极与填充有导电材料的体积块连续地接触。
[0037]图2示出了根据本发明的实施方案的用于被应用于神经的一个部分或多个部分的阻断和/或调制脉冲的示例性电压/电流曲线图。
[0038]图3示出了根据本发明的实施方案的双电极刺激器，所述双电极刺激器示出为安置所述刺激器的电极和电子部件。
[0039]图4示出了图3中所示的双电极刺激器的头部的优选且替代的实施方案。
[0040]图5示出了双电极刺激器的替代实施方案。
[0041]图6示出了当使用电极来刺激患者颈部中的迷走神经时，根据本发明的一个实施方案的双电极刺激器的壳体的大致位置。
[0042]图7示出了当电极被定位来刺激患者颈部中的迷走神经，被应用于被识别的解剖结构附近的颈部表面时，根据本发明的一个实施方案的双电极刺激器的壳体。
[0043]优选实施方案的详细描述
[0044]在本发明中，能量被无创地传递给患者。本发明尤其适用于产生所应用的电脉冲，所述电脉冲与一种或多种神经的信号相互作用来实现治疗效果。具体来说，本公开描述了用于在患者颈部上的位置处无创地`刺激迷走神经的设备和方法。
[0045]存在在颈部中完全无创地、选择性地并且在基本上不产生疼痛的情况下电刺激迷走神经的盼望以久但尚未解决的需要。如下所述，这通过其它发明未能解决由本发明解决的问题来证实，这样使得调查人员放弃在颈部中进行无创地电刺激的尝试，从而有利于刺激其它解剖位置处的迷走神经，或有利于非电气地刺激所述迷走神经。福井嘉仁(Fukui Y0SHIHIT0)的申请日为2008年3月26日、标题为迷走神经刺激系统(Vagus NerveStimulation System)的日本专利申请JP2009233024A涉及为控制心率而对颈部表面上的迷走神经的刺激，而不是迷走神经刺激(VNS)通常意图治疗的癫痫症、抑郁症或其它病症。尽管如此，由福井嘉仁采取的方法说明了迷走神经的无创电刺激遇到的困难。福井嘉仁指出，由于颈部表面上的电刺激可共刺激呼吸作用控制所涉及的膈神经，因此患者打嗝并且不正常呼吸，从而导致“不协调且不愉快的患者感觉”。福井嘉仁提出的对所述问题的解决方案是根据呼吸相位调制在颈部处的电刺激的时机和强度，其方式为使得不希望的呼吸效应最小化。因此，福井嘉仁的方法是补偿非选择性神经刺激，而不是找到一种方法来选择性地刺激迷走神经。然而，所述补偿性调制还可能防止所述刺激在治疗癫痫症、抑郁症以及通常用VNS治疗的其它病症中实现有益的效果。此外，福井嘉仁并不解决刺激电极附近的疼痛问题。可以想象的是，也可能出现与颈动脉窦神经的可能的共刺激相关的类似问题[Ingrid J.M.Scheffers, Abraham A.Kroon, Peter ff.de Leeuw.Carotid BaroreflexActivation:Past, Present, and Future.Curr Hypertens Rep12 (2010):61 - 66] ? 也可能出现因由迷走神经本身来控制的肌肉的共激活而引起的副作用，这例示了另一类型的非选择性刺激[M Tosato, K Yoshida, E Toft 以及 J J Struijk.Quas1-trapezoidal pulses toselectively block the activation of intrinsic laryngeal muscles during vagalnerve stimulation.J.Neural Eng.4 (2007):205 - 212]。
[0046]本发明解决的所述问题的一个规避是无创地剌激除颈部之外的解剖位置处的迷走神经，在所述位置处，所述神经更接近皮肤。尽管已提出其它位置，但优选替代位置是在耳朵上或在耳朵周围(耳屏、耳道和/或外耳KManuel L KARELL.TENS，Treatment ofHeroin Dependency.The Western Journal of Medicinel25(5，1976):397-398 ;Enrique
C.G.VENTUREYRA.Transcutaneous vagus nerve stimulation for partial onset seizuretherapy.A new concept.Child，s Nerv Systl6 (2000): 101-102 ；T.KRAUS, K.Hoslj 0.Kiess, A.Schanze, J.Kornhuber, C.Forster.BOLD fMRI deactivation of limbic andtemporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagusnerve stimulation.J Neural Transml14 (2007):1485-1493 ;P0LAK T, Markulin F,EhlisAC，Langer JB，Ringel TM，Fallgatter AJ.Far field potentials from brain stemafter transcutaneous vagus nerve stimulation: optimization of stimulation andrecording parameters.J Neural Transml16(10, 2009):1237-1242 ；专利 US5458625,标题为 Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same，KENDALL ;US7797042，标题为 Device for applying a transcutaneous stimulus or fortranscutaneous measuring of a parameter，Dietrich 等；专利申请 US2010/0057154，标题为 Device and Method for the Transdermal Stimulation of a Nerve of the HumanBody，Dietrich等；另请参阅 申请人:在共同转让的、标题为Non-1nvasive Treatment ofBronchial Constriction的共同待决的美国专利申请号12/859，568 (SIMON)中所公开的无创方法和设备]。然而，不确定的是，迷走神经的这个小分支中的剌激是否将具有与颈部主要迷走神经的剌激相同的效果，其中通常植入有VNS电极，并且为此VNS治疗过程产生证据充分的结果。
[0047]所述问题的另一个规避是将颈部中的迷走神经的电剌激替代为一些其它形式的剌激。例如，已提出颈`部上的迷走神经的机械剌激作为电剌激的替代实施方案[Jared M.HUSTON, Margot Gal1witsch-Puerta，Mahendar Ochani，Kanta Ochani，RenqiYuan,Mauricio Rosas—BalIina，Mala Ashok，Richard S.Goldstein,SangeetaChavan ,Valentin A.Pavlov,Christine N.Metz,Huan Yang,ChristopherJ.Czura, Haichao Wang,Kevin J.Tracey.Transcutaneous vagus nerve stimulationreduces serum high mobility group box llevels and improves survival inmurine sepsis Crit Care Med35(12，2007):2762-2768 ；Artur BAUH0FER 和 AlexanderTorossian.Mechanical vagus nerve stimulation_A new adjunct in sepsisprophylaxis and treatment?Crit Care Med 35 (12，2007):2868-2869 ;HendrikSCHMIDT, Ursula MuIler-Werdan, Karl Werdan.Assessment of vagal activity duringtranscutaneous vagus nerve stimulation in mice.Crit Care Med36(6，2008):1990 ;另请参阅 申请人:在共同转让的、标题为Non-1nvasive Treatment of BronchialConstriction的共同待决的美国专利申请号12/859，568 (SIMON)中所公开的无创方法和设备]。然而，所述机械VNS仅仅在动物模型中进行，并且没有证据表明所述机械VNS将在功能上等效于电VNS。
[0048]所述问题的另一个规避是使用颈部中的迷走神经的磁剌激而不是纯电剌激[Q.AZIZ 等 Magnetic Stimulation of Efferent Neural Pathways to the HumanOesophagus.Gut33: S53-S70 (Poster Session F218) (1992) ;AZIZ，Q.，J.C.Rothwell, J.Barlow, A.Hobson, S.Alani，J.Bancewicz,以及 D.G.Thompson.Esophageal myoelectricresponses to magnetic stimulation of the human cortex and the extracranialvagus nerve.Am.J.Physiol.267 (Gastrointest.Liver Physiol.30):G827_G835，1994 ；Shaheen HAMDY, Qasim Aziz, John C.RothwelI, Anthony Hobson, Josephine Barlow 以及David G.Thompson.Cranial nerve modulation of human cortical swallowing motorpathways.Am.J.Physiol.272 (Gastrointest.Liver Physiol.35):G802-G808，1997 ；Shaheen HAMDY，John C.Rothwell, Qasim Aziz, Krishna D.Singh 以及David G.Thompson.Long-term reorganization of human motor cortex driven by short-term sensorystimulation.Nature Neurosciencel(第 I 期，1998 年 5 月):64-68 ;A.SHAFIK.Functional magnetic stimulation of the vagus nerve enhances colonic transittime in healthy volunteers.Tech Coloproctol (1999) 3:123-12 ;另请参阅 申请人:在标题为 Non-1nvasive Treatment of Bronchial Constriction 的、共同待决的美国专利申请号 12/859，568 (SIMON)以及标题为 Magnetic Stimulation Devices and Methods ofTherapy的、共同待决的美国专利申请号12/964，050 (SIMON等)中所公开的无创方法和设备]。磁剌激可能在功能上接近电剌激。然而，磁剌激具有以下缺点:其通常要求复杂且昂贵的设备，并且剌激的持续时间可由于磁剌激器的过热而受限。此外，在某些情况下，颈部中的磁剌激也可能无意中剌激除迷走神经之外的神经，如膈神经[SMILOWSKI，T.，B.Fleury, S.Launois, H.P.Cathala, P.Bouche 以及 J.P.Derenne.Cervical magneticstimulation:a new painless method for bilateral phrenic nerve stimulation inconscious humans.J.App1.Physiol.67 (4): 1311-1318，1989 ；Gerrard F.RAFFERTY, AnneGreenough, Terezia Manczur, Michael 1.Polkey, M.Lou Harris, Nigel D.Heaton, MohamedRela 以及 John Moxham.Magnetic phrenic nerve stimulation to assess diaphragmfunction in children following liver transplantation.Pediatr Crit CareMed2001, 2:122-126 ；W.D-C.MA`N, J.Moxham 以及 M.1.Polkey.Magnetic stimulationfor the measurement of respiratory and skeletal muscle function.Eur RespirJ2004 ；24:846-860]o此外，磁剌激还可剌激导致疼痛的神经。也可能使用利用了磁场的其它剌激器，但它们也是复杂且昂贵的，并且可与更多的常规磁剌激器共有其它缺点[专利 US7699768，标题为 Device and method for non-1nvasive, localized neuralstimulation utilizing hall effect phenomenon，Kishawi 等]。
[0049] 在经历了所述过程的患者的经验中，经皮电剌激(以及磁剌激)可能是不愉快或痛苦的。由剌激引起的感觉质量很大程度上取决于电流和频率，以使得勉强大于感知阈值的电流一般来说导致被描述为刺痛、痒、振动、嗡鸣、触摸、压力或挤压的无痛的感觉，但较高电流可导致锐痛或灼痛。随着在皮肤下方的刺激穿透的深度增加(例如，至更深的神经如迷走神经)，任何疼痛一般来说都将开始或增加。减少疼痛的策略包括:使用放置在刺激附近的皮肤上或注入到所述皮肤中的麻醉剂并且将泡沫衬垫放置在刺激部位处的皮肤上[Jeffrey J.BORCKARDT, Arthur R.Smith, KelbyHutcheson,Kevin Johnson,Ziad Nahas，Berry Anderson,M.Bret Schneider,ScottT.Reeves 以及 Mark S.George.Reducing Pain and Unpleasantness During RepetitiveTranscranial Magnetic Stimulation.Journal of ECT2006;22:259-264],使用神经阻滞[V.HAKKINEN, H.Eskola, A.Yl1-Hankala, T.Nurmikko 以及 S.Kolehmainen.Whichstructures are sensitive to painful transcranial stimulation?Electromyogr.cl in.Neurophysiol.1995，35:377-383]，使用非常短的刺激脉冲[V.SUIHK0.Modellingthe response of scalp sensory receptors to transcranial electricalstimulation.Med.Biol.Eng.Comput., 2002, 40, 395-401]，通过增加电极大小来减少电流密度[Kristof VERH0EVEN 和 J.Gert van Dijk.Decreasing pain in electricalnerve stimulation.Clinical Neurophysiologyl 17 (2006) 972-978],使用高阻抗电极[N.SHA, L.P.J.Kenney, B.ff.Heller, A.T.Barker, D.Howard 以及 W.Wang.The effect ofthe impedance of a thin hydrogel electrode on sensation during functionalelectrical stimulation.Medical Engineering&Physics30(2008):739-746],以及为患者提供适合他们的个性的信息量[Anthony DELITTO, Michael J Strube, Arthur DShulman, Scott D Minor.A Study of Discomfort with Electrical Stimulation.Phys.Ther.1992; 72:410-424] ? RIEHL 的、标题为 Reducing discomfort caused by electricalstimulation的专利US7614996公开了二次刺激的应用，其用来抵消不舒适的一次刺激。减少疼痛的其它方法意图用于创伤性神经刺激[专利US7904176，标题为Techniques forreducing pain associated with nerve stimulation, Ben-Ezra 等]。
[0050]涉及由刺激引起的疼痛的额外考虑如下所示。当刺激在多个时间段进程中重复时，患者可适应疼痛并逐渐显示出较少的不舒适。患者相对于他们由刺激引起的疼痛阈值可能是异质的，包括有关性别和年龄的异质性。个体皮肤的电性质每天不断变化并且可受到各种电极凝胶和电极糊的清洁、磨损以及应用的影响。皮肤性质本身也可根据刺激持续时间、刺激时间段之间 的恢复时间、经皮电压、电流密度以及功率密度受到刺激的影响。多个电脉冲的应用可导致不同的感知阈值或疼痛阈值和感觉水平，这取决于脉冲被应用的间距和速率。两个电极之间的分离距离决定了来自所述电极的感觉是单独的、重叠的还是合并的。可忍受的感觉的极限有时被认为对应于0.5mA/cm2的电流密度，但实际上，疼痛与电流密度之间的函数关系是非常复杂的。最大局部电流密度在产生疼痛方面可能是比平均电流密度更加重要的，并且局部电流密度一般来说在电极下发生变化，例如，其中沿所述电极的边缘或在“热点”处具有更大的电流密度。此外，疼痛阈值可具有热分量和/或电化学分量以及电流密度分量。脉冲频率在疼痛的感知方面发挥重要作用，其中涉及在一些频率而不是其它频率下的肌肉收缩，并且其中疼痛感觉的空间幅度也是频率的函数。所述感觉也是波形(方波、正弦、梯形等)的函数，特别是如果脉冲的持续时间小于I毫秒[Mark R.PRAUSNITZ.The effects of electric current applied to skin:A review fortransdermal drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviewsl8(1996):395-425]。
[0051]考虑到存在如此多的在无创电刺激期间影响疼痛的可能性的变量(详细的刺激波形、频率、电流密度、电极类型和几何形状、皮肤准备等)，考虑到这些相同的变量必须被同时选择以便通过迷走神经刺激独立地产生所需的治疗结果，并且考虑到还希望选择性地刺激迷走神经(例如，避免刺激膈神经)，可理解的是，在本公开之前，尚未描述用于在颈部中完全无创地、选择性地并且不引起实质性的疼痛地电刺激迷走神经的设备和方法。[0052] 申请人:在实验过程中发现所公开的设备和方法，其中磁刺激设备是在 申请人:的共同转让的、标题为 Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy 的共同待决的美国专利申请号12/964，050 (SIMON等)中公开的。所述刺激器使用了磁线圈，所述磁线圈被植入与任意取向的患者皮肤直接接触的安全且实用的传导介质中，所述磁线圈尚未在其最接近的技术中进行描述[Rafael CARBUNARU and Dominique M.Durand.Toroidalcoil models for transcutaneous magnetic stimulation of nerves.1EEE Transactionson Biomedical Engineering48(4, 2001):434-441 ；Rafael Carbunaru FAIERSTEIN, CoilDesigns for Localized and Efficient Magnetic Stimulation of the Nervous System.Ph.D.Dissertation, Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve,1999 年 5 月.(UMI Microform Number:9940153, UMI Company, Ann Arbor MI)]。所述设计(其在本文中适用于表面电极)使得能够将用于选择性地刺激深神经(如颈部中的迷走神经)的电场成形。此外，所述设计对患者产生与本领域中目前已知的刺激器设备相比显著更少的疼痛或不舒适(如果有的话)。相反，对于患者部分身体上的给定量的疼痛或不舒适来说(例如，所述不舒适或疼痛开始的阈值)，所述设计实现了在皮肤下方的刺激穿透的更大的深度。[0053]图1是为了治疗医疗病状而用于将能量脉冲输送至神经的神经刺激/调制设备300的示意图。如所示，设备300可包括脉冲发生器310 ;连接到脉冲发生器310上的电源320、与脉冲发生器310连通并且连接到电源320上的控制单元330 ；以及经由导线345连接到310上的电极340。
[0054]虽然在图1中示出了一对电极340，但实际上所述电极还可包括三个或更多个完全不同的电极元件，其中的每一个都被串联或并联连接到脉冲发生器310上。因此，在图1中示出的电极340共同表示所述设备的所有电极。
[0055]在图1中标记为350的物品是体积块，所述体积块与电极340相邻，填充有导电介质。如优选实施方案中所示，所述介质也是可变形的，以使得当应用于身体表面时，它是形状配合的。因此，在导电介质350的外表面处示出的弯曲或屈曲还对应于上面应用有传导介质350的身体表面上的弯曲或屈曲，以便使所述介质与身体表面相邻。如下关于优选实施方案所述，体积块350被电连接到患者身上在目标皮肤表面上，以便将实现患者的神经或组织的刺激所需的穿过电极340的电流密度成形。如下关于本发明的示例性实施方案另外所述，其中植入有电极340的传导介质不需要完全围绕电极。
[0056]控制单元330控制脉冲发生器310来生成用于所述设备的电极中的每一个的信号。当所述信号被经由电极340无创地应用于目标神经或组织时，选择适用于改进特定医疗病状的信号。应指出，神经刺激/调制设备300可由于其功能而被称为脉冲发生器。专利申请公布US2005/0075701和US2005/0075702 (两者均属于SHAFER，两者均以引用的方式并入本文，涉及交感神经系统的神经元的刺激以减弱免疫响应)含有对可应用于本发明的脉冲发生器的描述。通过举例，脉冲发生器300也是可商购的,如Agilent33522A Function/Arbitrary Waveform Generator, Agilent Technologies, Inc., 5301Stevens Creek BlvdSanta Clara CA95051。
[0057]控制单元330还可包括通用计算机，所述通用计算机包括一个或多个CPU、用于存储可执行计算机程序(包括所述系统的操作系统)并存储和检索数据的计算机存储器、磁盘存储设备、用于接受来自所述系统的键盘和电脑鼠标的外部信号以及任何外部提供的生理信号的通信设备(如串行端口和USB端口)、用于数字化外部提供的模拟信号的模拟-数字转换器、用于向外部装置(如包括所述系统的一部分的印刷机和调制解调器)发射数据并从所述外部设备接收数据、用于在包括所述系统的一部分的监测器上生成信息显示的硬件以及与上述部件互联的总线。因此，用户可通过以下各项来操作系统:在装置(如键盘)上键入用于控制单元330的指令；并观察设备(如系统的计算机监测器)上的结果；或将所述结果引导向印刷机、调制解调器和/或存储磁盘。所述系统的控制可基于从外部提供的生理信号或环境信号所测得的反馈。或者，控制单元330可具有紧凑简单的结构，例如，其中用户可仅使用通/断开关和功率控制轮或钮来操作所述系统。
[0058]神经或组织刺激的参数包括功率电平、频率以及串持续时间(或脉冲数)。每个脉冲的刺激特性(如穿透深度、强度及选择性)取决于上升时间和转移到电极上的峰值电能以及由所述电极产生的电场的空间分布。所述上升时间和峰值能量受刺激器和电极的电特性，以及受患者体内的电流区域的解剖支配。在本发明的一个实施方案中，将脉冲参数以这种方式设定对围绕正被刺激的神经的详细解剖进行说明[BartoszSAffICKI, Robert Szmurlo，Przemyslaw Ptonecki , Jacek Starzynski, StanisJawffincenciak, Andrzej Rysz.Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation.第92-97 页:Krawczyk, A.Electromagnetic Field, Health and Environment: Proceedingsof EHE’07.Amsterdam, IOS Press, 2008]。脉冲可以是单相、双相或多相的。本发明的实施方案包括具有固定频率的那些实施方案，其中串中的每个脉冲具有相同的刺激间间隔；以及具有调制频率的那些实施方案，其中串中的每个脉冲之间的间隔可改变。
[0059]图2A示出了根据本发明的实施方案的用于被应用于所选择神经的一个部分或多个部分的刺激、阻断和/或调制脉冲的示例性电压/电流曲线图。对于优选实施方案来说，电压和电流指的是由电极在患者体内无创地产生的那些电压和电流。如所示，可使用脉冲发生器310完成用于到神经的所述一个部分或多个部分的阻断和/或调制脉冲410的合适的电压/电流曲线图400。在优选实施方案中，脉冲发生器310可使用电源320和控制单元330来实施，所述控制单元具有(例如)处理器、时钟、存储器等，以便产生到电极340上的脉冲串420，所述电极将刺激、阻断和/或调制脉冲410输送至神经。可进行外部供电和/或再充电的神经刺激/调制设备300可具有其本身的电源320。调制信号400的参数(如频率、振幅、工作周期、脉冲宽度、脉冲形状等)是优选可编程的。外部通信设备可修改脉冲发生器编程，以便改善治疗。
[0060]另外，或作为对实施用于产生到电极的刺激、阻断和/或调制脉冲的电压/电流曲线图的调制单元的设备的替代方案，可采用专利公布号US2005/0216062(所述专利公开的整个公开以引用的方式并入本文)中所公开的设备。所述专利公布公开了多功能电刺激(ES)系统，所述多功能电刺激系统被适配成产生影响用于不同的生物和生物医学应用的广谱的电磁或其它形式的电刺激的输出信号，所述输出信号产生电场脉冲，以便无创地刺激神经。所述系统包括具有被连接到多个不同的信号发生器上的选择器的ES信号阶段，所述信号发生器各自产生具有完全不同的形状的信号(如正弦波、方波或锯齿波)；或简单或复杂的脉冲，其参数相对于振幅、持续时间、重复率以及其它变量可调节。在LIBOFF的公布中描述可由所述系统生成的信号的实施例[A.R.LIB0FF.Signal shapes in electromagnetictherapies: a primer.第 17-37 页:Bioelectromagnetic Medicine (Paul J.Rosch和Marko
S.Markov编写).New York:Marcel Dekker (2004)]。将来自ES中的所选择发生器的信号送至至少一个输出阶段，在所述输出阶段中对所述信号进行处理，以便产生具有所需极性的高或低的电压或电流输出，由此所述输出阶段能够产生适用于其预期应用的电刺激信号。在所述系统中还包括测量阶段，所述测量阶段测量并显示在正被处理的物质上操作的电刺激信号以及感测在此物质中占优势的条件的各种传感器的输出，由此所述系统的用户可手动调节所述系统或使得所述系统通过反馈自动调节，以便提供用户希望的任何类型的电刺激信号，随后用户可在正被处理的物质上观察此信号的效果。
[0061]刺激、阻断和/或调制脉冲信号410优选具有被选择来影响治疗效果(即，刺激、阻断和/或调制所选择神经的传递的一些或所有)的频率、振幅、工作周期、脉冲宽度、脉冲形状等。例如，所述频率可为大约IHz或更大,如在大约15Hz至50Hz之间，更优选大约25Hz。所述调制信号可具有被选择来影响治疗效果的脉冲宽度，如大约20毫秒或更大，如大约20毫秒至大约1000毫秒。例如，由在组织内在神经附近的设备所诱导的电场为IOV/m至600V/m,优选大约300V/m。所述电场的梯度可大于2V/m/mm。更一般来说,所述刺激设备在神经附近产生足以导致所述神经去极化并达到动作电位传播的阈值的电场，所述电场在1000Hz下是大约8V/m。
[0062]所公开的刺激器的目的是提供神经纤维选择性和空间选择性两者。空间选择性可通过电极配置的设计来部分实现而神经纤维选择性可通过刺激波形的设计来部分实现，但用于这两种类型的选择性的设计交织在一起。这是因为(例如)波形可选择性地刺激两种神经中的仅一种，而不论它们是否彼此接近，从而无需将刺激信号集中于所述神经的仅一种上[GRILL W 和 Mortimer J T.Stimulus waveforms for selective neuralstimulation.1EEE Eng.Med.Biol.14(1995):375 - 385]。这些方法与用于实现选择性神经刺激的其它方法(如使用局部麻醉剂、应用压力、诱导局部缺血、冷却、使用超声、分级增加刺激强度、利用轴突的绝对不`应期以及应用刺激组块)互补或重叠[John E.SWETT和Charles M.Bourassa.Electrical stimulation of peripheral nerve.1n:ElectricalStimulation Research Techniques, Michael M.Patterson 和 Raymond P.Kesner 编写.Academic Press.(New York, 1981)第 243-295 页]。
[0063]迄今为止，用于迷走神经刺激(VNS)的刺激波形参数的选择是高度经验性的，其中所述参数围绕初始成功的某一组参数进行改变，试图要为每个患者找到改善的一组参数。选择刺激参数的更有效的方法可能是选择模仿试图间接刺激的大脑区域中的电活性的刺激波形，试图要排除自然发生的电波形，如THOMAS等的、标题为Electrotherapy deviceusing low frequency magnetic pulses 的专利号 US6234953 以及 GLINER 等的、标题为Systems and methods for enhancing or affecting neural stimulation efficiencyand/or efficacy的申请号US20090299435中所建议。在寻找最佳设置时，还可反复地改变刺激参数[专利 US7869885,标题为 Threshold optimization for tissue stimulationtherapy, Begnaud等]。然而,一些VNS刺激波形(如本文所描述的那些VNS刺激波形)通过试验和误差发现并且随后有意地对其进行改善。
[0064]创伤性迷走神经刺激通常使用方波脉冲信号。用于癫痫症和抑郁症的VNS治疗的典型的波形参数值是:在ImA与2mA之间的电流、在20Hz与30Hz之间的频率、250-500毫秒的脉冲宽度以及10%的工作周期(30s的信号ON时间，和5min的信号OFF时间)。输出电流从0.25mA逐渐增加到最大可忍受的水平(最大值，3.5mA)，其中典型的治疗设置在1.0mA至1.5mA的范围内。更大的输出电流与增加的副作用(包括声音改变、咳嗽、喉咙紧缩的感觉以及呼吸困难相关)。频率通常在抑郁症中是20Hz而在痛痫症中是30Hz。以渐进、系统化的方式对所述疗法进行调节，以便个性化针对每个患者的疗法。为了治疗偏头痛，典型的VNS参数是0.25mA至ImA的电流、30Hz的频率、500毫秒的脉冲宽度以及每5min30s的‘开(0N)’时间。为了治疗偏头痛加上癫痫症，典型的参数是1.75mA、20Hz的频率、250毫秒的脉冲宽度以及7s的‘开’时间和随后12s的‘关(OFF)’时间。为了治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，典型的VNS波形参数是:0.25mA至0.5mA的电流、20Hz的频率、500毫秒的脉冲宽度以及每5min30s的‘开’时间[ANDREWS，A.J.，2003.Neuromodulation.1.Techniques-deep brain stimulation,vagus nervestimulation, and transcranial magnetic stimulation.Ann.N.Y.Acad.Sc1.993，1-13 ；LABINER, D.M., Ahern, G.L., 2007.Vagus nerve stimulation therapy in depressionand epilepsy:therapeutic parameter settings.Acta.Neurol.Scand.115，23—33 ；G.C.ALBERT, C.M.Cook, F.S.Prato, A.W.Thomas.Deep brain stimulation, vagalnerve stimulation and transcranial stimulation:An overview of stimulationparametersand neurotransmitter release.Neuroscience and BiobehavioralReviews33(2009) 1042-1060]。 申请人:发现，这些方波形对于无创VNS剌激来说不是理想的，这是因为它们产生过度的疼痛。
[0065]前置脉冲和类似的波形修改已被建议为用于改善迷走及其它神经剌激波形的选型恶性的方法，但 申请人:不认为它们是理想的[Aleksancta VUCK0VIC, Marco Tosato以及 Johannes J Struijk.A comparative study of three techniques for diameterselective fiber activation in the vagal nerve:anodal block,depolarizingprepulses and slowly rising pulses.J.Neural Eng.5(2008):275-286 ；AleksandraVUCK0VIC, Nico J.M.Rijkhoff 以及 Johannes J.Struijk.Different Pulse Shapesto Obtain Small Fiber Selective Activation by Anodal Blocking-A SimulationStudy.1EEE Transactions on Biomedical Engineering51 (5，2004):698-706 ；Kristian HENNINGS.Selective Electrical Stimulation of Peripheral NerveFibers: Accommodation Based Methods.Ph.D.Thesis,Center for Sensory-MotorInteraction, Aalborg University, Aalborg, Denmark, 2004]。
[0066] 申请人:还发现，由方形脉冲触发组成的剌激波形对于无创VNS剌激来说不是理想的[M.1.JOHNSON，C.H.Ashton，D.R.Bousf ield 以及 J.W.Thompson.Analgesiceffects of different pulse patterns of transcutaneous electrical nervestimulation on cold-1nduced pain in normal subjects.Journal of PsychosomaticResearch35(2/3, 1991):313-321 ；专利 US7734340，标题为 Stimulation design forneuromodulation, Ridder]。然而，正弦脉冲触发是优选剌激波形，如图2B和图2C中所示。如在那里所看到，个别正弦脉冲具有T的时期以及由N个所述脉冲组成的触发。这之后是无任何信号的时期(触发间时期)。触发加上随后静默触发间时期的模式本身以T的时期进行重复。例如，正弦时期T可在大约50us至大约Ims之间，优选在大约IOOus至400us之间，且更优选为大约200毫秒；每次触发的脉冲数(N)可在大约2至20个脉冲之间，优选为大约4至10个脉冲，且更优选为5个脉冲；并且触发接着是静默的触发间时期的整个模式可具有大约IHz至IOOHz的时期(T)，优选为大约IOHz至35Hz，且更优选为大约25Hz或40000毫秒(在图2C中示出T的小得多的值以便使得所述触发是可辨别的)。 申请人:没有意识到所述波形已用于迷走神经刺激，但类似的波形已作为增加优秀运动员的肌肉强度的手段用于刺激肌肉。然而，对于肌肉加强应用来说，所使用的电流(200mA)可能是非常疼痛的并且两个数量级大于本文中针对VNS所公开的数量级。[0067]当这些示例性值用于T和T时，所述波形与经皮神经刺激波形中所含有的那些波形相比，在较高频率(1/200毫秒=5000/sec)下含有显著的傅里叶分量，如当前所实践。此外，用于肌肉加强的信号可能不同于正弦信号(例如，三角形信号)，并且参数t、N以及T也可能与上文例示的值不同[A.DELITTO, M.Brown, M.J.Strube, S.J.Rose以及R.C.Lehman.Electrical stimulation of the quadriceps femoris in an elite weightlifter:a single subject experiment.1nt J Sports MedlO(1989):187-191 ；Alex RWARD, Nataliya Shkuratova.Russian Electrical Stimulation:The Early Experiments.Physical Therapy82(10, 2002):1019-1030 ；Yocheved LAUFER 和 Michal Elboim.Effectof Burst Frequency and Duration of Kilohertz-Frequency Alternating Currentsand of Low-Frequency Pulsed Currents on Strength of Contraction, MuscleFatigue, and Perceived Discomfort.Physical Therapy88(10，2008):1167-1176 ；AlexR WARD.Electrical Stimulation Using Kilohertz-Frequency Alternating Current.Physical Therapy89 (2，2009): 181-190 ； J.PETR0FSKY，M.Laymon, M.Prowse, S.Gunda 以及 J.Batt.The transfer of current through skin and muscle during electricalstimulation with sine,square, Russian and interferential waveforms.Journal ofMedical Engineering and Technology33 (2，2009): 170-181 ；专利 US4177819，标题为Muscle stimulating apparatus，KOFSKY等]。通过举例，图2B和图2C中不出的电场可具有17V/m的￡|±值，这足以剌激迷走神经，但显著低于剌激周围的肌肉所需的阈值。
[0068]为了将本文所公开的剌激器与用于无创电剌激的现有的电极和剌激器相比较，首先总结由电极产生的电场和电流的相关物理学是有用的。根据麦克斯韦尔方程(进行了麦克斯韦尔修正的安培定律
【权利要求】
1.一种用于调制患者身体内的一种或多种神经的装置，所述装置包括: 能源，所述能源用于生成电场； 一个或多个电极，所述电极被连接到所述能源上； 界面，所述界面被连接到所述电极上并且可抵靠所述患者的外皮肤表面而定位； 传导介质，所述传导介质将所述电极与所述界面电连接； 以及 其中所述能源被配置来将一个或多个电脉冲从所述电极输送穿过所述传导介质、所述界面以及所述外皮肤表面，到达所述患者体内的目标区域处的神经。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述目标区域是位于超过所述外皮肤表面至少1-2cm之处的神经。
3.如权利要求1所述的装置，其中所述目标区域是位于超过所述外皮肤表面至少2-5cm之处的神经。
4.如权利要求1所述的装置，其中导电介质包括电解质溶液。
5.如权利要求1所述的装置，其中导电流体包括传导凝胶。
6.如权利要求1所述的装置，其进一步包括壳体，所述壳体具有包封所述电极和所述传导介质的外壳，其中所述外壳的`至少一部分包括所述界面。
7.如权利要求6所述的装置，其中所述界面包含可渗透带电粒子的材料。
8.如权利要求6所述的装置，其中所述界面包含介电材料。
9.如权利要求6所述的装置，其中所述界面包含多孔材料。
10.如权利要求6所述的装置，其中所述界面包含不锈钢。
11.如权利要求1所述的装置，其中所述能源被配置来生成电场，所述电场包括频率为每秒大约5至大约100次触发的脉冲触发。
12.如权利要求1所述的装置，其中所述能源被配置来生成电场，所述电场包括具有I个和20个脉冲的触发，其中每个脉冲都具有大约50-1000毫秒的持续时间。
13.如权利要求1所述的装置，其中所述界面包括两张膜并且所述装置进一步包括两个相应电极，并且其中所述电极与每张膜间隔所述相应膜的直径的大约0.25至4倍。
14.一种用于调制患者身体内的一种或多种神经的设备，所述设备包括: 手持设备，所述手持设备包括具有内部和界面的外壳，所述界面被配置成用于与患者的外皮肤表面接触； 能源，所述能源被安置在所述外壳的所述内部内； 一个或多个电极，所述电极被安置在所述外壳内； 传导介质，所述传导介质处于所述外壳内并且将所述电极与所述界面电连接；以及其中所述能源被配置来将电脉冲穿过所述外壳的所述界面经皮通过所述患者的外皮肤表面应用于所述外皮肤表面下方的目标区域处的神经。
15.如权利要求14所述的设备，其中所述电脉冲足以调制所述目标区域内的神经而不足以调制所述外皮肤表面附近的一种或多种神经。
16.如权利要求14所述的设备，其中所述能源被配置来生成电场，所述电场包括频率为每秒大约5至大约100次触发的脉冲触发。
17.如权利要求14所述的设备，其中所述能源被配置来生成电场，所述电场包括具有I个和20个脉冲的触发，其中每个脉冲都具有大约50-1000毫秒的持续时间。
18.如权利要求14所述的装置，其中所述界面包含可渗透带电粒子的材料。
19.如权利要求14所述的装置，其中所述界面包含介电材料。
20.如权利要求14所述的装置，其中所述界面包含多孔材料。
21.如权利要求14所述的装置，其中所述界面包含不锈钢。
22.一种用于调制患者身体内的一种或多种神经的设备，所述设备包括: 能源，所述能源用于生成包括正弦脉冲触发的电场； 一个或多个电极，所述电极被连接到所述能源上； 界面，所述界面被连接到所述电极上并且可抵靠所述患者的外皮肤表面定位；以及其中所述能源被配置来将一个或多个电脉冲穿过所述界面经皮通过所述外皮肤表面应用于所述患者身体内的目标区域处的一种或多种神经。
23.如权利要求22所述的设备，其中所述能源生成在大约I个与20个脉冲之间的正弦脉冲触发，其中每个脉冲具有大约50-1000毫秒的持续时间。
24.如权利要求22所述的设备，其中所述正弦脉冲触发的频率为每秒大约5至大约100次触发。
25.如权利要求22所述 的设备，其中所述电场具有大于10V/m的振幅。
26.如权利要求23所述的设备，其中所述能源生成正弦脉冲触发，随后是静默触发间时期，所述静默触发间时期本身在大约IHz至IOOHz的时间段内重复进行。
27.如权利要求26所述的设备，其中所述时间段是IOHz至35Hz。
28.如权利要求26所述的设备，其中所述时间段是25Hz。
29.一种套件，其包括:无创神经刺激器设备以及关于使用所述无创神经刺激器设备的说明书， 其中所述无创神经刺激器设备包括， 电极，所述电极待与受试者颈部连通而放置， 电源，以及 脉冲发生器。
30.如权利要求29所述的套件，其中所述无创神经刺激器设备是便携式的。
31.如权利要求29所述的套件，其中所述无创神经刺激器设备是手持式的。
32.如权利要求29所述的套件，其中所述无创神经刺激器用于治疗支气管收缩。
33.如权利要求29所述的套件，其进一步包括传导凝胶。
34.如权利要求29所述的套件，其中关于使用所述无创神经刺激器设备的说明书包括: 将所述无创刺激器设备定位在单个颈部的右侧上的说明书； 将刺激表面上的传导流体放置在所述无创刺激器设备上的说明书； 操作所述无创刺激器设备来导致电脉冲穿过皮肤表面到达所述单个颈部内的纤维的说明书。
35.如权利要求29所述的套件，其中操作所述无创神经刺激器设备的说明书包括: 打开所述无创刺激器的说明书； 将所述无创刺激器的水平提高至治疗水平的说明书；以及将所述无创刺激器设备在整个治疗时期固持就位的说明书。
36.一种用于指导个体治疗医疗病状的系统，所述系统包括: 无创神经刺激器，所述无创神经刺激器被配置来与受试者的颈部连通而放置；以及说明单，所述说明单用于使用所述无创神经刺激器。
37.如权利要求36所述的系统，其中所述医疗病状是支气管收缩。
38.一种指导个体使用设备治疗患者体中的支气管收缩的方法，所述方法包括: 指导所述个体定位所述设备来刺激控制或调解平滑肌的扩张的所选择的神经纤维， 其中所述刺激包括将一个或多个能量脉冲传递至所述神经纤维，以便无创地刺激所述神经纤维。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述个体被指导来定位所述设备，以便刺激利用了来源于电场和/或电流的能量的所选择的神经纤维，并且其中，所述电场和/或所述电流的能量被无创地传递穿过电极的引线或穿过导电覆盖物。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述个体被指导来定位所述设备，以便刺激与迷走神经相关的神经纤维。
41.如权利要求38所述的方法，其中所述个体被指导来定位所述设备，以便刺激患者颈部中的所选择的神经纤维。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述个体被指导来定位所述设备，以便刺激患者的颈动脉鞘内的所述神经纤维。`
【文档编号】A61N1/00GK103517732SQ201180069175
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2011年8月31日 优先权日:2011年3月10日
【发明者】J·P·埃瑞克, B·西蒙, J·T·拉夫勒 申请人:电核有限责任公司