一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物的制作方法

专利名称：一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物。
背景技术：
传统中医认为肺为娇脏，易受外邪侵袭，如果受到风、寒、暑、湿、燥、火六淫的侵袭，造成肺失宣降，肺气上逆，引起咳嗽。咳嗽按病邪性质有风寒和风热之分。风寒咳嗽，多由风寒之邪侵袭，内郁肺气，肺卫失宣而引起，主要症状为咳嗽声重，咯痰稀薄色白，恶寒， 或有发热，无汗，咽痒，鼻塞流涕，或伴有头痛身痛、骨节疼痛，舌苔薄白，脉浮紧。风寒兼痰湿咳嗽指风寒咳嗽兼有痰粘腻、食少、便溏、苔白腻、脉滑或濡滑。风热咳嗽，多由于风热之邪犯肺，肺失肃降而引起，主要症状为咳嗽，咳声粗亢，痰稠色黄，咯痰不爽，伴有发热恶风， 头痛汗出，咽干口渴，鼻流黄涕，舌红苔薄黄，脉浮数等。

发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案
一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物，由如下重量份数的组分组成 麻黄10 80，枳犋子50 80，芦根5 30，菊花5 10。优选的重量份数是
麻黄12 60，枳犋子30 50，芦根10 20，菊花6 8。所述的中药组合物可制成适合口服的剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、散剂或丸剂。针对风寒咳嗽，本发明通过多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验，结果显示，用上述中药组合物(片剂)治疗后，主要疗效指标日间咳嗽症状计分、夜间咳嗽症状计分、咳嗽程度(MS)均较治疗前有明显改善；并能明显改善痰量、痰质、发热、咽痒、恶寒、鼻塞流涕等临床症状、体征，有较好的临床疗效。与通宣理肺片对照组比较，差异无统计学意义。与阳性药平行对照组比较，试验组治疗后日间咳嗽改善率为89. 0%，对照组治疗后日间咳嗽改善率为93. 8%，差异无统计学意义。试验组治疗后夜间咳嗽改善率87. 0%，对照组治疗后夜间咳嗽改善率89. 3%，差异无统计学意义。两组治疗后咳嗽程度计分改善程度比较，试验组治疗后咳嗽程度计分改善率 86. 4%，对照组治疗后咳嗽程度计分改善率93. 8%，差异无统计学意义。试验组日间咳嗽消失率35. 8%，对照组日间咳嗽消失率41. 1% ；试验组夜间咳嗽消失率49. 3%，对照组夜间咳嗽消失率46. 8% ；试验组咳嗽程度计分消失率27. 2%，对照组咳嗽程度计分消失率1%。治疗效果差异无统计学意义。中医证候疗效治疗组痊愈率为21. 4%，显效率为30. 7%，有效率为41. 7%，痊愈率及显效率为52. 1%，总有效率为93. 9% ；对照组痊愈率为18. 8%，显效率为28. 6%，有效率为 46. 4%，痊愈率及显效率为47. 4%，总有效率为93. 7%。两组比较，差异无显著性意义。两组治疗后咯痰症状均有明显改善，试验组痰量改善率为74. 5%、痰质改善率为 73. 6%，对照组为71. 4%、痰质改善率为71. 4%。两组改善程度比较，差异无统计学意义。治疗过程中出现部分病人血、尿、便常规、肾功能、心电图检测结果超过各中心提供的正常值范围，根据研究者的分析和判断，均未认为与试验药物有关，符合用药安全要求。上述临床结果证明，上述中药组合物用于治疗咳嗽，例如急性气管-支气管炎、慢性支气管炎引起的咳嗽，属于风寒咳嗽、风寒兼痰湿咳嗽具有较好的临床治疗效果和用药安全性。
具体实施例方式本实施例1通过480例临床病例多中心、随机、双盲、阳性药平行对照试验，按照优效性检验临床试验设计，客观评价克咳片治疗咳嗽，属于风寒咳嗽、风寒兼痰湿咳嗽的临床疗效。并通过血、尿、便常规、心肝肾功能及不良事件的观察，客观评价克咳片的安全性。一、临床试验方法采用优效性检验、多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验方法。二、临床试验观察指标主要效应指标包括咳嗽症状计分(日间、夜间)、咳嗽程度 (VAS)。次要效应指标包括咳嗽缓解时间、咳嗽复发次数；咳痰等伴随症状；中医证候疗效。三、试验人群及受试者入组情况
合格受试者的入选标准，风寒咳嗽的症状以咳嗽声重，咯痰稀薄色白，恶寒，或有发热， 无汗，咽痒，鼻塞流涕，或伴有头痛身痛、骨节疼痛，舌苔薄白，脉浮紧为标准。风寒兼痰湿咳嗽，以风寒咳嗽兼有痰粘腻、食少、便溏、苔白腻、脉滑或濡滑为标准。年龄18岁到65岁。筛选合格受试者以3:1的比例分配至试验组与对照组，观察病人为门诊病人，严格控制可变因素。临床试验在6家医院同时进行。共入组病例480例，其中试验组360例， 对照组120例；违背入选标准病例8例，其中试验组6例，对照组2例；脱落或中途退出病例 23例，其中试验组13例，对照组10例；合格病例中共完成观察449例，其中试验组341例， 对照组108例。四、给药方案
试验组克咳片，口服，一次2片+安慰剂(绛红色)4片，一日2次。对照组通宣理肺片(薄膜衣片)，口服，一次4片+安慰剂(蓝色》片，一日2次。 疗程7天。其中，试验组克咳片由麻黄15、枳犋子40、芦根16和菊花6组成。对照组通宣理肺片由广东省博罗先锋药业集团有限公司提供，该药由桔梗、陈皮、前胡、麻黄、苦杏仁等组成。功能解表散寒，宣肺止嗽，用于风寒咳嗽等症。为临床公认的治疗风寒咳嗽、风寒咳嗽兼痰湿的非处方药。五、合并用药要求在临床试验期间，不得使用抗菌类药物；不得使用对咳嗽有治疗作用或与试验药物功能主治相似的中药汤剂、中成药及西药等；若受试者治疗过程中，合并细菌感染者，对血常规WBC彡正常值上限的20%、受试者发热37. 5°C以上患者，可视临床情况酌情加用抗生素治疗，使用左氧氟沙星口服或静滴，如对左氧氟沙星过敏者可选用二代或三代头孢菌素。若受试者符合合格受试者入选标准，而合并其它疾病需在临床试验中继续用药者，或因病情治疗需要，或治疗疗效不佳，确需加用其它药物或治疗手段者，应详细记录所使用药物的名称 (或治疗手段)、用药量、用药次数、用药时间等。六、临床试验步骤
主要临床症状、舌象、脉象、体征、肺部听诊均需治疗前、治疗后第3天、治疗后第7天各观察记录一次。发热(腋下37°C以上)，每天早、中、晚各测定1次体温，以3次测定中最高者作为当天体温。胸部X线治疗前检查。血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)检查必须在治疗前、治疗后第7天各检测一次。七、评价标准
(一)主要效应指标疗效评价
对咳嗽症状计分、咳嗽程度进行两组治疗前后比较，并统计症状的改善程度以及消失率。1.咳嗽症状计分方法为，咳嗽症状积分共分为日间积分和夜间积分两部分，每部分均按照不同的轻重程度划分为0—3分4个等级(见表1)。该评分体系反映了咳嗽频率、 强度以及生活质量受影响的状况。表 1
计分曰间咳嗽症状计分夜间咳嗽症状计分0分无咳嗽无咳嗽1分偶有短暂咳嗽入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽2分频繁咳嗽，轻度影响日常活动因咳嗽轻度影响夜间睡眠3分频繁咳嗽，严重影响日常活动因咳嗽严重影响夜间睡眠
2.咳嗽程度计分方法
检查方法视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)采用线性计分法，为受试者主观咳嗽程度分级，即准备IOOmm的垂直标尺，0刻度规定为最小即无咳嗽，IOOmm刻度规定为最大和无法忍受的咳嗽，让受试者在他认为能够反映咳嗽水平之处做一标记，以标记处读数作为咳嗽程度记分。数值越大，表示咳嗽程度越重。记分标准。无(0分)记分0为无咳嗽。轻度(1分)记分1 3为轻度咳嗽。中度(2分)记分4 6为中度咳嗽。重度(3分)记分7 10为重度咳嗽。(二)次要效应指标疗效评价。1.咳嗽缓解时间
5患者达到日间且夜间咳嗽症状计分< 1分或下降1个等级，并持续48小时者，称为 “缓解”。记录观察期内患者达到咳嗽缓解的时间。若患者日记卡的咳嗽症状计分连续两天均为日间且夜间咳嗽症状计分< 1分(注咳嗽症状计分评估的是患者前M小时的咳嗽情况)，则“咳嗽缓解时间”记为后一天。例如第5天和第6天患者日记卡上的日间且夜间咳嗽症状计分均彡1分，则咳嗽缓解时间记为“6天”。2.咳嗽复发次数
患者咳嗽达到以上“缓解”标准后，又出现日间或夜间咳嗽症状计分彡2分或上升1 个等级，排除再次发生呼吸道感染者，称为“复发”。记录观察期内患者出现咳嗽复发的次数及严重程度。3.咳痰等伴随症状。1)痰量。无(0分)无咯痰。轻度(1分)昼夜咳痰10_50ml。中度(2分)昼夜咳痰51-100ml。重度(3分)昼夜咳痰> 100ml。2)痰质。无(0分)无咯痰。轻度(1分)痰质稀薄色白。中度(2分)痰质中或质粘，较易咯出。重度(3分)痰粘稠，咯出费力。4.发热无发热计0分；腋下体温37 38°C计1分。5.咽痒无计0分，有计1分。6.恶寒无计0分，有计1分。7.鼻塞流涕无计0分，有计1分。8.头身痛无计0分，有计1分。9食少无计0分，有计1分。10便溏无计0分，有计1分。11.中医证候疗效标准。1)痊愈中医证候临床症状全部消失，治疗后总分值为0分，即疗效指数为100%。2)显效中医证候临床症状明显改善，75%彡疗效指数< 100%。3)有效中医证候临床症状改善，30%彡疗效指数< 75%。4)无效中医证候临床症状无改善，疗效指数< 30%。注中医证候疗效指数=(治疗前中医证候症状总分值一治疗后中医证候症状总分值/治疗前中医证候症状总分值)X100%。主要中医证候计分值=咳嗽症状计分+咳嗽程度计分+咯痰(痰量、痰质)+发热+咽痒+恶寒+鼻塞流涕+头身痛+食少+便溏。(三)安全性评价实验室检查指标(血、尿、便常规、心、肝肾功能)及临床症状观察 (全身性及局部不良反应)。1.评价标准。
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一级安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常。二级比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药；安全性指标检查无异常。三级有安全性问题，有中等程度不良反应，或安全性指标有轻度异常，做处理后可继续给药。四级因严重不良反应而中止试验；或安全性指标检查明显异常。2.不良事件、不良反应的记录和报告方法
不良事件(Adverse Event)定义病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。严重不良事件(Serious Adverse Event)定义指《药品不良反应报告和监测管理办法》指在因服用药品引起以下损害情形之一的反应发生引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。不良事件记录
对试验期间出现的不良事件，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过和转归等记录于CRF，并且在综合考虑合并症，合并用药的基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。对因不良事件、不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录其结果。安全性检测指标(血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能、肾功能)若治疗中、 治疗后出现异常，必须在适当时间进行复查，如实记录，并与受试者发病、治疗等情况进行综合分析，以确定是否与试验药物有关。不良事件与试验药物关系的判断标准
确定不良事件与试验药物是否存在因果关系，可根据卫生部药品不良反应监察中心制订的标准(高东宸等《药物不良反应监察指南》，中国医药科技出版社1996年版)进行判断。 判断分五级因果关系判断分肯定、很可能、可能、可疑和不可能。不良反应程度分级标准
轻轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗； 中ADR症状明显，重要器官和组织有一定损伤，易恢复；
重重要器官损害、致残、致畸、致癌、危及生命、可引起后遗症，或导致病人需要住院治疗，住院病人需延长住院期。八、统计分析方法
本试验采用优效性检验的两组比较。各连续型变量必要时进行正态性检验。根据临床试验数据的性质(计量、分类和等级资料)，选择合适的统计分析方法。分类资料用X2检验或精确概率法。计量资料满足正态性和方差齐性要求者两样本均数比较用t检验；未满足要求者两样本均数比较Wilc0x0n秩和检验，自身前后比较用Wilc0x0n配对秩和检验。等级资料用两样本比较的Wilc0x0n秩和检验(校正)。统计检验的显著性水平为0.05。中心效应分析采用Cochran-Mantel-Haenszel方法。若组间基线中影响主要效应指标的临床特征存在不均衡性，采用分层分析进行组间疗效比较。自变量(或协变量)、因变量为定量变量采用协方差分析；自变量、因变量为定性变量采用Logistic回归分析。主要分析类型包括 ITT 分析(intention-to-treat analysis，ITT)和依从方案受试者分析(per-protocol subjects analysis, PPA)0九、临床疗效结果
(一)主要疗效指标分析咳嗽症状计分、咳嗽程度
日间咳嗽症状计分试验前后减少值，试验组均数为1.49士0.78 (分)；对照组均数为 1.50士0.70 (分)。组间差值比较，差异无统计学意义。而治疗前后比较，差异有显著性意义。夜间咳嗽症状计分试验前后减少值，试验组均数为1. 40士0. 82 (分)；对照组均数为1.35士0.71 (分)。组间差值比较，差异无统计学意义。而治疗前后比较，差异有显著性
眉、ο咳嗽程度(VAQ评分试验前后减少值，试验组均数为4. 19士2. 10 (cm);对照组均数为4. 13士2. 13 (cm)。组间差值比较，差异无统计学意义。而治疗前后比较，差异有显著性眉、ο两组治疗后日间咳嗽改善程度比较，差异无统计学意义。试验组治疗后日间咳嗽改善率89.0% (307/345)，对照组治疗后日间咳嗽改善率93. 8% (105/112)。两组治疗后夜间咳嗽改善程度比较，差异无统计学意义。试验组治疗后夜间咳嗽改善率87. 0%(300/345), 对照组治疗后夜间咳嗽改善率89. 3%( 100/112).两组治疗后咳嗽程度计分改善程度比较， 差异无统计学意义。试验组治疗后咳嗽程度计分改善率86. 4%(298/345)，对照组治疗后咳嗽程度计分改善率93. 8% (105/112)。两组治疗后日间咳嗽、夜间咳嗽、咳嗽程度计分消失率比较，差异无显著性意义。 试验组日间咳嗽消失率35. 8%，对照组日间咳嗽消失率41. 1% ；试验组夜间咳嗽消失率 49. 3%，对照组夜间咳嗽消失率46. 8% ；试验组咳嗽程度计分消失率27. 2%，对照组咳嗽程度计分消失率24. 1%。(二)次要疗效指标分析
中医证候疗效比较中医证候疗效治疗组痊愈率为21. 4%，显效率为30. 7%，有效率为41. 7%，痊愈率及显效率为52. 1%，总有效率为93. 9% ；对照组痊愈率为18. 8%，显效率为 28. 6%，有效率为46. 4%，痊愈率及显效率为47. 4%，总有效率为93. 7%。两组比较，差异无显 ^^性思ο咳嗽缓解时间、咳嗽复发次数疗效比较两组治疗后咳嗽缓解时间比较，差异无显著性意义。试验组咳嗽缓解时间为3. 90士2. 08 (天)，对照组咳嗽缓解时间为4. 05士 1. 77 (天)。两组治疗后咳嗽复发次数比较，差异无显著性意义。试验组咳嗽复发次数为 0. 02 士0. 13 (次)，对照组咳嗽复发次数为0. 01 士0. 10 (天)。两组治疗后咯痰(痰量、痰质)症状均有明显改善，试验组痰量改善率为74.5% (257/345)、痰质改善率为73. 6%(254/；345)，对照组为71. 4%(80/112)、痰质改善率为71. 4% (80/112)。但两组改善程度比较，差异无统计学意义。试验组痰量消失率为52. 7%、痰质消失率为53. 4% ；发热消失率为82. 1%、咽痒消失率为67. 4%、恶寒消失率为95. 2%、鼻塞流涕消失率为95. 6%、头身痛消失率为94. 8%、食少消失率为76. 5%、便溏消失率为83. 8%消失率。对照组痰量消失率为49. 5%、痰质消失率为48. 5% ；发热消失率为77. 8%、咽痒消失率为 63. 8%、恶寒消失率为94. 5%、鼻塞流涕消失率为87. 5%、头身痛消失率为76. 7%、食少消失率为77. 8%、便溏消失率为83. 3%消失率。除头身痛试验组治疗后症状消失率高于对照组外， 两组治疗后临床症状消失率比较，差异无显著性意义。十、安全性结果
(一)实验室检查
两组试验后均有部分病人血、尿、便常规、肾功能、心电图检测结果超过各中心提供的正常值范围，研究者进行了解释、分析和因果关系判断，主要为1、治疗后异常值接近正常值临界水平，研究者认为正常或异常无临床意义；2、治疗后异常与治疗前比较，减轻、无明显变化或变化幅度较小；3、治疗后异常可能由于患者生理、病理情况等所致。从而未判断为与试验药物有关。(二)不良事件/反应观察
试验组共5例出现不良事件，其中2例为轻度肝损害(ALT轻度升高)，1例因果关系判断为可能、1例可疑。2例出现可疑不良反应，1例轻度头晕、1例轻度皮肤瘙痒。对照组未出现不良事件。i^一、总结
从上述临床试验结果可以判断，克咳片用于治疗风寒咳嗽或风寒兼痰湿咳嗽的作用与阳性对比药物通宣理肺片的效果相当，差异无显著性意义。因此，我们认为克咳片可以用于制备治疗风寒咳嗽及风寒兼痰湿咳嗽药物，其疗效良好，且安全性指标符合用药要求。
权利要求
1.一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物，其特征在于由如下重量份数的组分组成 麻黄10 80，枳犋子50 80，芦根5 30，菊花5 10。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于由如下重量份数的组分组成 麻黄12 60，枳犋子30 50，芦根10 20，菊花6 8。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于由如下重量份数的组分组成 麻黄15，枳犋子40，芦根16，菊花6。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗风热咳嗽的中药组合物，由如下重量份数的组分组成麻黄10～80，枳椇子50～80，芦根5～30，菊花5～10。该中药组合物用于治疗咳嗽，例如急性气管-支气管炎、慢性支气管炎引起的咳嗽，属于风寒咳嗽、风寒兼痰湿咳嗽具有较好的临床治疗效果和用药安全性。
文档编号A61K36/899GK102416113SQ201210003189
公开日2012年4月18日 申请日期2012年1月7日 优先权日2012年1月7日
发明者庄晓曦 申请人:庄晓曦