专利名称：甲磷丙泊酚钠水合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及甲磷丙泊酚钠的水合物及其制备方法和用途。技术背景在最近15年的麻醉治疗中，可注射麻醉剂，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的诱导和维持的应用已获得了广泛的接受。用丙泊酚静脉麻醉与先前的方法相比有几个优点如更易耐受的诱导，因为病人不必担心戴面罩，窒息或挥发性麻醉剂的强烈气味；迅速和可预测的恢复；通过调节丙泊酚的剂量易于调节麻醉的深度；与吸入性麻醉剂相比有低的不良反应发生率；在麻醉的恢复阶段有减少的焦虑、恶心和呕吐[Padfield NL, Intrduction,history and develpment, In :Padfield NL(Ed. )Ed. , Total Intravenous Anesthesia,Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。丙泊酚不仅难溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必须用局麻药缓解[DolinSJ, Drugs and pharmacology, In :N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anes thesia,Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。由于其制剂为脂质乳剂，因此静脉给药也引起对患者不利的高甘油三酯血症，尤其是长时期接受输液的患者[Fulton B.和Sorkin EM,Drugs 50(1995)636]。脂质乳剂的制剂使其更难以与其它的药物共用。该制剂的任何物理变化，如脂滴大小的变化，都能导致药物的药理学性质的改变和引起副作用，如肺栓塞。由于其十分低的口服生物利用度，通常认为丙泊酚在商业上可得的制剂不适合除了肠胃外给药的其它给药方式，并且一般必须静脉注射或输入。当丙泊酚在临床环境下静脉给予时，建议可以通过其它非口服途径来用于一定的适应症，例如通过使用喷雾剂吸入给药，通过上消化道上皮细胞的粘膜给药，或者以栓剂形式直肠给药[参见，例如 Cozanitis，D. A.等，Acta Anaesthesiol. kand. 35 (1991) 575-7 ；以及参见 U. S.专利5，496，537和5，288, 597]。然而，丙泊酚通过除了静脉途径的其它方式给药时的低生物利用度限制了所述治疗的发展。为了解决丙泊酚的缺点，人们对于丙泊酚做了进一步的研究，美国专利US6254853, US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前药。通过对丙泊酚酚羟基的修饰得到一系列的新的衍生物。2008年，美国EISAI公司推出了一种甲磷丙泊酚二钠的制剂Lusedra0甲磷丙泊酚二钠为丙泊酚的前体药物。经静脉注射后，在碱性磷酸酶的代谢下，每Immol磷丙泊酚二钠产生丙泊酚Immol，甲磷丙泊酚二钠1. 86mg相当于丙泊酚lmg。甲磷丙泊酚二钠经代谢成丙泊酚，相当于丙泊酚的脂肪乳剂。然而从磷丙泊酚二钠中释放的丙泊酚与丙泊酚在适时药理学效应上有所差别。我们对甲磷丙泊酚进行研究，得到了一些与其不同的药用盐水合物，具有良好的理化性质及使用特性。
发明内容
本发明的目的在于提供甲磷丙泊酚钠水合物，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定
权利要求
1.一种甲磷丙泊酚钠水合物，结构如式I
2.如权利要求1所述化合物，其中特别提出的是η为7。
3.甲磷丙泊酚钠水合物制备方法为向装有甲磷丙泊酚的容器中，加入1到10倍量 醇，搅拌溶解。加入饱和氢氧化钠调节ρΗ至7. 0 9. 5，充分搅拌，加入2到50倍量的含有 异丙醇、丙酮的单一组分或多个组分的溶液，加热搅拌，冷却析晶2小时 M小时，过滤，所 得固体用冷异丙醇或冷丙酮洗涤，30°C 65°C下干燥，加异丙醇-水-乙醇混合溶液重结 晶，即得甲磷丙泊酚钠水合物。
4.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所涉及的醇可以为甲醇、乙醇。
5.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所涉及的异醇可以为异丙醇、丙酮中的一 种，也可视为异丙醇丙酮混合体系。
6.如权利要求2所述制备方法，其特征在于所涉及的异丙醇-水-乙醇混合溶液中含 异丙醇比例为25 50% (V/V)、水比例为3 15% (V/V)、乙醇比例为30 70% (V/V)。
7.一种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述化合物作为活 性成分以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述药物组合物，其特征在于所述药学可接受的载体可以为醋 酸-醋酸钠体系及碳酸钠-碳酸氢钠体系。
9.根据权利要求7所述药物组合物的用途，用于生产麻醉用的药物。
全文摘要
本发明提供一种甲磷丙泊酚钠水合物，具体表现为一种复式水合物盐，含有5～9个结晶水，可以在异丙醇-水-乙醇混合溶液中得到，可用于制备麻醉的药物，用作手术中的麻醉剂。
文档编号A61P23/00GK102558224SQ20121000768
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月11日 优先权日2012年1月11日
发明者张起愿, 强建华, 杨成 申请人:陕西合成药业有限公司